药物化学药物代谢的化学变化-1

第二章药物代谢
本章提示：
药物代谢是在体内酶的作用下使药物的化学结构发生变化，大多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，有时也会产生活性代谢物；也有可能转变成毒副作用较高的产物。

而前药设计则是通过代谢转变产生有效药物。

执业药师应熟悉药物在体内代谢的化学变化类型，以及药物的化学结构变化后产生生物活性的变化。

药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即对疾病治疗作用；另一方面对机体来讲药物是一种外来的化学物质，机体组织将对药物进行作用设法将其排出体外，这就是药物的代谢。

药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排泄至体外的过程；是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。

因此研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理作用的特点，作用时程，结构的转变以及产生毒副作用的原因。

药物的代谢通常分为二相：第Ⅰ相生物转化(Phase Ⅰ)，也称为药物的官能团化反应，是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基、氨基等。

第Ⅱ相生物结合(Phase Ⅱ)，是将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的轭合物。

但是也有药物经第Ⅰ相反应后，无需进行第Ⅱ相的结合反应，即排出体外。

其中第Ⅰ相生物转化反应对药物在体内的活性影响最大。

由于催化反应时酶对底物化学结构有一定的要求，因此不同化学结构的药物，其代谢的情况也不一样。

第一节药物的官能团化反应（第Ⅰ相生物转化）
一、含芳环药物的代谢
含芳环的药物主要发生氧化代谢，是在体内肝脏CYP 450酶系催化下，首先将芳香化合物氧化成环氧化合物，然后在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物水解酶水解生成二羟基化合物。

生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽S－转移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促进代谢产物的排泄。

但是环氧化物若和体内生物大分子如DNA或RNA中的亲核基团反应，生成共价键的结合物，而使生物大分子失去活性，则产生毒性。

含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，芳环上的供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。

和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。

如果药物分子中含有二个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。

如苯妥英(Phenytoin)在体内代谢后生成羟基苯妥英失去生物活性。

H
H
苯妥英 羟基苯妥英
而保泰松(Phenylbutazone)在体内经代谢后生成羟布宗(Oxyphenbutazone)，抗炎作用比保泰松强而毒副作用比保泰松低，这是药物经代谢后活化的例子。

N N C 4H 9
O
O
N N C 4H 9
O
O
OH
保泰松 羟布宗
含强吸电子取代基的芳环药物，如可乐定(Clonidine)和丙磺舒(Probenecid)，则不发生芳环的氧化代谢。

N H
N Cl
N
H SO 2N(CH 2CH 2CH 3)2
HOOC
可乐定 丙磺舒
芳环羟基化反应还受立体异构体的影响，如S(-)-华法林（Warfarin ）的主要代谢产物是芳环7-羟基化物，而华法林的R(+)-异构体的代谢产物为侧链酮基的还原的化合物。

H
S(-)-华法林（Warfarin ） 7-羟基华法林
二、含烯烃和炔烃药物的代谢
由于烯烃化合物比芳香烃的π键活性大，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。

这些环氧化合物比较稳定，常常可以被分离出并确定其结构。

烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或者是和体内生物大分子如蛋白质、核酸等反应进行烷基化，而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。

例如抗惊厥药物卡马西平(Carbamazepine)，在体内代谢生成10,11-环氧化物，这一环氧化物是卡马西平产生抗惊厥作用的活性成分，是代谢活化产物。

该环氧化合物会经进一步代谢，被环氧化物水解酶立体选择性地水解产生10S,11S-二羟基化合物，经由尿排出体外。

N CONH 2
N CONH 2
O
2
卡马西平 卡马西平10,11-环氧化物 10S,11S-二羟基卡马西平
例如黄曲霉素B 1，经代谢后生成环氧化合物，进一步与DNA 作用生成共价键化合物,是该化合物致癌的分子机理。

炔烃类反应活性比烯烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快。

若炔键的碳原子是端基碳原子，则形成烯酮中间体，该烯酮可能被水解成生羧酸，也可能和蛋白质进行亲核性烷基化反应；若炔键的碳原子是非端基碳原子，则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生N-烷基化反应。

