抗原递呈细胞与抗原的加工处理及递呈
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
第11章 抗原递呈细胞与抗原的 加工处理及递呈
T cells do not recognise native antigens
Cross-linking of surface membrane Ig
T
YYY Y Y Y Y Y
Proliferation and antibody production
–皮肤、胃肠道、呼吸道等上皮内及实质器官间质内 –摄取抗原并迁移至引流淋巴器官 • 胞饮（吞饮） • 受体介导内吞 • 吞噬弱 –表达低水平的MHC分子、协同刺激分子和粘附分子
• 成熟过程中的重要变化:
–表达趋化因子受体，获得向引流淋巴结迁移的能 力 –加工递呈抗原，表达大量肽-MHC复合物 –协同刺激分子和粘附分子表达上调
功能
• 吞噬消灭病原体 • 加工递呈抗原，激发特异性免疫应答 • 免疫应答的效应细胞
MΦ摄取抗原途径
胞吞作用 • 吞噬 • 吞饮 • 受体介导内吞
• 模式识别受体 （pattern recognition receptors，PRR）
3、B细胞
B细胞摄取抗原途径
• 加工递呈可溶性抗原 • BCR介导内吞
• 典型树突状形态 • 功能最强的APC • 表面标志
DC的概念： 形态学 组合性细胞表面标志 MLR
DC来源、分类与组织分布
根据起源 • 淋巴系DC
– 滤泡DC (FDC)
• 髓系DC（CD11c+）
– 郎格汉斯细胞 (LC) – 并指状DC (IDC)
未成熟DC和成熟DC
• 未成熟DC(Immature DC)
MHC Class II containing vesicles fuse with antigen containing vesicles
HLA-DM catalyses the removal of CLIP
HLA-DM
Replaces CLIP with a peptide antigen using a catalytic mechanism
• 广义APC
–所有有核细胞 –表达MHCⅠ类分子
• 专职APC(professional APC)
–MΦ，DC，B细胞等 –表达MHCⅡ类分子
• 兼职APC(non-professional APC)
–内皮细胞，上皮细胞，激活的T细胞等 –某些因素刺激后表达MHC-Ⅱ类分子
1、树突状细胞 （dendritic cell, DC）
Membrane Ig receptor mediated uptake
Y
Phagocytosis
Complement receptor mediated phagocytosis Pinocytosis
Y
Fc receptor mediated phagocytosis
Uptake of exogenous antigens
M
M
概述
• T细胞不能直接识别游离蛋白Ag， 只能通过TCR识别Ag肽-MHC分子复合物
• CD4+T---Ag肽-MHCⅡ分子复合物 • CD8+T---Ag肽-MHCⅠ分子复合物
一、外源性抗原加工递呈途径
• Exogenous processing and presentation pathway • MHC class Ⅱ pathway 外源性Ag经MHCⅡ类分子递呈
Transporters associated with antigen processing (TAP1 & 2)
Hydrophobic transmembrane domain
Peptide
Lumen of ER
ER membrane Cytosol
Peptide Peptide
Peptide antigens from proteasome
– Ⅰi链中81位至104位氨基酸残基的肽段结构
（CLIP) – 能与所有MHCⅡ类分子抗原结合槽相结合
3、MHCⅡ类分子荷肽
• Peptide-loading of MHC class Ⅱ molecules
– Ⅰi链引导下Ⅱ类分子进入内体(MⅡC) – Ⅰi链降解，Ⅱ类分子肽结合槽中保留CLIP
• 成熟DC(Mature DC)
–淋巴结，脾及派氏集合淋巴管 –高表达MHC分子、协同刺激分子及粘附分子 –很强的抗原递呈能力
2、巨噬细胞 (Macrophage, Mφ)
来源、分布
• 前单核细胞（骨髓） • 单核细胞（血液） • 巨噬细胞（组织器官）
单
核
巨
噬
细
胞
• 单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜） • 透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆 颗粒明显（中） • 扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）
B
B B B B BB B B
Y
Y
Y
Y Y Y Y Y Y
T
No proliferation No cytokine release
第一节 抗原递呈细胞
Antigen Presenting Cells
• 基本概念 • 抗原递呈细胞
