神经内分泌癌与类癌

病理分析
分类与分型
• （一）典型类癌
起源于中肠系统的类癌病人血清中5-HT水平升高，而 尿内5-HIAA排出增加，此属典型的类癌。此类约占类癌病 例的75％以上上。
• （二）非典型类癌
前肠系统类癌往往缺乏多巴脱羧酶，不能使5-HTP转 变成5-HT，5-HTP就直接被释放进入血液内，因此病人血 清内5-HTP水平升高，而5-HT不升高。病人尿中5-HTP及5HT排出增加，而5-HIAA增加不明显，此即不典型类癌。
G1
<2
≤2
G2
wenku.baidu.com
2-20
3-20
G3
>20
>20
1. 10HPF， 1 个高倍视野=2mm2，在有丝分裂密度最高的区域治疗评价50个视野 2. MIBI 抗体，在核标记最高区域中， 500-2000个肿瘤细胞的比例
Oberg K, Akerström G, Rindi G, et al. Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, et al. IARC Press: Lyon, 2010
胰高血糖素，IGF2，PTH-rP, 类胰蛋白酶，组胺， NTx, 骨碱性磷酸酶
III. 基因检测
• 原癌基因 (RET) ，希佩尔- 林道综合症(VHL) ， MEN-I琥珀酸脱氢酶(B,C,D)
IV. 肿瘤定位
• 小肠摄影，超声内镜(EUS) ，计算机断层扫描(CT) ，磁共振成象， [111铟-DTPA0] 奥曲肽扫描，正电子成像术(PET)
❖ C型 方型细胞排列成腺体状，但其中无空腔，或成玫瑰花型。
❖ D型 瘤细胞形状不规则，排列不规则，成大片髓样结构。C型及D型多 见于起源于后肠系统的类癌。
❖ E型 为上述四型的各种混合型。
NET G1（类癌） 巢状 NET G1（类癌） 梁状 NET G1（类癌）条索状或脑回状
NET G1（类癌） 菊形团样 NET G1（类癌） 腺样 NET G1 （类癌） 实性片状
类癌
一类起源于神经内分泌细胞的肿瘤，其临床、 组织化学和生化特征可因发生部位不同而异，是 一组生长缓慢、低度恶性的肿瘤。
生长缓慢 低度恶性 可发生于全身，消化道占85%左右 发病率低：1-4/10万（Hiripi等统计） 预后较好
类癌的分布
❖ 消化道最常见，肺部 约占10%
❖ 国外:阑尾最多 ❖ 国内:直肠最多 ❖ 可发生于任何年龄
生化检查
基因检测
影像学
组织学诊断
NANETS
通过活检或手术切除获得肿瘤组织
ENETS
病理学诊断
• 手术标本其他肿瘤信息 • HE发现具有内分泌特征 • 必选检测和可选检测
TNM分期 • ENETS 的 TNM分期系统 • AJCC/UICC的TNM分期系统
预后分层
• TNM分期 •分级 •肿瘤类型
Klöppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6. Vinik AI, Woltering EA, Warner RR, et al. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713-34.
• 2010年版WHO肿瘤病理学分类首次应用 Neuroendocrine neoplasm（NEN），中文译为神 经内分泌肿瘤，主要分为3类：G1，G2，NEC。
• 2010年WHO肿瘤病理学分类，包括：1、神经内分 泌肿瘤(NET) G1(类癌)，2、神经内分泌肿瘤 (NET) G2，3、神经内分泌癌(NEC)(大细胞癌或小 细胞癌)，4、混合性腺神经内分泌癌(MANEC)，5 、增殖或癌前病变。
V. 组织诊断
• CgA，突触素，Ki67，特定的激素，例如胰岛素，胰高血糖素，胃泌激素
Vinik AI, Woltering EA, Warner RR, et al. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713-34.