这种反应使酶不可逆的去活化。

如甾体化合物炔雌醇则会发生这类酶去活化作用。

三、药物分子中饱和碳原子的代谢
烷烃类药物经CYP-450酶系氧化后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基化合物，酶在催化时具有区域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取代情况。

自由基的中间体也会在CYP-450酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。

长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基称为ω-氧化；氧化还会发生在碳链未端倒数第二位碳上，称ω-1氧化。

如抗癫痫药丙戊酸钠(Sodium Valproate)，经ω-氧化生成ω-羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经ω-1氧化生成2-丙基-4-羟基戊酸钠。

HOCH 2CH 2CH 2CHCOONa
n-C 3H 7
n-C 3H 7
CH 3CH 2CH 2CHCOONa
CH 3CHCH 2n-C 3H 7
HOOCCH 2CH 2CHCOONa
n-C 3H 7
HO
烷烃化合物除了ω-和ω-1氧化外，还会在有支链的碳原子上发生氧化，主要生成羟基化合物。

烷基碳原子当和sp 2
碳原子相邻时，如羰基的α-碳原子、芳环的苄位碳原子及双键的α-碳原子，
由于受到sp 2
碳原子的作用，使其活化反应性增强，在CYP-450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。

处于羰基α-位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药地西泮(安定)(Diazepam)在羰基的α-碳原子经代谢羟基化后生成替马西泮(羟基安定)(Temazepam)或发生N －脱甲基和α-碳原子羟基化代谢生成奥沙西泮（Oxazepam ）,两者均为活性代谢产物。

N
N
C H 3O
Cl
处于芳环和芳杂环的苄位，以及烯丙位的碳原子易被氧化生成苄醇或烯丙醇。

对于伯醇会进一步脱氢氧化生成羧酸；仲醇会进一步氧化生成酮。

例如，降血糖药甲苯磺丁脲（Tolbutamide ）的代谢，先生成
苄醇，最后形成羧酸，失去降血糖活性。

CH 3
SO 2NHCONHC 4H 9CH 2OH
SO 2NHCONHC 4H 9
SO 2NHCONHC 4H 9
COOH
甲苯磺丁脲
四、含卤素药物的代谢
在日常生活中有许多药物和化学工业品中是含卤素的烃类如全身麻醉药，增塑剂、杀虫剂，除害剂，阻燃剂及化学溶剂等，这些卤代烃在体内经历了各种不同的生物代谢过程。

在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物代谢排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤素反应进行代谢。

在代谢过程中，卤代烃生成一些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。

氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见的代谢途径。

CYP-450酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇，然后再消除卤氢酸得到羰基化合物(醛、酮、酰卤和羰酰卤化物)。

这一反应需被代谢的分子中至少有一个卤素和一个α-氢原子。

偕三卤代烃，如氯仿，比相应的偕二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢，生成酰氯或羰酰氯中间体活性更强，或水解生成无毒的碳酸和氯离子；或和组织中蛋白质分子反应，产生毒性。

抗生素氯霉素(Chloramphenicol)中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能对CYP 450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化，是产生毒性的主要根源。

CHCHCH 2OH
O 2N
OH
NHCOCHCl 2
CHCHCH 2OH
O 2N
OH
NHCOCOCl CHCHCH 2
OH
O 2N
OH
NHCOCO-
五、胺类药物的代谢
胺类药物的氧化代谢主要发生在两个部位，一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱胺反应；另一是发生N-氧化反应。

N-脱烷基和氧化脱胺是一个氧化过程的二个不同方面，本质上都是碳-氮键的断裂，条件是与氮原子相连的烷基碳上应有氢原子(即α-氢原子)，该α-氢原子被氧化成羟基，生成的α-羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。