一、基本概念
• 抗原加工与递呈 （Antigen processing and presentation）
–抗原加工是指蛋白质抗原在细胞内被降解成能 与MHC结合的肽的过程。 –抗原递呈是指MHC分子与抗原肽结合，将其展示 于细胞表面供T细胞识别的过程。
二、抗原递呈细胞
• 抗原递呈细胞 (antigen presenting cell，APC) – 能够摄取、加工、处理抗原并将Ag信息 递呈给抗原特异性淋巴细胞（T细胞） 的一类免疫细胞。包括巨噬细胞、树突 状细胞、成熟B细胞等
Exogenous pathway
Cell surface Uptake Protein antigens In endosome
Endosomes
Increase in acidity To lysosomes
Cathepsin B, D and L proteases are activated by the decrease in pH
In the Endoplasmic Reticulum
Need to prevent newly Invariant chain stabilises MHC synthesised, self proteins from class II by binding to the binding to immature MHC immature MHC class II molecule
These components are induced by IFN-γ and replace constitutive components to confer proteolytic properties The components of the proteasome include MECL-1, LMP2, LMP7 LMP2 & 7 encoded in the MHC
2、MHCⅡ类分子的合成及转运
• Biosynthesis and transportation of MHC classⅡ molecules
–粗面内质网中MHCⅡ类分子合成 –与Ii链结合成 (αβIi)3复合物
MHC class II maturation and invariant chain
–有核细胞内加工，由MHCⅠ分子递呈
Influenza virus
• 外源性抗原 (exogenous antigens)
–指由细胞外进入细胞的蛋白质抗原
• 细胞摄入的各种病原体和疫苗 • 在吞噬体和内体中生长的病原体 • 摄入的自身蛋白
Listwk.baidu.comria
–抗原递呈细胞内加工，由MHCⅡ分子递呈
M M
– HLA-DM催化，CLIP与肽结合槽解离 – HLA-DM编选，高亲和力肽与Ⅱ类分子结合 ——Ag肽-MHCⅡ类分子形成
Conception
• MⅡC
–MHC class Ⅱ compartment，MHCⅡ类分子区 室 –富含外源性抗原肽、 MHCⅡ类分子、HLA-DM的 低pH值的晚期内体 –MHCⅡ类分子荷肽主要场所
Proteasome cleaves proteins into hydrophobic and basic amino acids
2、内源性抗原肽转运至内质网
• Transportation of endogenous antigenic peptide into ER
–经抗原加工相关转运体（TAP）转运至ER
Conception
• Ⅰ i链
– Ⅰa-associated invariant chain，Ⅰa分 子相关的不变链 –协助Ⅱ类分子折叠和装配 –阻止Ⅱ类分子与ER中的新合成的肽或内源性 抗原肽结合 –引导Ⅱ类分子进入内体
Conception
• CLIP
– Class Ⅱ-associated invariant chain peptide ，Ⅱ类分子相关的不变链多肽
ATP-binding cassette (ABC) domain
Transporter has preference for 8-17 amino acid peptides with hydrophobic, basic C termini
Peptide antigens produced in the cytoplasm are physically separated from newly formed MHC class I
内源性Ag加工后由MHCⅠ类分子递呈
1、内源性抗原肽的产生
• Generation of endogenous antigenic peptide
–具体机制不清楚 –经蛋白酶体（LMP）降解为短肽
Degradation in the proteasome
Cytoplasmic cellular proteins, including non-self proteins are degraded continuously by a multicatalytic protease of 28 subunits
阶段： • 外源性抗原的摄取、加工 • MHCⅡ类分子的合成及转运 • MHCⅡ类分子荷肽 • 递呈给CD4+T细胞
MHCⅡ类途径
二、内源性抗原加工递呈途径
