药物化学第二章
药物化学第二章
内容包括：
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节 镇静催眠药 Sedative-hypnotic drugs 抗精神失常药 Antipsychotic drugs 抗抑郁药 Antidepressant drugs 镇痛药 Analgesic drugs 中枢兴奋药 Central stimulants
O
pKa 巴比妥酸 苯巴比妥酸 4.12 3.75 未解离百分率 0.05 0.02
R1 5 H O
H1 N O N 3 H
为什么 5 ， 5- 双取代巴比妥酸才可能 有活性？
分子态易于吸收及进入中枢发挥作用
• Phenobarbital、Hexobarbital未解离的 分子分别为50%和90.91% ,可进入中枢产生 活性 • Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快
地西泮（安定）
地西泮的取代基改变产物 R1
R2
R3
R4
地西泮的代谢产物
在4,5位并入四氢恶唑环，可使作用增强。
R1
R2
R3
R4
Names
H
H
F
Cl
Br
Cl
H
H
卤沙唑仑Haloxazolam
氯噁唑仑Cloxazolam
CH3
H
Cl
F
Cl
Cl
H
CH2CH2OH
美沙唑仑Mexazolam
氟他唑仑Flutazolam
O R1 R2 O O O NH2CONH2 CH3CH2ONa R1 R2
O
H N O N H
O
（七）临床应用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑 缺点：成瘾性、耐受性、安全范围窄
药物化学第二章-药物设计的基本原理和方法
§ 2. 先导化合物的优化
Lead Optimization
先导化合物的优化
Izant等人于1984年首次提出反义寡核苷酸技术，该技术是根据
核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特
异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基
互补结合，通过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反
义寡核苷酸相似的是反义DNA，是用一小段人工会成的约8～23
碱基组成的脱氧核苷酸单链，与靶mRNA形成碱基配对的DNA-
S
可旋转键的数量不超过10个。(删去)
ADMET
ADMET (药物的吸收、分配、代谢、排泄 和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和 药物筛选中十分重要的方法。
A：吸收 Absorption D：分配 Distribution M：代谢 Metabolism E ：排泄 Excretion T： 毒性 Toxcity
3．综合技术平台
目前最快速的发现先导化合物的途径是被各国称为综合技术平台的方法， 简单说就是用液相串联质谱（ LC MS／MS）作为化合物的分离和分析结构 的工具，与药理学、组合化学的高通量筛选、计算机辅助设计、分子生物学、 受体（酶）学，及化学基因组学等学科结合起来，可迅速而大量地确定具有 不同活性药物的基本母核（scaffold），作为先导化合物。
药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内 发生的化学转化过程。 代谢失活：体内代谢的结果主要是产物降低或失去 活性，排出体外 代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其 它新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢 物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。
药物化学第二章思维导图
第二章新药研究的基本原理与方法概论新药上市临床前药学研究药效学药代动力学安全性等临床Ⅰ：健康志愿者Ⅱ：患者Ⅲ：大规模、多中心的临床实验新药发现治疗靶分子的确定和选择靶分子的优化先导化合物的发现先导化合物的优化药物的化学结构与生物活性的关系理化性质与生物活性脂水分配系数与生物活性酸碱性与生物活性解离度药物-受体相互作用化学键的作用化学键离子键氢键疏水键范德华力离子-偶极键及偶极-偶极键电荷转移复合物金属配合物立体化学的作用几何异构光学异构构象异构官能团的作用烷基卤素羟基与巯基磺酸基和羧基氨基和酰胺基醚键药物产生药效的两个主要决定因素：药物的理化性质以及药物和受体的相互作用先导化合物的发现从天然产物得到先导化合物植物微生物海洋动植物爬行类两栖类动物例：从植物黄花蒿中分离出含有过氧桥的倍半萜内酯化合物以现有药物作为先导化合物由药物副作用发现先导化合物通过药物的代谢研究发现先导化合物以现有突破性药物作为先导化合物用活性内源性物质作为先导化合物内源性物质神经递质受体酶利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物先导化合物的优化现代的方法传统的药物化学方法生物电子等排体经典非经典前药设计分类载体前药生物前药目的和应用提高生物利用度和生物膜通透性提高前药的靶向性设计一个前药（部位指向性药物运输）设计一种前药（部位特异性药物释放）改善药物的水溶性、稳定性、克服不良气味或理化性质以适应制剂的需要软药设计定量构效关系计算机辅助设计自学。
