酶抑制剂共识

β -内酰胺酶抑制剂
抑制耐药菌产生的β -内酰胺酶 常与β -内酰胺类抗生素联合使用 能使抗生素中的β -内酰胺环免遭水解，保护抗 生素的抗菌作用 根据β -内酰胺酶抑制剂的结构
分为含有β -内酰胺环结构的抑制剂
不含β -内酰胺环结构的抑制剂
中国抗生素杂志.2013;38(11):805-809
70.20%
45%
10.10%
8.60%
门急诊 大肠埃希菌
住院 肺炎克雷伯菌
林泉，等.成人尿路感染的病原菌调查与耐药性分析.中华医院感染学杂志.2014;24(5):1107-1109
BLICs在盆腔感染的应用
90%
90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 比例（%%）
82.90% 75% 61.70%
+ + + ++ +++ +++
+++ +++ + +++ +++ +
+ + + ++ +++ +
+ + + +++ ++++ +++
+ + + +++ ++++ ++++
肠杆菌属 铜绿假单胞菌
嗜麦芽窄食单胞菌
-
+ -
+ ++
++
++ ++++
-
+++ +++
+++
ß-内酰胺酶抑制剂合剂的临床适应证
wk.baidu.com
BLICs在医院获得性肺炎感染的应用
对于早发性医院获得性肺炎，肠杆菌科细菌、流感嗜 血杆菌、肺链为最常见病原菌，阿莫西林/克拉维酸、 氨苄西林/舒巴坦等可以作为经验性治疗的选择； 晚发性医院获得性肺炎，经验性治疗常需覆盖假单胞
菌、不动杆菌，头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴
坦单药或联合氨基糖苷类或喹诺酮类抗菌药物是重要 的选择
人工材料去除是治疗成功的重要措施
选自第五届阴性菌感染诊治高峰论坛俞云松教授PPT
BLICs在铜绿假单胞菌治疗的应用
青霉素类： 哌拉西林、美洛西林、阿洛西林
头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟 酶抑制剂合剂：头孢哌酮-舒巴坦
哌拉西林-他唑巴坦
替卡西林-克拉维酸 碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南 氟喹诺酮类：环丙沙星 氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素
舒巴坦对不动杆菌属具良好抗菌活性 抑酶作用：他唑巴坦>克拉维酸>舒巴坦 抗菌作用主要取决于β 内酰胺类药物的抗菌谱及抗菌 活性 不增加不良反应
β -内酰胺/β -内酰胺酶抑制剂复合制剂需 要考虑的组成原则
1. β -内酰胺类本身具有较强的抗菌活性、特殊的抗菌谱 2. β -内酰胺类已在临床广泛应用，细菌耐药机制主要由 于产生β -内酰胺酶
主要的β -内酰胺酶抑制剂
常用的β -内酰胺酶抑制剂主要有：克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦 三者均含有β -内酰胺环结构，为不可逆竞争性化学合成抑制剂
氧青霉烷类 克拉维酸
常用的 β -内酰胺 酶抑制剂
青霉类
舒巴坦
他唑巴坦
中国抗生素杂志.2013;38(11):805-809
克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦的特性比较
及VIM，NDM-1，以及D类的OXA-23和OXA-48
中国CRE产生最主要的碳青霉烯水解酶为KPC-2，在大 肠埃希菌、肺炎克雷伯菌，粘质沙雷菌、奇异变形杆 菌等肠杆菌科细菌中均有发现，流行地区包括浙江、 上海、江苏、湖南、北京、山东等多省市，其中长江
三角洲地区发生率达30%左右
《β -内酰胺类/β -内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识》
3. β -内酰胺类与酶抑制剂的配伍比例需要科学优化
4. β -内酰胺类与酶抑制剂的药代动力学特征基本吻合
5. 药物相互作用与安全性
β -内酰胺酶抑制剂复合制剂的抗菌作用
细菌 氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 /舒巴坦 /克拉维酸 /克拉维酸 哌拉西林 /他唑巴坦 头孢哌酮 /舒巴坦
链球菌 甲氧西林敏感金黄色 葡萄球菌 卡他莫拉菌 流感嗜血杆菌 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌
中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床使用指南. 中 华血液学杂志 2012
BLICs在尿路感染的应用
静脉：头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉维酸
口服：阿莫西林克拉维酸
80.00% 70.00% 病原菌构成比（%） 60.00% 50.00% 40.00% 30.00% 20.00% 10.00% 0.00%
菌属、不动杆菌属、粘质沙雷菌、小肠结肠炎耶尔森菌、
摩根菌属、吲哚阳性变形杆菌以及铜绿假单胞菌等 非诱导性AmpC酶常由质粒携带，存在于大肠埃希菌、志贺 菌属、克雷伯菌属等，其表达不受β -内酰胺类抗生素等 诱导
AmpC酶流行现状
全国10家教学医院肠杆菌科细菌的流行病学调
查显示，AmpC酶阳性为13.3%
酶抑制剂穿透细菌外膜能力区别
舒巴坦》他唑巴坦
200
154
舒巴坦
他唑巴坦
179
150
膜穿透系数*
100
56
50 0
30
42 4 11.5
36
大肠 (产TEM-1)
大肠 (产K-1)
肺克 (产TEM-1)
肺克 (产K-1)
*：膜通透系数值越低表明通过外膜的能力越强
FEMS Microbiol Lett. 1999 Jul 1;176(1):11-5.