• Endogenous processing and presentation pathway
• MHC class Ⅰ pathway
HLA-DR
HLA-DM
MIIC compartment
Sequence in cytoplasmic tail retains HLA-DM in endosomes
4、递呈给CD4+T细胞
• Presentation of exogenous antigen
–Ag肽-Ⅱ类分子经胞吐作用表达于APC表面 –供CD4+T细胞识别
–特异性 –高效性
第二节
抗原加工递呈途径
Antigen Processing and Presentation Pathways
• 内源性抗原 （endogenous antigens）
–指细胞内产生的蛋白质抗原
• 细胞产生的自身固有蛋白质 • 胞内寄生病毒或其它病原体产生的蛋白质 • 细胞恶性转化后产生的突变蛋白，即肿瘤抗原
• HLA-DM的编选作用
– HLA-DM可驱逐与Ⅱ类分子抗原结合槽低亲 和 力结合的肽，直至有高亲和力的肽与 Ⅱ类分子结合，才与Ⅱ类分子分离，使其抗 原结合槽恢复闭合状态。 – HLA这种对肽的选择作用称为HLA-DM的编选 作用，保证Ⅱ类分子递呈高亲和力的外源 性抗原肽。
Class II associated invariant chain peptide (CLIP)
Cell surface Uptake
Endosomes
(Ii)3 complexes directed towards endosomes by invariant chain
Cathepsin L degrades Invariant chain CLIP blocks groove in MHC molecule
1、外源性抗原的摄取、加工处理
• Uptake and degradation of exogenous antigens
–APC以胞吞作用摄入Ag，形成内体 –内体与溶酶体融合形成内体/溶酶体 –Ag被蛋白酶降解成Ag肽
抗原加工区室（compartments）
APC以胞吞作用摄入Ag，形成内体
T cells do not recognise native antigens
Cross-linking of surface membrane Ig
T
YYY Y Y Y Y Y
Proliferation and antibody production
–皮肤、胃肠道、呼吸道等上皮内及实质器官间质内 –摄取抗原并迁移至引流淋巴器官 • 胞饮（吞饮） • 受体介导内吞 • 吞噬弱 –表达低水平的MHC分子、协同刺激分子和粘附分子
• 成熟过程中的重要变化:
–表达趋化因子受体，获得向引流淋巴结迁移的能 力 –加工递呈抗原，表达大量肽-MHC复合物 –协同刺激分子和粘附分子表达上调
功能
• 吞噬消灭病原体 • 加工递呈抗原，激发特异性免疫应答 • 免疫应答的效应细胞
MΦ摄取抗原途径
胞吞作用 • 吞噬 • 吞饮 • 受体介导内吞
• 模式识别受体 （pattern recognition receptors，PRR）
3、B细胞
B细胞摄取抗原途径
• 加工递呈可溶性抗原 • BCR介导内吞
• 典型树突状形态 • 功能最强的APC • 表面标志
DC的概念： 形态学 组合性细胞表面标志 MLR
DC来源、分类与组织分布
根据起源 • 淋巴系DC
– 滤泡DC (FDC)
• 髓系DC（CD11c+）
– 郎格汉斯细胞 (LC) – 并指状DC (IDC)
未成熟DC和成熟DC
• 未成熟DC(Immature DC)
MHC Class II containing vesicles fuse with antigen containing vesicles
HLA-DM catalyses the removal of CLIP
HLA-DM
Replaces CLIP with a peptide antigen using a catalytic mechanism
• 广义APC
–所有有核细胞 –表达MHCⅠ类分子
• 专职APC(professional APC)
–MΦ，DC，B细胞等 –表达MHCⅡ类分子
• 兼职APC(non-professional APC)
–内皮细胞，上皮细胞，激活的T细胞等 –某些因素刺激后表达MHC-Ⅱ类分子
1、树突状细胞 （dendritic cell, DC）
Membrane Ig receptor mediated uptake
Y
Phagocytosis
Complement receptor mediated phagocytosis Pinocytosis
Y
Fc receptor mediated phagocytosis
Uptake of exogenous antigens
M
M
概述
• T细胞不能直接识别游离蛋白Ag， 只能通过TCR识别Ag肽-MHC分子复合物
• CD4+T---Ag肽-MHCⅡ分子复合物 • CD8+T---Ag肽-MHCⅠ分子复合物
一、外源性抗原加工递呈途径
• Exogenous processing and presentation pathway • MHC class Ⅱ pathway 外源性Ag经MHCⅡ类分子递呈