天然药物化学 第二章 糖和苷(1)
二、 单糖的立体化学
3、单糖的构象 单糖的构象：吡喃糖(pyranose，六员环)／ 单糖的构象 呋喃糖(furanose，五员环)，吡喃糖的优势构 象－－椅式。
三、糖和苷的分类——单糖 糖和苷的分类 单糖
1 、五碳醛碳 五碳醛碳(aldopentoses) 五碳醛碳 L-阿拉伯糖的结构如下：
三、糖和苷的分类——单糖 糖和苷的分类 单糖 2 、六碳醛糖(aldohexose) 以D-葡萄糖最为常见。
2、苷类化合物的命名：以-in 或–oside作后缀。 3、苷类化合物的分类： 根据生物体内的存在形式：分为原生苷、次级苷。 根据连接单糖基的个数：单糖苷、二糖苷、三糖 苷……。 根据苷元连接糖基的位置数：单糖链苷、二糖链 苷……。 根据苷键原子的不同：氧苷、硫苷、氮苷、碳苷。
三、糖和苷的分类——苷类 糖和苷的分类 苷类 （1）氧苷：苷元与糖基通过氧原子相连 。 a) 醇苷 b) 酚苷 A.秦皮苷 B. 吲哚苷 C. 野撄苷 c) 氰苷 d) 酯苷 e) 吲哚苷
第二章 糖 和 苷
一、概述 二、单糖的立体化学 三、糖和苷的分类 四、苷类化合物的理化性质 五、苷键的裂解 六、糖的核磁共振性质 七、糖链的结构测定 八、糖和苷的提取分离
一、概述
糖又称作碳水化合物(carbohydrates)，是多 是多 糖又称作碳水化合物 羟基醛或多羟基酮及其衍生物、聚合物的总称。 羟基醛或多羟基酮及其衍生物、聚合物的总称。 是自然界存在的一类重要的天然产物，是生命 活动所必需的一类物质，与核酸、蛋白质、脂 质一起称为生命活动所必需的四大类化合物。 按照其聚合程度可分为单糖 低聚糖（寡糖） 单糖、低聚糖 单糖 低聚糖（寡糖） 和多糖 多糖等。 多糖 苷类又称配糖体(glycoside)，是由糖或糖的 糖或糖的 苷类又称配糖体 衍生物等与另一非糖物质 非糖物质通过其端基碳原子 端基碳原子连 衍生物 非糖物质 端基碳原子 接而成的化合物。
药物化学-第二章-中枢神经系统药物-苯二氮卓类
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（六）其它类
H N H3C N CH2 O
O
CH3
N N N 佐匹克隆 O N N CH3 N O
N(CH3)2 唑吡坦
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第二节 抗癫痫药
癫痫是由大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发性地放电， 所导致的慢性、反复性和突发性的大脑功能失调。 表现为不同程度的运动、感觉、意识、行为和自主神经功 能障碍等症状。 抗癫痫药可抑制大脑神经的兴奋性，用于防止和控制癫痫 的发作。
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（四）奥沙西泮 Oxazepam
本品在酸或碱中加热水解，生成2-苯甲酰基-4-氯胺、乙醛 酸和氨，前者可发生重氮化-偶合反应，产生橙红色沉淀， 放置后渐变暗。 用于治疗焦虑症以及失眠和癫痫的辅助治疗。
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（五）艾司唑仑
N N Cl N N
Estazolam
化学名:6-苯基-8-氯-4H-1，4[1，2，4]-三氮唑[4，3a][1,4]苯并二氮杂卓，又名舒乐安定。 性质：白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦， 易溶于氯仿醋酐，可溶于甲醇，略溶于乙酸乙酯或 乙醇，几乎不溶于水，熔点为229 ~ 232℃。
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第二节 抗癫痫药
分类： 1. 巴比妥类及其同型物 苯巴比妥、扑米酮
2. 乙内酰脲类及其同型物 苯妥英钠 乙琥胺 3. 苯二氮卓类 地西泮、硝西泮、氯硝西泮 4. 二苯并氮杂卓类 卡马西平
5. 脂肪羧酸类
丙戊酸钠
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（一）苯妥英钠 Phenytoin Sodium
C6H5 C6H5 HN
化学名
