动物生理学

神经生长因子概述及研究进展

摘要神经生长因子是一种对神经生长、分化起到营养作用的肽类，其作用有：a . 神经生长因子引起神经解剖结构和功能变化，促进神经末梢合成和释放递质，有助于组织重构的形成；b . 神经生长因子能够增强变应原特异性抗体的表达，促进肥大细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等在组织聚集，诱导其释放炎症介质，改变免疫应答平衡状态；c . 神经生长因子可能启动肾上腺髓质细胞冗余性，使其向神经细胞转变，导致髓质细胞内分泌功能削弱，使肾上腺素合成、释放和再摄取功能障碍，最终导致循环中肾上腺素达不到维持组织舒张状态所需水平。G-蛋白Rab3a对神经生长抑制因子抑制神经元细胞生长具有很重要的影响。神经生长因子对于启动神经-内分泌- 免疫网络功能失衡的作用也非常重要。

关键词神经生长因子；抑制因子受体；神经再生；抗肿瘤作用

一、神经生长因子概念，结构，功能及生物学效应[1]

1.1 神经因子的概念，结构神经生长因子nerve growth factor 略称NGF。NGF包含α、β、γ三个亚单位，活性区是β亚单位，由两个118个氨基酸组成的单链通过非共价键结合而成的二聚体，与人体NGF的结构具有高度的同源性，生物效应也无明显的种间特异性。αNGF亚基功能尚不清楚；γ亚基具有蛋白酶活性；β亚基具有生物活性的NGF[1]。

1.2 神经生长因子的功能神经生长因子是具有神经元营养和

促突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子，它对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用。中枢神经系统与周围神经系统最大区别之一在于神经元损伤后难于再生修复，这也是困扰神经科学基础与临床研究的世界性难题。早在1985年，Schwab等人[2]就提出了关于中枢神经再生抑制的两条假设：其一，中枢神经元神经突再生能力与其周围微环境密切相关，周围神经系统环境要比中枢神经系统环境更适合神经突再生；其二，成熟的中枢神经系统中很可能存在神经突再生抑制因子。其作用机制:NGF与受体结合，通过受体介导的内吞机制产生内在化，形成由轴膜包绕、含有NGF、并保持其生物活性的小泡，经轴突沿微管逆行转运至胞体，经酪氨酸蛋白激酶、脂酰肌醇钙、内源性环腺苷酸等第二信使体系的转导，启动一系列级联反应，对靶细胞的某些结构或功能蛋白基因表达进行调控而发挥其生物效应。

1.3 神经生长因子的生物效应神经损伤后，NGF受体增加,反映在损伤修复过程中对NGF的需求。靶区NGF的水平也明显升高。神经生长因子的神经保护作用：当NGF的效应神经元受到损伤时，例如切断轴突、药物损害，甚至缺血、缺氧等，神经元将发生一系列的病理改变，包括死亡，实验研究证实NGF通过：（1）抑制毒性氨基酸的释放；（2）抑制钙离子超载；（3）抑制超氧自由基的释放；（4）抑制细胞凋亡等机制而明显减轻或防止这些继发性病理损害的发生。神经生长因子的神经营养作用:在胚胎发育的一定时期内，NGF 为效应神经元生存所必须。体外实验证实，如果培养液中不加NGF，

神经细胞即不能长出轴突，也不能存活。在胚胎发育早期，中枢NGF 的含量决定胆碱能神经的密度。在无胆碱能神经支配的小脑区和下丘脑，NGF含量也较高，表明除胆碱能神经外，NGF对其他类神经元也有营养作用。神经生长因子的促神经生长作用:如上所述，在切断轴突后给予NGF将减少某些神经元的变性与死亡，无疑这将有助于提高轴突再生的可能性。同时它还影响轴突再生开始的时间和参与再生的神经元数目以及再生神经的质量和速度。神经生长因子在神经系统以外的作用：NGF的非神经系统作用主要表现在影响免疫细胞的活性，进而调节免疫系统功能。神经生长因子不但调节神经系统功能，而且也是一种免疫调节因子。NGF可以抑制某些肿瘤的有丝分裂，促其向良性分化。NGF促进创口组织的修复反应，促进创口愈合。

二、神经生长因子的研究进展

2.1 神经生长因子在神经-内分泌-免疫方面的研究[12]

靶源性NGF主要由靶组织释放，与感觉神经末梢上的NGF 特异性受体结合后，逆行至感觉性节神经元的胞体，进而促使胞体内的感觉性神经肽表达上调[2]研究表明，过敏性疾病特别是哮喘患者体内NGF 水平显著高于对照人群，且其升高水平与患者病情严重程度呈正相关[3]。Braun等发现，哮喘及其他变应性疾病发作时,气道内嗜酸性粒细胞、肥大细胞等均能合成和分泌NGF[4]研究显示，哮喘患者痰中巨噬细胞、淋巴细胞中NGF表达显著高于对照组,且在急性发作期升高更为明显[5]我们的研究表明，用NGF抗体对哮喘大鼠进行干预，

在降低体内NGF表达的同时可以使气道炎症得以缓解[6]

2.2 神经生长因子与疾病[13]

慢性阻塞性肺疾病是一种常见的慢性呼吸系统疾病，已成为继肿瘤心脑血管疾病艾滋病的人类第四大杀手，其死亡率逐年升高。神经生长因子的mRNA在慢性阻塞性肺疾病患者中的表达量显著增高[2]。血清及支气管肺泡灌洗液中神经生长因子水平也有所升高，且急性加重期高于稳定期，说明神经生长因子在慢性阻塞性肺疾病患者发病过程中有非常重要的作用[3]。

2.3 神经轴突生长抑制因子的研究

Nogo基因敲除小鼠神经损伤后再生并没有明显改善[7]；神经组织受损后少突胶质细胞和受损区周围神经组织中的Nogo-A和NgR 表达水平没有明显改变[8]；中枢神经系统髓鞘中少突胶质细胞髓鞘糖蛋白（OMgp）髓鞘相关糖蛋白（MAG）等和早前胶质疤中发现的Tenascin-C（TEN-C）硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPGs）等分子都可以抑制轴突生长[10]，说明神经元轴突生长抑制分子相当多元化，这些分子共同作用给神经损伤后的轴突再生造成了一个错综复杂、羁绊重重的艰难环境，实现损伤后的神经修复不可能仅靠调节一个抑制分子所能解决。研究表明Nogo在神经发育和神经系统疾病尤其是退行性神经病变过程中扮演重要角色。所以NgR包括后来发现的p75NTR 可能都不是Nogo唯一的共受体。对于Nogo引起细胞凋亡的分子机制尚未阐明，因此也一直有实验室质疑其诱导细胞凋亡特别是肿瘤细