53 55.6 56.5 56.2 50.7 46.2 39.9 45.2 42 43.4 41.4 43.6 38.5 33.9 31.8 30.6 27.4 42.4 55.3 54 56.4 51.5 40 40.7 45.2 44.5
50
40.6
%
40
39.1
真实
30 20 10 0 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
25.7伪装
2012
2013
2014
2015
2016
年份（Year）
《β -内酰胺类/β -内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识》
头孢菌素酶（AmpC)
AmpC酶通常是由染色体介导，优先底物是头孢菌素，根据 能否被β -内酰胺类抗生素诱导，以诱导酶和非诱导酶分 布于不同细菌中 诱导性AmpC酶存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登
其中以阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯 阳性率较高 AmpC阳性菌株对β -内酰胺类药物耐药率超过 50%，显著高于非产酶株。
《β -内酰胺类/β -内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识》
碳青霉烯酶流行现状
产碳青霉烯水解酶是革兰阴性杆菌对碳青霉烯类耐药 的重要机制。该类酶包括A类KPC酶，和B类金属酶IMP
舒巴坦具有内源性抗菌活性，抑制不动杆菌
被 抑 制 不 动 杆 菌 累 计 %
舒巴坦的浓度 μ g/ml
FASS RJ, et al. AAC 1990; 34(11): 2256-2259.
三种常用β -内酰胺酶抑制剂作用特点
微弱的抗菌作用，对多数质粒介导的和部分染色体介
导的β -内酰胺酶有强大的抑制作用
舒巴坦与他唑巴坦的抑菌谱相同 他唑巴坦的抑酶强度、稳定性较好 克拉维酸易诱导产酶，舒巴坦诱导产酶作用较小
3种酶抑制剂的特性比较
酶抑制剂 他唑巴坦 克拉维酸 抑酶谱 +++ ++ 抑酶强度 ++++ +++ 稳定性 ++++ ++ 诱导酶产生 + ++++
舒巴坦
+++
++
+++
++
中国临床药学杂志.1999;8:77-79.