NANETS/ENETS共识：NEN的诊断流程
提示NENs的 临床表现
ENETS 共识：神经内分泌肿瘤病理学诊断
I. 必选项目
• 神经内分泌标志物的免疫染色
–突触素和嗜铬粒蛋白A
• 增殖标志物的免疫染色
–Ki67/MIB1
II. 可选项目
• 诸如胰岛素、胃泌素、 5-羟色胺和其它等激素的免疫染色
–激素综合征、原灶不明肝转移或伴有激素综合征的肿瘤随访
• 生长抑素受体（如 SSTR2）的免疫染色
以40-60岁多见
发病机理
类癌细胞可产生多种有生物活性的物质，其中最主 要的是5-羟色胺、缓激肽、组胺及前列腺素等。
1 5-HT 2 缓激肽 3 组胺
使血管扩张 支气管平滑肌痉挛, 胃肠道蠕动增加
小动脉、毛细血管舒张 血压下降、心率增快 皮肤潮红
皮肤潮红 喘息 胃酸增加而发生消化道溃疡
类癌与类癌综合症
滕文静
teynalove@163.com
神经内分泌肿瘤概述
• 是一类起源于不同神经内分泌器官或细胞的一组 异质性肿瘤。
• 神经内分泌肿瘤的认识和命名是纷杂的 • 神经内分泌肿瘤的认识，最先是由类癌开始，
1907年，Oberndorfer提出“类癌”术语，定义： 在肠道有一些类似癌的上皮性肿瘤，结构相对单 一，生物学上其侵袭性不如癌。
类癌的组织学结构特点为瘤细胞的排列呈多样化，Soga等根 据排列方式分成5型：
❖ A型 类癌细胞聚成结节性之实性巢团，细胞大致圆形，排列不规则， 呈索状侵入周围。多见于起源中肠系统的类癌，是最典型的一型。
❖ B型 瘤细胞呈小状结构，排列成一层，如壳状，细胞核在周边部分， 排列整齐如栅状或条带状，多见于起源于前肠系统的类癌。
类癌的不典型增生和核分裂相均不相同，一般很难
从形态雪上判断其恶性程度，大量手术资料显示：
类癌最大直径：在1cm以下者，90%-100%表现为良性病程； 1-2cm之间者，30%-50%有转移；直径≥2cm者80%-100%有转 移。
侵润程度：侵犯到胃肠道肌层的类癌，90%发生转移。
生长部位：阑尾类癌几乎呈良性病程，即使已浸润到浆膜 转移率仍少见。
嗜铬粒蛋白 A
● 一种位于基质中的大分泌颗粒（ >80 nm）中的蛋白
● 与突触素不同，在肿瘤细胞的胞浆中呈不均匀表达甚至不 表达
● 其表达取决于细胞的类型和细胞中分泌颗粒的数量
– 直肠NENs中常缺乏表达 – 在大多数具有大量分泌颗粒的分化良好的NETs中呈强阳
性
Klöppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.
–诊断性/治疗性的肿瘤处理
• 血管标志物的免疫染色
–血管侵犯
Klöppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.
神经内分泌肿瘤诊断流程
ENETS
必 检 项目
神经内分泌标志物的免疫染色
突触素
● 一种突触囊泡（小的清亮囊泡，直径约40-80nm）膜蛋白 ● 在所有正常的和肿瘤的神经内分泌细胞中均可出现 ● 在NEN中广泛表达
神经内分泌肿瘤WHO分类的过去与现在
神经内分泌肿瘤是一个谱系，如胃神经内分 泌肿瘤的分化是一个循序渐进的过程：胃内分泌 细胞增生-异型增生-胃类癌(高分化)-不典型类癌 (中分化)-神经内分泌癌(低分化)，存在着组织学 由高到低，生物学行为由良到恶的各个阶段。
• 1980年WHO肿瘤病理病理学及遗传学分类指出：“
靶向治疗，如舒尼替尼 或依维莫司治疗晚期胰
腺NET*
ESMO治疗流程
类癌
手术（根治切除、减瘤术、射频、栓塞）
WHO 1 Ki 67 < 2%
WHO 1-2 Ki 67 3～20%
WHO 3 Ki 67 > 20%
生物治疗
● 生长抑素类似物（ SMS）
● α-干扰素 ● 联合治疗 ● SMS +α-干扰素
胰岛素瘤：
其临床症状与肿瘤细胞分泌过量的胰岛素相关，特征性表 现是神经性低血糖症，常见于清晨或运动后，其他还有视物模
糊，精神异常等表现。
胰高血糖素瘤：