苯妥英钠水溶液在放置过程中会变浑浊，因 此苯妥英钠注射液制备成粉针剂，原因是什 么？ 如何用化学方法区别苯巴比妥钠和苯妥英钠？
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药物化学第二章
二、巴比妥类药物
药物作用与脂水分配系数的关系： 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作
用部位 ➢ 溶于水 在体液中转运 ➢ 溶于脂 透过细胞膜
二、巴比妥类药物 脂水分配系数： 脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后
P = C0/Cw
▪非水相常用正辛醇
构效关系
以长链烃基取代，如 环氧甲基，可延长作 用；1，2位并入三唑 环，增强药物与受体 的亲和力和代谢稳定 性，活性大大增强。
七元亚胺内酰胺环是活 性必需结构；3位的一 个氢原子可被羟基取代 ，虽然活性稍有下降， 但毒性很低。
引入吸电子基团，如硝 基，可使水解反应几乎 都在4，5位上进行，可 明显增强活性；当A环被 其他芳杂环，如噻吩、 吡啶等取代，仍有较好 的生理活性。
药物特点
❖ 具有不同程度的镇静作用 ❖ 抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性
对抗和治疗作用 ❖ 长期应用一般无成瘾性
58
作用机制
❖ 病因：精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（dopamine， DA）神经系统功能亢进，多巴胺过多或多巴胺受体过敏 。
• 本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路 的DA受体，减低DA功能 。
结构特点： 苯二氮䓬体系－苯环和七元亚胺内 酰胺环并合的母核
作用机制：
当苯二氮䓬类药物占据苯二氮䓬受 体时，则GABA就更易打开Cl通道 ，促进Cl离子内流，导致镇静、催 眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松 等药理作用。
一、苯并二氮䓬类药物
代表药物： 地西泮－偶然获得的创新药物
苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物
一、环内酰脲类
体内代谢：
❖ 主要被肝微粒体酶代谢 ❖ 具有“饱和代谢动力学”的特点
天然药物化学 第二章 糖和苷
椅式构象为优势构象，即C1或1C式。C表示椅式(chair form)
二、单糖的立体化学
单糖的构象
单糖构象的表示方法：
O
4 (5) 3 (4) 1 (2) 2 (3)
O O
4
5
O
1 2 4
5
O
3 2
1
3
C1式
1C式
糖和苷
一、概述
二、单糖的立体化学
三、糖和苷的分类 四、糖的化学性质 五、苷键的裂解 六、糖的核磁共振性质 七、糖链的结构测定 八、糖和苷的提取分离
增强免疫功能；延缓衰老；降血脂抗动脉 粥样硬化；增强免疫功能；保肝护肝；
一、概述
苷类（glycosides）:又叫配糖体或糖杂体等，是一类
极为复杂、涉及面极广、数目庞大的天然药物化学成分，其 生物活性及药物效用涉及医学的各个领域，是极为重要的一 类化学成分。英文命名常以-in or -oside作后缀，如葛根黄 素(puerarin)、葛根黄素木糖苷(puerarin xyloside)。苷是糖 的衍生物，是糖在植物体内的一种储存形式，因为苷经水解 后能释放出糖。如
CH2OH O H H H OH H OH OH H OH O O
CHO H HO H H OH H OH OH CH2OH
CH2OH O OH H H OH H OH H H OH
Oห้องสมุดไป่ตู้
O
Fisher式
Haworth式
Haworth简略式
优势构象
成环状结构后，多了一个手性碳------端基碳
二、单糖的立体化学
最简单的醛糖是甘油醛，最简单的酮糖是αα′-二羟基丙酮。
二、单糖的立体化学
单糖结构的表示方法
第二章 药物的构效关系 药物化学 课件
第二章 药物的构效关系
第四节 药物其它特性对药效的影响
二、电子云密度对药效的影响
各种元素的原子核对其核外电子的吸引力各不相同而显示 电负性的差异。由电负性不同的原子组成的化合物分子就存在 电子密度分布不均匀状态。药物分子的电子密度分布如果和酶 蛋白分子的电荷分布恰好相反，则有利于相互作用而结合，形 成复合物。
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第二章 药物的构效关系
第一节 药物的基本结构和药效的关系
药物作用过程的三个阶段
过程分类 发生过程 研究目的
药剂相
药物的释放
优化处方和 给药途径
药物动力学
药效相
吸收、分布和消除 药物-受体在靶 （代谢及排泄） 组织的相互作用
优化生物利用度