腹膜炎、腹腔脓肿及腹腔脏器感染（胰腺感染、胆囊炎 、胆管炎）等均具有较好的治疗效果，临床上可作为社 区获得性及院内腹腔感染的首选用药。
《β -内酰胺酶类/β -内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识》
BLICs在粒缺伴发热的应用
低危患者：口服阿莫西林-克拉维酸或喹诺酮，不能耐 受者静脉 高危患者：静脉使用覆盖假单胞菌的药物：头孢哌酮/ 舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯 初始治疗不常规覆盖耐药阳性菌
BLICs在嗜麦芽的临床应用
TMP-SMZ 头孢哌酮/舒巴坦 替卡西林/克拉维酸 替加环素 黏菌素 莫西沙星
左氧氟沙星
米诺环素
联合治疗
常以SMZ-TMP为基础，联合头孢哌酮/舒巴坦、 氟喹诺酮类、替卡西林/克拉维酸
重症患者可选择头孢哌酮/舒巴坦联合喹诺酮
不能耐受SMZ-TMP患者最常用联合药物头孢哌
β -内酰胺酶抑制剂合剂专家共识浅读
革兰阴性菌分离率70%
73 71 69.5 68.2 71.6 71.5 71.9
72.6
71.6 70.2
66.9
65.7
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
CHINET 2005-2016
BLICs在腹腔感染的应用
根据2010版IDSA《复杂腹腔感染诊指南》及《国家抗微 生物治疗指南》推荐，对于轻、中症腹腔感染，一般推 荐Ⅲ代头孢菌素联合甲硝唑，或β 内酰胺酶抑制剂复合 制剂，重症腹腔感染推荐首选碳青霉烯类抗生素或β 内 酰胺酶抑制剂复合制剂。
哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦对原发及继发性
产β 内酰胺酶细菌感染
轻、中、重度感染的经验治疗
需氧菌与厌氧菌的混合感染
口服制剂也可用于社区常见感染的治疗
24
BLICs在社区获得性肺炎的应用
阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦可以联 合大环内酯类作为没有高危因素的社区获得性 肺炎的抗菌治疗方案 阿莫西林/克拉维酸的口服剂型可以作为轻症 社区获得性肺炎的初始治疗选择，亦可作为静 脉治疗后的序贯
耐药率（％）
12
2.4
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2015
2016
应对β -内酰胺抗生素耐药策略
开发对β -内酰胺酶更稳定的抗生素 头孢菌素一代到四代（四代半甚至五代） 碳青霉烯类 开发β -内酰胺酶抑制剂的复合制剂 开发其他抗菌药物（替加环素等） 利用抗菌药物的PK/PD参数设计给药方案
2005-2016 CHINET Carbapenem resistance rate of K. pneumoniae （%）ime
20
亚胺培南 美罗培南
18.8
18 16 14.1 14 15.6 16.1 14.4 11.8 11 10 10 8 6 4 2 0 3 3.4 4 4.9 9.2 9 10.3
47.4
43.6 42.4 38.5 32.3
哌拉西林/他唑巴坦
阿米卡星 头孢哌酮/舒巴坦
29.8
2016CHINET
β -内酰胺酶是最重要的耐药机制
N Engl J Med. 2008;358:1271-81.
Current Opinion in Microbiology. 2010, 13:558-64
肠杆菌科细菌耐药现状
庆大霉素 头孢他啶 头孢吡肟 头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/他唑巴坦 美罗培南 亚胺培南 厄他培南 阿米卡星 10.9 9.4 7.2 7 5.5 5.4 26.4 23.4 32
2016CHINET
非发酵菌耐药现状
亚胺培南 美罗培南 52.7 47.8
头孢吡肟
环丙沙星 头孢他啶
舒巴坦或含舒巴坦合剂、多粘菌素或替加环素 为基础的联合治疗
2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》
CRRAB感染：常采用联合治疗方案
高剂量舒巴坦制剂是基础
（头孢哌酮/舒巴坦 1：1 2gq6h）
根据感染部位联合不同的药物
（中枢感染、血流感染：优先联合多粘菌素； 腹腔感染：可以联合替加环素）
20%
10% 0%
7.50%
5.00%
头孢他啶
有效率 细菌清除率
头孢哌酮/舒巴坦
药物不良反应
中华医院感染学杂志.2014;15
BLICs在不动杆菌治疗的应用
鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择
敏感的β内酰胺类或其他抗菌药，如舒普深
非多重耐药
多重耐药(MDR)
根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类
XDR/PDRAB
β -内酰胺酶发现简史
1944年首次报导葡萄球菌可产生β -内酰胺酶，而现
知超过90%金葡菌株可产生β -内酰胺酶
1965年首次从革兰阴性菌中分离鉴定TEM-1
1970年发现TEM-1和TEM-2可通过质粒介导扩散至肠
杆菌和假单胞菌属

此后β -内酰胺酶的种类和数量不断增加
超广谱β -内酰胺酶（ESBLs）
ESBLs是由质粒介导的β -内酰胺酶，能水解青霉素类、头孢菌素及单环 酰胺类等β -内酰胺类抗生素，对碳青霉烯类和头霉素类不能水解。 ESBLs多由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌最为常见
80 70 60
51.7
E. coli K. pneumoniae K. pneumoniae(数据模拟 )