胺类药物的脱N-烷基代谢是这类药物的主要的和重要的代谢途径之一。

叔胺和仲胺氧化代谢后产生二种以上产物，而伯胺代谢后，只有一种产物。

如β-受体阻滞剂普萘洛尔(Propranolol)的代谢，经由二条不同途径，所得产物无生物活性。

O
OH N
H
CH
3
CH
3
O
OH
N
H
OH
CH
3
CH
3
O
OH
CHO
O
OH
N
H
CH
3
CH
3
OH
O
OH
NH
2
普萘洛尔
一般来说，胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定的N－氧化物主要是叔胺和含氮芳杂环，而伯胺和仲胺类药物的这种代谢通常比较少。

伯胺和仲胺结构中如果无α-氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物。

酰胺类化合物的氧化代谢也与之相似。

胺类化合物N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其它α-氢的基团。

取代基的体积越小，越容易脱去。

对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快，这是与他们之间的脂溶性有关。

如利多卡因(Lidocaine)的代谢，脱第一个乙基比脱第二个乙基容易。

利多卡因在进入血脑屏障后产生的脱甲基化代谢产物会引起中枢神经系统的副作用。

Cl
N
H
O N C
2H 5
C 2H
5
Cl
Cl
N
H
O NH
2
Cl
N
H
O N
H
C
2
H
5
利多卡因
六、含氧药物的代谢
含氧药物主要有醚类药物、醇类药物、酮类药物和羧酸类药物。

1．醚类药物的代谢
醚类药物在肝脏微粒体混合功能酶的催化下，进行氧化O-脱烷基化反应，生成醇或酚，以及羰基化合物。

药物分子中醚的基团大部分是芳香醚，如可待因，维拉帕米，多巴胺，非那西汀等。

例如镇咳药可待因(Codeine)在体内约有10％的药物经O-脱甲基后生成吗啡，长期和大量服用可待因也会产生成瘾性的不良后果。

非甾体抗炎药吲哚美辛(Indomethacin)在体内约有50％经O-脱甲基代谢，生成无活性的化合物。

O-脱烷基化反应的速度和烷基链长度及分支有关，链越长，分支越多，O－脱烷基化速度越慢。

较长的碳链还会发生ω-和ω-1氧化。

有些药物分子中含有一个以上醚基，在这种情况下，通常只有一个醚基发生氧化O-脱烷基化反应。

代谢的结果和立体效应、电子效应及环上的取代基有关。

亚甲二氧苯醚类化合物经O-脱烷基化代谢后得到二酚化合物。

O
O NH
2
O
H
O
H NH2
O
O
NH
2
H
O
H
2．醇类和羧酸类药物的代谢
含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物。

大部分伯醇在体内很
容易被氧化生成醛，但醛不稳定，在体内醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化生成羧酸；仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应后直接排出体外。

催化伯醇氧化生成醛的醇脱氢酶是双功能酶，即能催化伯醇氧化生成醛，也会催化醛还原生成醇。

该反应的平衡和pH 有关，在较高pH(～pH 10)条件下有利于醇的氧化；在较低pH(～pH7)条件下有利于醛的还原。

在生理pH 的条件应有利于醛的还原。

但是，由醛氧化生成羧酸是一个降低能量的过程，因此在体内醛几乎全部氧化生成羧酸，仅有很少一部分醛被还原生成醇。

在实际中，几乎没有含醛基的药物。

只有伯醇和伯胺经代谢后生成醛是这些药物产生毒性的根源。

处于苄位的甲基也可经氧化生成醇、醛、羧酸的代谢途径。

如非甾体抗炎药甲灭酸(Mefenamic acid)经代谢生成相应的羧酸代谢物。

N H
C
H 3CH 3COOH
N H
C
H 3COOH
COOH
甲灭酸
3．酮类药物的代谢
酮类药物在酶的催化下经代谢生成相应的仲醇。

由于药物结构中的酮绝大多数是不对称酮，还原后得到的醇的结构中往往会引入新的手性碳原子，而产生光学异构体，而体内酶的催化反应通常具有立体选择性。

如镇痛药S-(+)-美沙酮(Methadone)经代谢后生成3S,6S-α-(-)-美沙醇
C
O N CH 3C
H 3H
CH 3C N CH 3H 33
S-(+)-美沙酮 3S,6S-α-(-)-美沙醇
七、含硫药物的代谢
含硫原子的药物相对来讲比含氮、氧原子的药物少，主要有硫醚、含硫羰基化合物、亚砜和砜类。