优化所需的 生物效应
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化学工业出版社
P=CO/CW
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第二节 药物的理化性质和药效的关系
二、药物的解离度对药效的影响 多数药物为弱酸、弱碱及其盐类，体液中部分解离，
以离子型和非离子型（分子型）同时存在。药物常以分子型 通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，再起作用。 因此药物需有适宜的解离度。
胃肠道各部分的pH不同，不同pKa药物在胃肠道各部分 的吸收情况也就有差异。
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第二章 药物的构效关系
第一节 药物的基本结构和药效的关系
三、药物的特异结构与非特异结构 （一）结构非特异性药物
药物活性主要取决于药物分子的各种理化性质，与化学结 构的关系不大。临床应用的非特异性药物较少，主要有全身吸 入麻醉药，酚类和长链季铵盐的杀菌药以及巴比妥的催眠药等。 （二）结构特异性药物
药物化学(第二版)第2章 药物设计的基本原理和方法
先导化合物的优化可分为：
（1）传统的化学方法 （2）现代的方法: 包括CADD和3DQSAR（在第三章介绍）
先导化合物优化的一般方法
一、烷基链或环的结构改造
二、生物电子等排原理
三、前药原理
四、软药
五、硬药
六、孪药
七、定量构效关系研究
一、烷基链或环的结构改造
1、成环或开环 镇痛药吗啡→哌替啶
N
4 -苯 基 哌 啶 类
2、插烯原理（vinylogues）（烷基链局部减少双键 或引入双键） 抗癫痫药胡椒碱→桂皮酰胺类的衍生物
O O 胡 椒 碱 N O 桂 皮 酰 胺 衍 生 物 X O N H R
3、烃链的同系化原理 利福平（甲基哌嗪）→利福喷汀（环戊基哌嗪）
二、生物电子等排（Bioisosteris）
安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体， 后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且 副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作 用时间长，治疗各种白血病。
C H O H O O H O H C H O H 2 H O N O O N N H
.H C l
. O N H 3H 2
N H 2 N H O O N O H O
发展为理想的药物，这一过程称为先导化
合物的优化。
第一节
先导化合物发现的方法和途径
Approaches for lead discovery
一、从天然药物的活性成分中获得
(From Active Component of Natural Resources)
（1）植物来源 p17
青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导 物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等； 紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导 物，发现多西他赛等。
药物化学讲稿第二章中枢神经系统药物
第二章中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs中枢神经系统药物按治疗的疾病或药物作用分类。
主要有镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药。
这些药物对中枢神经活动分别起到抑制或兴奋的作用，用于治疗相关的疾病。
在中枢神经系统药物的发展历史中，有三位科学家在神经系统的信号传导方面作出了巨大的贡献，三位科学家分别在2000年获得了诺贝尔生理学奖。
Göteborg University Rockefeller University Columbia University Göteborg, Sweden New York, NY, USA New York, NY, USA 1923 - 1925 - 1929 -第一节镇静催眠药Sedative－hypnotics镇静药和催眠药之间没有绝对的界限，此类药物，在使用小剂量的时候，对中枢神经系统仅有轻微的抑制作用，可消除患者的紧张和不安，患者仍能保持清醒的精神活动和自如的运动机制；使用中等剂量时则可使患者进入睡眠状态。
镇静催眠药的研究历史：1、很早发现乙醇，鸦片等有镇静、催眠作用。
2、早年无机溴化物曾用作镇静药，但易产生毒副反应，而且溴离子在体内有积蓄作用。
3、不久被水合氯醛（Chloral Hydrate）所代替。
4、其后又相继出现了三聚乙醛、索佛那（Sulfonal）及氨基甲酸乙酯等。