常伴有过量的胰高血糖素分泌，典型表现是坏死性游走性 红斑伴有贫血以及血小板减少，大约半数患者可有中度糖尿病 表现，还可能有痛性红舌、口唇干裂、静脉血栓、肠梗阻及便 秘等表现。
类癌若无肝脏转移，很少出现类癌综合征。因 肝脏有大量的单胺氧化酶，当5-羟色胺经门脉进入 肝脏时，即被转变为5-羟吲哚乙酸，而使其失去活 性。若已有肝脏转移，一方面因为产生的5-羟色胺 过多，可直接进入肝静脉而进入体循环。另一方面， 肝脏因广泛类癌的侵犯使清除的功能降低。因此。 在有肝脏转移后，类癌综合征即可发生。
类癌”用于指代大部分的神经内分泌肿瘤（除胰
腺和甲状腺神经内分泌肿瘤，副神经节瘤、小细
胞肺癌和皮肤的Merkel细胞瘤等），类癌可分为
：肠嗜铬细胞类癌（EC细胞）、胃泌素（G细胞）
类癌、其他非特异性类癌等。
• 2000年版WHO首先应用“神经内分泌肿瘤”和“神 经内分泌癌”术语，未完全抛弃“类癌”这一术 语，分化良好的神经内分泌肿瘤：具有良性生物 学行为或不确定的恶性潜能；分化良好的神经内 分泌癌：低度恶性特征；分化差（常为小细胞） 的神经内分泌癌：高度恶性特征。
神经内分泌肿瘤诊断流程
必 检 项目
Ki67/MIB1
增殖标志物的免疫染色
● 一种在细胞核中表达的具有细胞周期依赖性的标志物 ● 用于区分肿瘤细胞分化增殖的程度 ● 遵循WHO分类区分：分化良好和分化差的NENs ● 或者通过每高倍镜视野的有丝分裂计数区分增殖活性
分级
有丝分裂计数，10HPF1
Ki67指数，%2
鉴别诊断
类癌综合征 伴癌综合征
副瘤综合征
胃泌素瘤：
常表现为Zollinger-Ellison综合征，腹痛腹泻常见，呈 间歇性腹泻，常为脂肪痢，也可有反复发作的消化性溃疡。
胰性霍乱综合征：
典型症状是Verner-Morrison综合征，即胰性霍乱综合征， 表现为水样腹泻、低钾血症、胃酸缺乏症和代谢性酸中毒。
岛屿型类癌
阑尾NET G1(类癌)
管状型腺类癌
杯状细胞型腺类癌
临床表现
（一）局部症状
类癌瘤早期缺乏特殊征象，诊断颇为困难。临床上 往往被忽略或误诊为阑尾炎、克隆病、肠癌等疾病。其 临床症状常与肿瘤的原发部位有关
食管：吞咽困难 胃、十二指肠：上腹胀、痛，恶心、呕吐或上消化道
出血 小肠：肠梗阻，甚至出血、穿孔 阑尾：酷似阑尾炎 结肠：大便习惯改变和血便
● SMS + 依维莫司 ● SMS + 贝伐单抗
化疗
● STZ + 5-Fu/Dox ● STZ + 依维莫司 ● 替莫唑胺 + 卡培他
（二）类癌综合症（少见，约4%）
1.胃肠症状：腹痛、腹泻。见于68％～84％的病人，多数 同时具有皮肤发作性潮红，仅15％的病人无潮红症状。
2.呼吸道症状：支气管痉挛引发哮喘。禁用肾上腺素治疗。 3.心血管症状：心脏瓣膜疾病。临床上以三尖瓣闭锁不全
和肺动脉瓣狭窄较为多见，容易引起右心衰竭，多为类癌 病人的主要死因。 4.其他：90％以上的病人会发生肝转移，常常有肝肿大的 体征。在后期出现关节病，表现为关节部僵硬，活动时疼 痛，X片可见指间关节受侵蚀，指骨内多数囊肿样透亮区 ，指间关节及掌指关节之近关节区骨质疏松
局限性疾病 手术切除
肝为主导的病变
类癌治疗流程
类癌诊断
转移性疾病
生长抑素类似物 肝外病变
如果有症状可 以考虑切除原
发灶
手术切除
消融治疗
非分泌性NEN
内分泌性NEN
考虑临床试验或其他研究药物
系统化疗
Figure adapted from: Kulke MH. Endocr Relat Cancer. 2007;14(2):207-219. *NCCN, Neuroendocrine tumors, V.2.2010, http://www.nccn.org.
NANETS 共识：神经内分泌肿瘤诊断流程
I. 提示NENs的临床表现
• 潮红，腹泻，腹痛，消化不良，脂肪泻， 气喘，溃疡， 低血糖，皮肤病(风疹， 糙皮病，咖啡牛奶斑)
II. 生化检查
• 尿5- 羟吲哚乙酸（5H1AA ），5- 羟色胺（5HTP）， 分离的间甲肾上腺素，血液血 清素，降血钙素，胰抑素，CgA，胰岛素，PP，催乳激素GA，胃泌激素，