其中硫醚类药物主要经历S 脱烷基和S 的氧化；含硫的羰基化合物会发生氧化脱硫代谢；亚砜类药物则可能经过氧化成砜或还原成硫醚。

1.硫醚的S-脱烷基
芳香或脂肪族的硫醚通常在酶的作用下，经氧化S-脱烷基生成硫醚和羰基化合物。

如抗肿瘤活性的药物6-甲基巯嘌呤(6-Methylmercaptopurine)经氧化代谢脱S-甲基得6-巯基嘌呤(6-Mercapto purine)。

N N
N H
N SCH 3N N N H
N SCHOH
N N
N H
N SH
6-甲基巯嘌呤 6-巯基嘌呤
2．硫醚的S-氧化反应
硫醚类药物除发生氧化脱S-烷基代谢外，还会在黄素单加氧酶或CYP-450酶的作用下，氧化生成亚
砜，亚砜还会被进一步氧化生成砜。

如驱虫药阿苯哒唑(Albendazole) 经氧化代谢分别生成亚砜化合物，其生物活性均比氧化代谢前提高，发挥驱虫作用。

H
N
S
C
H 3NHCOOCH 3
N H
N C
H 3NHCOOCH 3
阿苯哒唑
3．含硫羰基化合物的氧化脱硫代谢
氧化脱硫反应主要是指对碳-硫双键(C=S)和磷-硫双键(P=S)的化合物经氧化代谢后生成碳-氧双键(C=O)和磷-氧双键(P=O)。

硫羰基化合物通常见于硫代酰胺和硫脲的代谢。

如硫喷妥(Thiopental)经氧化脱硫生成戊巴比妥(Pentabarbital)，是脂溶性下降作用强度有所减弱。

N H
N
H C 2H 5
CH 3CH 2CH 2CH
O O
S CH 3H
N
H C 2H 5
CH 3CH 2CH 2CH
O O
O CH 3
硫喷妥 戊巴比妥
抗肿瘤药物塞替派（Thiotepa ）在体内可被脱硫代谢生成另一个抗肿瘤药物替派（Tepa ）。

P N
N
N
S
P N
N
N
O
塞替派 替派
4．亚砜类药物的代谢
亚砜类药物则可能经过氧化成砜或还原成硫醚。

例如非甾体抗炎药舒林酸(Sulindac)，属前体药物，体外无效进入体内后经还原代谢生成硫醚类活性代谢物发挥作用，减少了对胃肠道刺激的副作用。

舒林
酸的另一条代谢途径是氧化生成砜类无活性的代谢物。

H
CH 3CH 2COOH
F
S
C H 3O
H
CH 3CH 2COOH
F
C H
3H
CH 3CH 2COOH
F
S
C H 3O
八、含硝基的药物代谢
芳香族硝基在代谢还原过程中可被CYP-450酶系消化道细菌硝基还原酶等酶的催化下，还原生成芳
香胺基。

还原是一个多步骤过程，其间经历亚硝基、羟胺等中间步骤。

还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒。

硝基苯长期使用会引起正铁血红蛋白症，也是由还原中得到苯基羟胺所致。

九、酯和酰胺类药物的代谢
酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内代谢生成酸及醇或胺。

R-OOCR ＝ R-OH + R－COOH
R-ONO
2 ＝ ROH + HNO
3
R-OSO
3 ＝ ROH + H
2
SO
4
R-NH-OCOR ＝ R-NH
2
+ R－COOH
酯和酰胺药物的水解反应可以在酯酶和酰胺酶的催化下进行，这些酶主要分布在血液中，肝脏微粒体中，肾脏及其它组织中，也可以在体内酸或碱的催化下进行非酶的水解。

局部麻醉药普鲁卡因(Procaine)在体内代谢时绝大部分迅速被水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，而很快失去局部麻醉作用。