5、1903年费希尔（Fischer）等确证了巴比妥类的药效后，相继合成了一系列巴比妥类药物。
6、20世纪60年代以后，苯二氮卓药物问世，成瘾性小，安全范围大，逐渐替代了巴比妥类药物。
7、20世纪90年代，出现了新型结构的唑吡坦，在发达国家成了主要使用的镇静催眠药物。
镇静催眠药按照结构类型主要分为以下三种类型：巴比妥类、苯二氮卓类、其他类。
一、巴比妥类(一)、巴比妥类药物的共性只有5,5双取代的巴比妥酸才具有一定的药理活性，巴比妥酸存在着内酰胺-内酰亚胺和酮-烯醇互变异构现象。
天然药物化学第二章
常用溶剂的极性大小顺序：
石油醚<四氯化碳<苯<氯仿<乙醚<乙酸乙
酯<正丁醇<丙酮<乙醇（甲醇）<水
医学ppt
7
6、溶剂提取的方法
法
煎煮法（煎中药） 回流提取法
连续回流提取法
医学ppt
8
（1）浸渍法
以水或稀醇反复提取，适于遇热易破坏或 挥发性成分及含淀粉、粘液质较多的材料。
成分有影响，对含多量淀粉、黏液质的原 料也不适用。
传统的中药煎制。
医学ppt
13
煎煮中药小常识
• 铁、铜器的金属化学物质比较不稳定 （注），在高温煎煮过程 中，一些如铜离 子、铁离子等可能活跃出现，而连环的促 进很多复杂的化学反应 。例如使用铁锅煎 中药，很容易与大黄、何首乌、地榆、五 倍子、白芍等药材所 含的鞣质、甘类等成 份起化学反应，孪生一种不溶于水的「鞣 酸铁」及其他有害 成份，使中药汤剂变黑 变绿，药味又涩又腥。轻则改变药液性味， 降低疗效；重 则使服用者发生反胃、恶心、 呕吐等副作用。长期用铝锅煎药会影响脑 神经
医学ppt
15
（4）回流提取法 使用有机溶剂。对遇热易破坏的成分有影响。
应用有机溶剂加热提取，需采用回流加热装
置，以免溶剂挥发损失。小量操作时，可在圆 底烧瓶上连接回流冷凝器。溶剂浸过药材表面 约1～2cm。在水浴中加热回流，一般保持沸腾 约1小时后放冷过滤，再在药渣中加溶剂，作第 二、三次加热回流分别约半小时，或至基本提 尽有效成分为止。此法提取效率较冷浸法高， 大量生产中多采用连续提取法。
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脂肪提取器
冷凝管
医学ppt
药学专业知识二_药物化学 第二章合成抗菌药_2013年版
中大网校引领成功职业人生
中大网校 “十佳网络教育机构”、 “十佳职业培训机构” 网址： 1、以下哪个不符合喹诺酮药物的构效关系
A:1位取代基为环丙基时抗菌活性增强
B:5位有烷基取代时活性增加
C:3位羧基和4位酮基是必需的药效团
D:6位F 取代可增强对细胞的通透性
E:7位哌嗪取代可增强抗菌活性
答案:B
2、在喹诺酮类抗菌药的构效关系中，这类药物的必需基团是 A:1位N 原子无取代
B:5位的氨基
C:3位上羧基和4位上羰基
D:8位氟原子取代
E:7位哌嗪取代
答案:C
3、对甲氧苄啶的叙述有误的一项是
A:结构中含有三个甲氧基
B:属于磺胺类抗菌药
C:与磺胺类药物合用，使其抗菌作用增强
D:是二氢叶酸还原酶抑制剂
E:又名为甲氧苄胺嘧啶
答案:B。
Y02第二章—新药研究的基本原理与方法
（二）通过药物的代谢研究发现先导化合物
药物通过体内代谢过程，可能被活化，也可能被 失活，甚至转化成有毒的化合物。 在药物研究中，可以选择其活化形式或考虑可以 避免代谢失活或毒化的结构来作为药物研究的先 导物。
采用这类先导化合物，得到优秀的药物的可能性 较大，甚至直接得到比原来药物更好的药物。
优化，先导化合物的发现和先导化合物的优化四
个阶段。
2
临床试验概述
I期—健康志愿者(抗肿瘤药为患者)；评价安全性、 耐受性、药代动力学性质等。 II期—患者；主要考察有效性，也考察适应症、治 疗方案以及安全性(不良反应)。 III期—患者；随机、双盲对照；大规模(300)、多 中心；考察有效性和安全性。 完成III期临床后，提交材料，进行新药注册申请 (New Drug Application, NDA)。 IV期—上市后应用研究阶段；考察在广泛使用条 件下的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人 群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
32
载体前药原理是通过共价键把活性药物与载体连 接，从而改变药物的理化性质，然后在酶的作用 下释放出活性药物。
33
载体前药的制备通常是利用活性化合物和药物 分子中含有的极性官能团来合成前药。 含有醇或羧酸基团的药物，最常见的前药形式 是酯； 胺类可采用形成酰胺、亚胺、偶氮、胺甲基化 等形式来制备前药； 含羰基的药物可通过席夫碱(schiff base)、肟、 缩醛或缩酮等的形成来制备前药。
同时配合高通量筛选，寻找先导化合物。
20
