组合化学PPT课件讲义

CH2Cl
2，聚酰胺树脂
• 由于聚苯乙烯树脂与所合成的极性化合物（多肽， 寡核苷酸等）在溶剂中的溶解性不相同，不利于它 们的合成，因此Shepparl设计了聚酰胺树脂；它们
是以N,N’-双烯丙酰基乙二胺为交联剂，以N,N’-甲 基丙烯酰胺为骨架的聚合物。
CH2=CH
CH2=CH
CH=CH2
CON(CH3)2 CONHCH2CH2NHOC
3，多孔玻璃
• 聚苯乙烯和聚酰胺树脂通常缺乏结构上的刚性，不能用于需要长 期溶剂化而达到连续流动合成的目的。
• 因此人们又设计了许多新型大孔高聚物，其中较好的是多孔玻璃， 它是一种刚性的衍生化的玻璃球状物，可以与任何溶剂相容，对 腐蚀性溶剂和高压、高温都比较稳定。
合成方法
• 茶叶包法 tea-bag • 用具有74mm网眼的聚丙烯网袋（15mmX20mm），
首创，他使用取代的树脂作为固相载体来合成多肽； • 但是大量的以多肽合成方法衍生出来的固相合成策略的应用
是在80年代才有了突破。
固相合成的优点
• 1）可以使用过量的试剂是反应趋于完全。 • 2）反应结束后，可以通过过滤、洗涤固相介质除去反应
物。 • 3）节省了分离纯化的时间 • 4) 反应收率高，产物纯度高。
成相等的几部分，然后各部分独自与不同的起始单体原料反 应。 • 反应后，树脂的各部分又重新合并，混匀，再被分成几部分， 进一步与一系列试剂反应。
• 图例
X
Y
Z
混合
均分
X
Z
偶联
Y
YX
XX
ZX
XY
YY
ZY
XZ
ZZ
YZ
YXX XYX XZX
XXX YYX ZZX
X
ZXX ZYX YZX
XYYຫໍສະໝຸດ BaiduYXY XZY
第六章 组合化学
• 组合化学是一项新型化学技术，他利用一系列合成、测试技术， 在短时间内合成数目庞大的有机化合物，经过高效生物活性筛选， 从中发现一批具有活性的药物前体。
• 组合化学是应生物学家建立起来的高通量筛选技术的需要而产生 的。
• 组合化学合成技术已经给传统的有机合成化学带来了革命性的变 化，是近年来科学上取得的重要成就之一。
即为平行合成方式。
S
R3
R4
SR1 SR2 SR3 SR4
高通量筛选
High Throughput Screening
• 指在药物筛选过程中的一种新方法
S9 S10S15 S14
S13 S6 S3S12
S1 S2 X S11
S7 S5 S8 S4
S1 S2 S7 S5
X S11 S9S10 S8 S4 S13S6
• 在薄片上合成 在玻璃片、纸片上合成（50400um）.
一、组合化学策略
• 要合成大量的化合物，目前有两种不同的策略可以进行： • 混合物合成方式和平行合成方式
混合物合成方式
• 既是在反应体系中多种反应物混合在一起进行反应，得到多种产 物如：正丁酸与醇缩合形成酯的反应。
CH3CH2CH2COOH
CH3OH CH3CH2OH CH3CH2CH2OH CH3CH2CH2CH2OH
高通量合成
High Throughput Synthesis
• 一种大量合成化合物的方法。
高通量合成
固相法
溶液法
液体法
混合物法 103-106
平行法 10-104
二，固相合成法
• 是最早以固相肽合成建立起来的组合方法。 • 固相合成Solid phase synthesis技术由Merrifield(1963)
第一节，组合化学概念
• 以组合化学为基础的策略极为简单，即化学组块的组合，可 存在着多种组合排列。
• 因此化学家不在去寻找把化合物A和B转化为C的条件，而 是发现一系列As和Bs转化成大量Cs的最佳条件。
五肽的合成
• 用20种天然氨基酸合成的五肽，组合起来有以下种： • 二聚体 202=400 • 三聚体 203=8000 • 四聚体 204=160,000 • 五聚体 205=3200,000
CH3CH2CH2COOCH3 CH3CH2CH2COOCH2CH3 CH3CH2CH2COOCH2CH2CH3 CH3CH2CH2COOCH2CH2CH2CH3
平行合成方式
• 是指在合成过程中以平行的方式
同时合成多种反应产物。
R1
• 每个反应是独立进行的，如上述
反应当每个反应同时独立进行时，
R2
里面装满树脂珠，密封好。最初树脂珠上都连有一个保 护的氨基酸，然后它被浸在反应物核偶联剂的混合溶剂 中，把袋子集中进行脱保护、洗涤、中和及再偶联等步 骤。
混合均分法 Mix-Split
• 一珠一物法(one bead,one compound)， • 该方法依赖于在树脂珠上合成化合物，一定数量的载体被分
Y
YYY XXY ZZY
ZYY ZXY YZY
混合 均分 Z 偶联
XZZ YXZ XYZ
ZZZ XXZ YYZ
YZZ ZXZ ZYZ
其他固相合成方法
• 多针上的合成 在40mm, 直径为4mm的聚苯乙烯 针上合成。
• 在 园 片 上 合 成 在 直 径 0.635cm ， 厚 度 为 0.3715cm的聚苯乙烯上合成。
树脂珠的种类
• 目前固相合成中较多使用的树脂是小的球状树 脂珠（80-200um）,常用的有以下几种
1,交联聚苯乙烯
• 结构
CH CH2 CH CH2 CH CH2
CH CH2
活化方式
• 1) 氯甲基化 • 2) 氨基化 • 3) 羧基化
CH CH2 CH CH2 CH CH2
COOH NH2
组合化学的起源
• 组合化学最早起源于固相多肽合成。就本质而言，组合化 学是建立在高效平行的合成之上的，这种合成方法步骤有 限，但生成的化合物库内包含大量化合物。
• 组合化学不是单一的一种技术，它包含了一系列化学技术。 它是一门交叉性学科，它以有机化学为基础，与生物化学、 药物化学密不可分，并涉及到数学、物理和计算机等多门 科学。而传统有机合成方法是对单个分子分步合成，在数 量上是处于低层次的，合成速度太慢，无法满足对化合物 量的需要。
S15S14
S3S12
S4
X
S11
S8
分子多样性 Molecular diversity
• 是一种描述分子并把它们分成若干个有用组的技术（计算机设计 技术）。
• 可以通过对所设计合成的化合物库中各个分子的物理化学性质等 多方面的计算而分成不同特性的组，以利于高通量合成和筛选。
• 如亲水性，疏水性，键长等等。