N H
2
O
N
CH
3
CH
3
O
N
H
2
OH
O
N
CH
3
CH
3
O
H
普鲁卡因对氨基苯甲酸二乙氨基乙醇
酰胺和酯相比，酰胺比酯更稳定而难以水解。

如和普鲁卡因相比，抗心律失常药普鲁卡因胺(Procainamide)在体内水解速度较慢，约有60%的药物以原型从尿中排出。

N H
2
N
H
N
CH
3
CH
3 O
普鲁卡因胺
体内酯酶和酰胺酶的水解也有立体专一性。

如局部麻醉药丙胺卡因(Prilocaine)，在体内只有R-(-)异构体被水解，生成邻甲苯胺，而邻甲苯胺在体内会转变成N-氧化物，引起高铁血红蛋白症的毒副作用，这是所有含苯胺类药物共有的毒副作用。

H 3
N
3
CH
3C
H
3
NH
2 R-(-)丙胺卡因邻甲苯胺
利用酯和酰胺在体内可进行水解代谢的性质，可将含具有刺激作用的羧基，不稳定的酚或醇基团设计成酯的前药(Prodrug)在体内经水解释放出具有治疗活性的药物，可减少药物刺激性，增加稳定性，或延长释放时间，延长疗效；也可用来减少药物的苦味，改善药物的味觉。

第二节 药物的结合反应（第Ⅱ相生物结合）
药物结合反应是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产物中。

通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物有利于从尿和胆汁中排泄。

药物结合反应分两步进行，首先是内源性的小分子物质被活化，变成活性形式，然后经转移酶的催化与药物或药物在第Ⅰ相的代谢产物结合，形成代谢结合物。

药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。

对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的结合反应。

一、与葡糖醛酸的结合反应
与葡糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可离解的羧基(pKa 3.2)和多个羟基，无生物活性、易溶于水和排出体外。

葡糖醛酸的结合反应共有四种类型：O 、N 、S 和C 的葡糖醛苷化。

如吗啡(Morphine)有3-酚羟基和6-仲醇羟基，分别和葡糖醛酸反应生成3-O-葡糖醛苷物是弱的阿片拮抗剂，生成6-O-葡糖醛苷物是较强的阿片激动剂。

对于新生儿由于体内肝脏尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)转移酶活性尚未键全，因此会引起代谢上的问题，导致药物在体内聚集产生毒性，如新生儿在使用氯霉素(Chloramphenicol)时，由于不能使氯霉素和葡糖醛酸形成结合物而排出体外，导致药物在体内聚集，引起“灰婴综合症”。

二、形成硫酸酯的结合反应
药物及代谢物可通过形成硫酸酯的结合反应而代谢，但不如葡糖醛酸苷化结合那样普遍。

形成硫酸酯的结合产物后水溶性增加，毒性降低，易排出体外。

形成硫酸酯的结合反应过程是在磺基转移酶的催化下，由体内活化型的硫酸化剂3′-磷酸腺苷-5′-磷酰硫酸(PAPS)提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。

参与硫酸酯化结合过程的基团主要有羟基、胺基、羟胺基。

在形成硫酸酯的结合反应中，只有酚羟基化合物和胺类化合物能生成稳定的硫酸化结合产物。

对醇和羟胺化合物形成硫酸酯后，由于硫酸酯是一个很好的离去基团，会使结合物生成正电中心具有亲电能力，而显著增加药物的毒性。

酚羟基在形成硫酸酯化结合反应时，具有较高的亲和力，反应较为迅速。

如支气管扩张药沙丁醇胺(Albuterol)，结构中有三个羟基，只有其中的酚羟基形成硫酸酯化结合物，而脂肪醇羟基硫酸酯化结合反应较低，且形成的硫酸酯易水解成为起始物。

O
H O H OH
N
H CH 3CH 3CH 3
沙丁醇胺
三、与氨基酸的结合反应
与氨基酸的结合反应是体内许多羧酸类药物和代谢物的主要结合反应。

参予结合反应的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸；参加反应的氨基酸，主要是生物体内内源性的氨基酸或是从食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的结合反应最为常见。