高通量筛选是利用生物化学、分子生物学、分 子药理学和生物技术的研究成果，对已阐明影 响生命过程的一些环节的酶、受体、离子通道 等，被用作药物作用的靶标进行分离、纯化和 鉴定，由此建立起来的分子、细胞水平的高特 异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性 强、用药量少、快速筛选的特点。
药物化学-第二章-抗肿瘤药物
P-11
（一）氮芥类
CH2CH2Cl RN
CH2CH2Cl
载体部分
烷基化部分
CH2CH2Cl S
CH2CH2Cl
烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基； 载体部分可以用以改善药物在体内的吸收、分布等药代动力
学性质，提高选择性和抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。
O
O2
H2N
H3C
N
O
(D)
DNA +
HO2 等
NH2
③临床应用：丝裂霉素对各种腺癌有效。通常与其它抗癌药 合用，治疗胃的腺癌。
P-18
（三）甲磺酸酯类
非氮芥类烷化剂；1-8个次甲基的双甲磺酸酯具抗肿瘤活性，为双功能烷化 剂。
H3C O S
OO
H3C O
O
S O
+ R NH2
白消安
O S H3C O O
①化学名：N,N－双（2－氯乙基）四氢－2H－1,3,2－氧氮 磷杂环己烷－2－胺－2－氧化物一水合物，又名癌得星。
②结构特点：在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰 氨基。
P-14
④合成
OH R N OH
Cl SOCl2
R N Cl
P-14
⑤ 临床应用：本品的抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性 淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等。
O O S CH3 NO HH R
H3C O S
OO
R N H
+ H+ +
H3C O S
OO
①作用机制：甲磺酸酯是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNA中 鸟嘌呤结合产生单分子或双分子交联，毒害肿瘤细胞。
药物化学 第二章-1
戊巴比妥 Pentobarbital
超短时
O N O O N H
O O H N SNa N
己锁巴比妥 Hexobarbital
硫喷妥钠 Thiopental Sodium
（一）代表药物
异戊巴比妥 Amobarbital 1、结构与命名
5
O
H N3 O N1 H
O
化学名：5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4， 6（1H,3H,5H）-嘧啶三酮
3、作用机制
• 与苯二氮卓受体结合而发挥安定、催眠、 肌肉松驰和抗惊厥作用。 • 药物占据苯二氮卓受体时，GABA就更易 打开Cl离子通道，促进Cl离子内流，导致 镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌 松等药理作用。
GABA受体-氯离子通道复合物模型
GABAA受 体α亚基 苯二氮卓为 GABAA受 体激动剂。
O
• 如将C-2的氧原子以硫原子替代:脂 溶性增加，起效快。
（六）构效关系
O
若R（R1） =H则无活性， 应有2-5碳链 取代，或有 一为苯环取 代，R、R1 的总碳数为 4-8最好。
R2
N O N H
R2以甲基取代 起效快
R R1
O
以硫取代起效快
（七）巴比妥类药物的合成通法
O O O O R1Br CH 3CH 2ONa R1 O O O R2Br CH 3CH 2ONa O
O R1 R2 O O O NH 2CONH 2 CH 3CH 2ONa R1 R2
O
H N O N H
O
先引入大基团还是小基团？
异戊巴比妥的合成
O O O O O O O O O NH2CONH2 EtONa O N H ONa O N H EtONa O O N HCl NH O O Br O CH3CH3Br EtONa
药物化学第二章
A. 溶于水、乙醇或氯仿 b. 含有易氧化的吩嗪嗪母环
C. 与硝酸共热后显红色 d. 与三氧化铁试液作用，显兰紫色
E. 在强烈日光照射下，发生光化毒反应
2-8、盐酸氯丙嗪在体内代谢中一般不进行的反应类型为
A. N-氧化 b. 硫原子氧化
C. 苯环羟基化 d. 脱氯原子
A. pKa B. 脂溶性
C . 5位取代基的氧化性质 D. 5取代基碳的数目
E. 酰胺氮上是否含烃基取代
2-37、巴比妥类药物的性质有：
A. 具有内酰亚胺醇-内酰胺的互变异构体 B. 与吡啶和硫酸酮试液作用显紫蓝色
C. 具有抗过敏作用 D. 作用持续时间与代谢速率有关
E. pKa值大，在生理pH时，未解离百分率高
E. 侧链去n-甲基
2-9、造成氯氮平毒性反应的原因是
A. 在代谢中产生毒性的氮氧化合物 B. 在代谢中产生毒性的硫醚代谢物
