简述组合化学技术的发展过程及其在新药创制中的作用

南开大学现代远程教育学院考试卷
2020年度秋季学期期末(2021.3）《药物设计学》
主讲教师：李月明
学习中心：____________________________ 专业：_______________________ 姓名：_________________ 学号：_______________ 成绩：___________ 简述组合化学技术的发展过程及其在新药创制中的作用
摘要：组合化学是近十几年来刚刚兴起的一门新学科。

经过短短的十余年特别是近六七年的发展，组合化学已渗透到药物、有机、材料、分析等化学的诸多领域，随着自动化水平的提高，组合化学已成为目前化学领域最活跃的领域之一。

综述了组合化学技术的发展过程，并对组合化学技术其在新药创制中的作用。

关键词：组合化学技术；新药创制；作用
组合化学的出现大大加速了化合物的合成与筛选速度，有人作过这样的统计：1个化学家用组合化学方法2～6周的工作量，就需要10个化学家用传统化学方法花费一年的时间来完成。

组合化学的出现是药物合成化学上的一次革新，是近年来药物领域的最显著的进步之一。

组合化学出现以前，新材料的开发一直沿用试凑法（trial-and-error method），效率很低。

进入20世纪90年代以来，组合化学在材料合成领域取得了突破性进展。

一、组合化学技术的发展过程
组合化学(Combichem)起源于R.B.Merrifield(1984年诺贝尔化学奖得主)于1963年提出关于多肽固相合成的开创性工作,故在早期被称作同步多重合成,合成肽组合库,也被称为组合合成,组合库和自动合成法等。

组合化学最初是为了满足生物学家发展的高通量筛选技术对大量的新化合物库的需要而产生的。

60年代初期,Merrifield建立的固相多肽合成法为组合化学方法的建立奠定了基础。

随后,多肽合成仪的出现,使该方法成为一种常规手段。

80年代中叶,Geysen建立的多中心合成法,Houghton建立的茶叶袋法中首次
引入了肽库的概念。

1991年,混合裂分合成法的提出标志着组合化学的研究进入了一个飞速发展的阶段。

1996年,在美国加州的Coronado召开了/组合化学0研讨会,同年,两种与组合化学密切相关的/分子多样性0和/生物筛选杂志0诞生。

CA从1994年的第120卷设立/组合化学0主题索引以来,迄今已收录相关文献1200篇以上。

美国化学会于2000年还创立了组合化学杂志的专门学术期刊。

迄今,国内外众多学者已用专辑或专文介绍了组合化学原理及基本方法技术。

组合化学起源于药物合成,继而发展到有机小分子合成,分子构造分析,分子识别研究,受体和抗体的研究及材料科学包括超导材料的研制等领域,它是一项新型化学技术,是集分子生物学、药物化学、有机化学、分析化学、组合数学和计算机辅助设计等学科交叉而形成的一门边缘前沿学科,在药学、有机合成化学、生命科学和材料科学中扮演着愈来愈重要的角色。

组合化学主要由3部分组成:组合库的合成,库的筛选,库的分析表征。

组合库设计的目的之一,正是以分子最大的多样性模拟生物多样性。

因此,组合化学也是代表21世纪发展趋势的仿生化学的研究范畴之一。

目前,虽然编码标识技术和高通量筛选方法发展缓慢制约了组合化学的蓬勃发展,但随着固相及液相合成技术的进步,组合化学必将得到更大发展并推进新药创制。

二、组合化学的原理
我们可以为组合化学下这样一个定义：组合化学是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计及机械手结合一体，并在短时间内将不同构建模块用巧妙构思，根据组合原理，系统反复连接，从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库（compound library)，然后，运用组合原理，以巧妙的手段对库成分进行筛选优化，得到可能的有目标性能的化合物结构的科学。

组合化学的最大的优势就是能在短时间内合成大量的化合物。

如果以2组化合物作起始物，其中一组含m种不同的化合物，另一组含n种不同的化合物，当这2组化合物同时进行交叉（组
合）平行反应，仅一步反应生成m×n种化合物：
A1 B1 A1B1+A2B1+A3B1…AmB1
A2 B2 A1B2+A2B2+A3B2…AmB2
A3 B3 A1B3+A2B3+A3B3…AmB3
……
Am Bn A1Bn+A2Bn+A3Bn…AmBn
上式简明地反映出组合化学的基本原理，即一步合成就可以制备出成千上万种不同的化合物。

三、组合化学技术在新药创制中的作用
药物研究与开发过程的结果是能够表征出确定化合物的结构,此类化合物对某一指定的生物学指标具有人们期望的活性,并且已在适当的动物模型上测定出其对相关疾病有合适的生物可利用性及功效,同时具有高效安全等特点。

药物开发过程几个关键步骤如下:治疗的目标y寻找先导化合物y优化先导化合物y研制候选药物y新药物。

药物开发是一项耗时耗资的工程,从启动一项研究计划到开发出一个潜在的药物并进行临床试验,对于一个大的制药公司而言,这一过程一般需要5年左右。

开发期如此漫长,原因之一是合成与筛选到所期望的被测试活性化合物通常很慢甚至要多次反复的一步。

在药物开发计划的早期,药物化学家需要找到一种先导化合物(leadcom-pound),即对生物学指标有效而效果可能较差的某种分子结构。

在此阶段,药物开发者经常将文献中或竞争对手的化合物作为先导物,但经常会遇到治疗的靶分子没有已知配体的情况,此时,凭经验碰运气进行随机性筛选成为发现先导物的唯一途径。

过去,药物开发过程中生物活性化合物主要是从植物、动物及发酵中分离出的天然产物,曾成功地找到了B-内酰胺、四环素、阿凡曼菌素、紫杉醇等药物。

尽管天然产物结构丰富,但要找到对某一特定生物靶分子有活性的化合物仍然是非常艰难的工作。

药物公司的档案中平均包括200000个化合物,为了在合理的时间内对数量如此庞大的化合物进行评估,需要采用自动化方法,以便能够在较短时间内测试成百上千的化合物。

但由于收集化合物的结构多样性有限,只能局限于公司在此之前合成的分子结构。

药物开发已经进入了一个新时期,新的受体和酶不断被证实为治疗的靶分子,而药物开发者却局限于筛选天然产物的提取物或从即将耗尽的化合物专利中寻找活性化合物来合成。

因此,任何能够帮助走出这种分子结构多样性困境的新技术,能够快速地合成出成千上万甚至成百万上千万个化合物以发现先导化合物的方法,都会立刻激发出药物化学家的想象力来。

组合化学恰恰提供了这样的可能性,
其威力就在于能短时间内生成大批量的新化合物即化合物库,化合物库提供的分子结构的数量及其多样性使药物开发处境得以改观。

四、总结
组合化学具有巨大的发展潜力，使更多领域在化学中渗透和发展，将会把化学带入一个新的增长空间；组合化学是一项新兴具有独特功能的技术，随着电脑技术和自动化水平的提高及新型检测仪器的研制，21世纪的组合化学发展前景一片光明。

参考文献：
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[2]马宇辉,赵静波,赵继全,郑辉杰.组合化学与多肽合成[J].河北工业大学学报,2004,33(1):55.
[3]焦家俊.组合化学及其应用[J].江苏化工,2003,31(6):8.。