在与氨基酸结合反应中，主要是取代的苯甲酸参加反应。

如苯甲酸和水杨酸在体内参予结合反应后生成马尿酸和水杨酰甘氨酸。

CONHCH 2COOH
CONHCH 2COOH
OH
马尿酸 水杨酰甘氨酸
四、与谷胱甘肽的结合反应
谷胱甘肽(GSH)是由谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸组成的含有硫醇基团的三肽化合物，其中硫醇基(SH)具有较好亲核作用，在体内起到清除由于代谢产生的有害的亲电性物质，此外谷胱甘肽还有氧化还原性质，对药物及代谢物的转变起到重要的作用。

谷胱甘肽的结合反应大致上有亲核取代反应(S N 2)，芳香环亲核取代反应、酰化反应、Michael 加成反应及还原反应。

例如和抗肿瘤药物白消安(Busulfan)与谷胱甘肽的结合，由于甲磺酸酯是较好的离去基团先和巯基生成硫醚的结合物，然后生成的硫醚和分子中的另一个甲磺酸酯基团作用环合形成氢化噻吩。

OSO 2CH 3
CH 3SO 2O
SG
CH 3SO 2O
S G
白消安
谷胱甘肽和酰卤的反应是体内解毒的反应。

当多卤代烃如氯仿在体内代谢生成酰卤或光气时会对体内生物大分子进行酰化产生毒性。

谷胱甘肽通过和酰卤代谢物反应后生成酰化谷胱甘肽，解除了这些代谢物对人体的毒害。

五、乙酰化结合反应
乙酰化反应是含伯胺基(包括脂肪胺和芳香胺)，氨基酸，磺酰胺，肼，酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代谢途径，前面讨论的几类结合反应，都是使亲水性增加，极性增加，而乙酰化反应是将体内亲水性的氨基结合形成水溶性小的酰胺。

乙酰化反应一般是体内外来物的去活化反应。

乙酰化反应是在酰基转移酶的催化下进行的，以乙酰辅酶A 作为辅酶，进行乙酰基的转移。

例如抗结核药对氨基水杨酸(p -Aminosalicylic acid)经乙酰化反应后得到对N-乙酰氨基水杨酸。

OH
N
H 2COOH
OH
CH 3CONH
COOH
对氨基水杨酸 对N-乙酰氨基水杨酸
六、甲基化结合反应
甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径，但是对内源性一些物质如肾上腺素，褪黑激素等的
代谢非常重要，对分解某些生物活性胺以及调节活化蛋白质、核酸等生物大分子的活性也起到非常重要的作用。

和乙酰化反应一样，甲基化反应也是降低被结合物的极性和亲水性，只有叔胺化合物甲基化后生成季铵盐，有利于提高水溶性而排泄。

甲基化反应一般不是用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性。

参与甲基化反应的基团有酚羟基、胺基、巯基等。

酚羟基的甲基化反应主要对象是具儿茶酚胺结构的活性物质，如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺等。

且甲基化反应具有区域选择性，仅仅发生在3-位的酚羟基上。

例如肾上腺素(Adrenaline)经甲基化后生成3-O-甲基肾上腺素。

O H O H
OH
N
H
CH
3
CH
3
O
O
H
OH
N
H
CH
3肾上腺素 3-O-甲基肾上腺素
非儿茶酚胺结构的药物，一般不发生酚羟基的甲基化，如支气管扩张药特布他林（Terbutaline）含有两个间位酚羟基不发生甲基化反应。

O
H
OH
OH
N
H
CH
3
CH
3
CH
3特布他林
药物代谢在药学领域中，已形成一个重要的组成部分。

对药物代谢过程、药物代谢的化学变化和代谢产物的研究和认识可以帮助人们设计适当的剂型，合理使用药物，也可以帮助人们认识药物作用的机理，解释用药过程中出现的问题，减少和避免药物产生的毒副作用。

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