C. 在代谢中产生毒性的酚类化合物 D. 抑制β受体
E. 氯氮平产生的光化毒反应
2-10、不属于苯并二氮卓的药物是
A. 地西泮 B. 氯氮卓
C. 唑吡坦 D. 三唑仑
第二章 中枢神经系统药物
术语解释
1、巴比妥类药物（barbiturates agents）：具有5，5二取代基的环丙酰脲结构的一类镇静催眠药。20世纪初问市的一类药物，主要由于5，5取代基的不同，有数十个各具药效学和药动学特色的药物供使用。因毒副反应较大，其应用已逐渐减少。
2、内酰胺-内酰亚胺醇互变异构（lactam- lactim tautomerism）：类似酮-烯醇式互变异构，酰胺存在酰胺-酰亚胺醇互变异构。即酰胺羰基的双键转位，羰基成为醇羟基，酰胺的碳氮单键成为亚胺双键，两个异构体间互变共存。这种结构中的亚胺醇的羟基具有酸性，可成钠盐。如下图：
药物化学课件第二章
第二节 先导化合物的发现 lead discovery
• 先导化合物（lead compound）简称先导 物，又称原型物，是通过各种途径得到的 具有一定生物活性的化合物。
• 例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪（chlorpromazine）及其类似 物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪（promethazine）的镇静副
作用发展而来的。
• 磺酰脲类降血糖药甲苯磺丁脲（tolbutamide）是根据磺胺类药物降 血糖的副作用经结构改造而发现的。抗菌药氨磺丁脲（carbutamide） 具有降低血糖的副作用，但不能用作降糖药，因为其抗菌作用会导 致细菌的耐药性增强。将氨磺丁脲的氨基用甲基取代，得到甲苯磺 丁脲（tolbutamide），消除了抗菌作用，成为第一代磺酰脲类降血 糖药。而在发现了磺胺利尿的副作用系抑制碳酸酐酶的结果之后， 先后合成了许多磺酰胺类利尿药，如呋塞米（furosemide）及吡咯他 尼（piretanide）等都有很强的利尿作用。深入的研究还发现 furosemide、piretanide的利尿作用主要不是抑制碳酸酐酶。
• 立体化学的作用主要包括
•
几何异构
•
光学异构
•
构象异构
（1）几何异构：当药物分子中含有双键，或有刚性或半 刚性的环状结构时，可产生几何异构体。几何异构体的 理化性质和生物活性都有较大的差异，如顺、反式己烯 雌酚的例子。
在雌激素的构效关系研究中，发现两个含氧官能团及氧原子间的距 离对生理作用是主要影响因素。人工合成的反式己烯雌酚中，两个 羟基的距离是1.45nm，这与雌二醇两个羟基的距离近似，表现出 较强的生理活性。顺式己烯雌酚羟基间距离为0.72nm，作用大大
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第二章 中枢神经系统药物
一、单项选择题
1）异戊巴比妥可与吡啶和硫酸铜溶液作用，生成
A. 绿色络合物
B. 紫色络合物
C. 白色胶状沉淀
D. 氨气
E. 红色溶液
2）异戊巴比妥不具有下列哪些性质
A. 弱酸性
B. 溶于乙醚、乙醇
C. 水解后仍有活性
D. 钠盐溶液易水解
E. 加入过量的硝酸银试液，可生成银沉淀
3）盐酸吗啡加热的重排产物主要是：
A. 双吗啡
B. 可待因
C. 苯吗喃
D. 阿朴吗啡
E. N-氧化吗啡
4）结构上不含含氮杂环的镇痛药是：
A. 盐酸吗啡
B. 枸橼酸芬太尼
C.二氢埃托啡
D. 盐酸美沙酮
E. 盐酸普鲁卡因
5）咖啡因的结构如下图，其结构中 R 1、R 3、R 7分别为 A. H 、CH 3、CH 3 B. CH 3、CH 3、CH 3
C. CH 3、CH 3、H
D. H 、H 、H
E. CH 2OH 、CH 3、CH 3 6）盐酸氟西汀属于哪一类抗抑郁药
A. 去甲肾上腺素重摄取抑制剂
B. 单胺氧化酶抑制剂
C. 阿片受体抑制剂
D. 5-羟色胺再摄取抑制剂
E. 5-羟色胺受体抑制剂
7）盐酸氯丙嗪不具备的性质是：
A. 溶于水、乙醇或氯仿
B. 含有易氧化的吩嗪嗪母环
C. 遇硝酸后显红色
D. 与三氧化铁试液作用，显兰紫色
E. 在强烈日光照射下，发生严重的光化毒反应
8）盐酸氯丙嗪在体内代谢中一般不进行的反应类型为
A. N-氧化
B. 硫原子氧化
C. 苯环羟基化
D. 脱氯原子
E. 侧链去N-甲基
9）造成氯氮平毒性反应的原因是：
A. 在代谢中产生的氮氧化合物
B. 在代谢中产生的硫醚代谢物
C. 在代谢中产生的酚类化合物
D. 抑制β受体
E. 氯氮平产生的光化毒反应
10）不属于苯并二氮卓的药物是：
A. 地西泮
B. 氯氮卓
C. 唑吡坦
D. 三唑仑
E. 美沙唑仑
二、配比选择题
1）A. 苯巴比妥 B. 氯丙嗪 C. 咖啡因 D. 丙咪嗪 E. 氟哌啶醇
1．N ，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[B ， f ]氮杂卓-5丙胺
