抗肿瘤药物

第十一章抗肿瘤药物

掌握分类：按机制和来源分5类

1.烷化剂

2.抗代谢药物

3.抗肿瘤抗生素

4.植物药有效成分

5.金属配合物

第一节烷化剂

按结构分4类

1.氮芥类

2.乙撑亚胺类

3.磺酸酯及多元醇类

4.亚硝基脲类

一、氮芥类

β-氯乙胺化合物

例：环磷酰胺

烷基化部分：关键药效团

载体部分：改善吸收分布等动力学性质

（一）环磷酰胺

化学名：P-[N，N-双（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷–P-氧化物一水化物

1.性质：

①水溶解度不大

②磷酰胺基不稳定，水溶液加热易分解，应溶解后短时间内用

2.特点：

①是前体药物，磷酰基强吸电子，烷基化能力降低，因而毒性降低

②体外无效，活化部位在肝脏

③在正常组织酶促氧化成无毒羧酸物

④在肿瘤细胞缺乏酶，代谢生成丙烯醛、磷酰氮芥是强烷化剂故选择性强毒性小

抗瘤谱广，毒性小，膀胱毒性源于丙烯醛

（二）异环磷酰胺

1.与环磷酰胺结构的区别：1个氯乙基侧链移到N上

2.与环磷酰胺相同是前药

3.抗瘤谱与环磷酰胺不同，代谢产物单氯乙基环磷酰胺有神经毒性

（三）美法仑

结构包括：氮芥和苯丙氨酸

选择性高：用于精C瘤等

二、乙撑亚胺类

脂肪氮芥类转变为乙撑亚胺（氮杂环丙环）产生作用

代谢生成替哌发挥作用，是前药

对酸不稳定，不能口服，膀胱癌首选

三、亚硝基脲类

化学名：1,3-双（2-氯乙基）-1-亚硝基脲

1.作用特点：

β-氯乙基亲酯性强，易通过血脑屏障，适用于脑瘤、中枢神经系统肿瘤等2.化学性质：

酸、碱性条件分解生成氮气和二氧化碳

甲环己基取代氯乙基，作用同卡莫司汀，疗效优，毒性低

四、甲磺酸酯及多元醇类

化学名：1,4-丁二醇二甲磺酸酯

作用机制：甲磺酸酯基易离去,可使C－O键断裂，发生多种反应

化学性质：氢氧化钠条件可水解生成丁二醇，再脱水成四氢呋喃

治疗白血病，酯在体内代谢生成甲磺酸，代谢速度慢，反复用药可积蓄

五、金属配合物抗肿瘤药物

化学名：（Z）-二氨二氯铂

（E）反式，无效

化学性质：

1.黄色粉末、室温稳定

2.水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式，并生成有毒的低聚物，但在0.9%氯化钠液中可转化为顺式

3.加热170度转化反式，270度分解成铂

用途：生殖器癌一线药，毒性严重，耐药

环丁二羧酸

第二代铂配合物

作用类似毒性低

第一个手性铂配合物

结肠癌

第二节抗代谢药物

机制：通过抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡

以代谢物为先导物，用生物电子等排原理设计

生物电子等排原理定义：具有相似的物理及化学性质的基团或取代基，会产生相似或相反的生物活性

经典的例子：尿嘧啶的5位H，用电子等排体F代替，代谢拮抗

分三类：嘧啶类抗代谢物、嘌呤类、叶酸类

一、嘧啶类抗代谢物

两类：尿嘧啶、胞嘧啶

化学名：5-氟-2,4（1H,3H）-嘧啶二酮

化学性质：在空气和水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液、强碱中不稳定，加成、消除、开环

实体癌首选

体内被酶作用生成氟尿嘧啶，是前药

酰胺键在体内水解释放出氟尿嘧啶，是氟尿嘧啶的前药

（二）胞嘧啶类拮代谢物

化学名：1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮盐酸盐

作用机制：代谢生成三磷酸阿糖胞苷发挥作用

主治白血病

2.环胞苷

合成阿糖胞苷的中间体，糖2位O成环

糖2位双F，晚期肺癌

看似是胞嘧啶核苷的衍生物，但实际上是氟尿嘧啶的前体药物。体内三步代谢生成5-FU。★比5-FU 的疗效与毒性比高。

二、嘌呤类抗代谢物

腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA组成部分

化学名：6-嘌呤巯醇一水合物

性质：水溶性差，光照变色

用途：急性白血病

1、结构特点：两种记忆方法1）巯嘌呤6位换氨基，2 位氟，9 位阿糖。2）阿糖腺苷2-氟代衍生物

2、作用：（1）药理作用与阿糖胞苷相似（2）有活性的是氟达拉滨三磷酸酯

三、叶酸类抗代谢物

1、

化学名：L－（+）－N－[4-[[（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸

化学性质：酰胺键易在酸性溶液中水解，失去活性

作用机制：叶酸的拮抗剂，二氢叶酸还原酶抑制剂（使不能生成四氢叶酸）

用途：急性白血病等

中毒时用亚叶酸钙（提供四氢叶酸）

2、亚叶酸钙：1、结构：是四氢叶酸钙甲酰衍生物的钙盐；2、作用：用于甲氨蝶呤中毒，还是抗贫血药

3、雷替曲塞：

新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂；用于晚期直肠、结肠癌的一线治疗

4、培美曲塞

具有多靶点抑制作用的抗肿瘤药物（抑制4种酶，包括二氢叶酸还原酶，影响叶酸代谢途径；

用于非小细胞肺癌和耐药性间皮瘤的治疗

第三节天然产物

分两类：抗生素和植物药有效成分

一、抗肿瘤抗生素

结构特点：

1.共轭蒽醌环，碱性下易分解

2.有脂溶性蒽环，水溶性柔红糖胺，故易透过细胞膜

3.酚羟基（酸性），氨基（碱性）故两性作用特点：广谱治疗实体瘤心脏毒性大