2．5-乙基-5苯基-2，4，6--（1H ，3H ，5H ）嘧啶三酮
3．1-（4-氟苯基）-4-[4-（4-氯苯基）-4-羟基-1哌啶基]-1-丁酮
4．2-氯-N ，N-二甲基-10H -吩噻嗪-10-丙胺
5．3，7-二氢-1，3，7-三甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮一水合物
2)A. 作用于阿片受体 B. 作用多巴胺体 C. 作用于苯二氮卓ω1受体
D. 作用于磷酸二酯酶
E. 作用于GABA 受体
1.美沙酮
2. 氯丙嗪
3.普罗加比
4. 茶碱
5. 唑吡坦
3)A.苯巴比妥 B.氯丙嗪 C.乙酰水杨酸
1. 5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮
2. 2-(乙酰氧基)-苯甲酸
3. 2-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-丙胺
三、比较选择题
1)A. 异戊巴比妥 B. 地西泮 C. A 和B 都是 D. A 和B 都不是
1. 镇静催眠药
2. 具有苯并氮杂卓结构
3. 可作成钠盐
4. 易水解
5. 水解产物之—为甘氨酸
2)A. 吗啡 B. 哌替啶 C. A 和 B 都是 D. A 和B 都不是
1. 麻醉药
2. 镇痛药
3. 主要作用于μ受体
4. 选择性作用于κ受体
5. 肝代谢途径之一为去N-甲基
3)A. 氟西汀 B. 氯氮平 C. A 和B 都是 D. A 和B 都不是 N N N N O O R 13R 7
1. 为三环类药物
2. 含丙胺结构
3. 临床用外消旋体
4. 属于5-羟色胺重摄取抑制剂
5. 非典型的抗精神病药物
四、多项选择题
1）影响巴比妥类药物镇静催眠作用的强弱和起效快慢的理化性质和结构因素是
A. pKa
B. 脂溶性 C . 5位取代基的氧化性质 D. 5取代基碳的数目
E. 酰胺氮上是否含烃基取代
2）巴比妥类药物的性质有
A.具有内酰亚胺醇-内酰胺的互变异构体
B.与吡啶和硫酸酮试液作用显紫蓝色
C.具有抗过敏作用
D.作用持续时间与代谢速率有关
E.pKa值大，未解离百分率高3）在进行吗啡的结构改造研究工作中，得到新的镇痛药的工作有
A. 羟基的酰化
B. N上的烷基化
C. 1位的脱氢
D. 羟基烷基化
E. 除去D环
4）下列哪些药物的作用于阿片受体
A. 哌替啶
B. 美沙酮
C. 氯氮平
D. 芬太尼
E. 丙咪嗪
5）中枢兴奋剂可用于
A.解救呼吸、循环衰竭
B.儿童遗尿症
C.对抗抑郁症
D.抗高血压
E.老年性痴呆的治疗6）属于5-羟色胺重摄取抑制剂的药物有
A. 氟斯必林
B. 氟伏沙明
C. 氟西汀
D. 纳洛酮
E. 舍曲林
7）氟哌啶醇的主要结构片段有
A. 对氯苯基
B. 对氟苯甲酰基
C. 对羟基哌啶
D. 丁酰苯
E. 哌嗪
8）具三环结构的抗精神失常药有
A. 氯丙嗪
B. 匹莫齐特
C. 洛沙平
D. 丙咪嗪
E. 地昔帕明
9）镇静催眠药的结构类型有
A. 巴比妥类
B. GABA衍生物
C. 苯并氮卓类
D. 咪唑并吡啶类
E. 酰胺类10）属于黄嘌呤类的中枢兴奋剂有
A. 尼可刹米
B. 柯柯豆碱
C. 安钠咖
D. 二羟丙茶碱
E. 茴拉西坦
五、问答题
1）巴比妥类药物的一般合成方法中，用卤烃取代丙二酸二乙酯的 氢时，当两个取代基大小不同时，应先引入大基团，还是小基团？为什么？
2）试说明异戊巴比妥的化学命名。
3）巴比妥药物具有哪些共同的化学性质？
4）为什么巴比妥C5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才有疗效？
5）如何用化学方法区别吗啡和可待因？
6）合成类镇痛药的按结构可以分成几类？这些药物的化学结构类型不同，但为什么都具有类似吗啡的作用？
7）根据吗啡与可待因的结构，解释吗啡可与中性三氯化铁反应，而可待因不反应，以及可待因在浓硫酸存在下加热，又可以与三氯化铁发生显色反应的原因？
8）试说明地西泮的化学命名。
9）试分析酒石酸唑吡坦上市后使用人群迅速增大的原因。
10）请叙述说普罗加比（Pragabide）作为前药的意义。
参考答案
一、单项选择题
1) B 2) C 3) D 4) D 5) B 6) D 7) D 8) D 9) B 10) C
二、配比选择题
1) 1.D 2. A 3.E 4.B 5.C 2) 1.A 2. B 3.E 4.D 5.C 3) 1.A 2. C 3.B
三、比较选择题
1) 1.C 2. B 3.A 4.C 5.B 2) 1.D 2. C 3.C 4.D 5.C 3) 1.B 2. A 3.A 4.A 5.B
四、多项选择题
1) ABDE 2) ABDE 3) ABD 4) ABD 5) ABCE 6) BCE 7) ABCD 8) ACDE 9) ACDE 10) BCD。