Transporters associated with antigen processing (TAP1 & 2)
Hydrophobic transmembrane domain
Peptide
Lumen of ER
ER membrane Cytosol
Peptide Peptide
Peptide antigens from proteasome
– Ⅰi链中81位至104位氨基酸残基的肽段结构
（CLIP) – 能与所有MHCⅡ类分子抗原结合槽相结合
3、MHCⅡ类分子荷肽
• Peptide-loading of MHC class Ⅱ molecules
– Ⅰi链引导下Ⅱ类分子进入内体(MⅡC) – Ⅰi链降解，Ⅱ类分子肽结合槽中保留CLIP
• 成熟DC(Mature DC)
–淋巴结，脾及派氏集合淋巴管 –高表达MHC分子、协同刺激分子及粘附分子 –很强的抗原递呈能力
2、巨噬细胞 (Macrophage, Mφ)
来源、分布
• 前单核细胞（骨髓） • 单核细胞（血液） • 巨噬细胞（组织器官）
单
核
巨
噬
细
胞
• 单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜） • 透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆 颗粒明显（中） • 扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）
B
B B B B BB B B
Y
Y
Y
Y Y Y Y Y Y
T
No proliferation No cytokine release
第一节 抗原递呈细胞
Antigen Presenting Cells
• 基本概念 • 抗原递呈细胞
一、基本概念
• 抗原加工与递呈 （Antigen processing and presentation）
–抗原加工是指蛋白质抗原在细胞内被降解成能 与MHC结合的肽的过程。 –抗原递呈是指MHC分子与抗原肽结合，将其展示 于细胞表面供T细胞识别的过程。
二、抗原递呈细胞
• 抗原递呈细胞 (antigen presenting cell，APC) – 能够摄取、加工、处理抗原并将Ag信息 递呈给抗原特异性淋巴细胞（T细胞） 的一类免疫细胞。包括巨噬细胞、树突 状细胞、成熟B细胞等
Exogenous pathway
Cell surface Uptake Protein antigens In endosome
Endosomes
Increase in acidity To lysosomes
Cathepsin B, D and L proteases are activated by the decrease in pH
In the Endoplasmic Reticulum
Need to prevent newly Invariant chain stabilises MHC synthesised, self proteins from class II by binding to the binding to immature MHC immature MHC class II molecule
These components are induced by IFN-γ and replace constitutive components to confer proteolytic properties The components of the proteasome include MECL-1, LMP2, LMP7 LMP2 & 7 encoded in the MHC
2、MHCⅡ类分子的合成及转运
• Biosynthesis and transportation of MHC classⅡ molecules
–粗面内质网中MHCⅡ类分子合成 –与Ii链结合成 (αβIi)3复合物
MHC class II maturation and invariant chain
–有核细胞内加工，由MHCⅠ分子递呈
Influenza virus
• 外源性抗原 (exogenous antigens)
–指由细胞外进入细胞的蛋白质抗原
• 细胞摄入的各种病原体和疫苗 • 在吞噬体和内体中生长的病原体 • 摄入的自身蛋白
Listwk.baidu.comria
–抗原递呈细胞内加工，由MHCⅡ分子递呈
M M
– HLA-DM催化，CLIP与肽结合槽解离 – HLA-DM编选，高亲和力肽与Ⅱ类分子结合 ——Ag肽-MHCⅡ类分子形成
Conception
• MⅡC
–MHC class Ⅱ compartment，MHCⅡ类分子区 室 –富含外源性抗原肽、 MHCⅡ类分子、HLA-DM的 低pH值的晚期内体 –MHCⅡ类分子荷肽主要场所
Proteasome cleaves proteins into hydrophobic and basic amino acids
2、内源性抗原肽转运至内质网
• Transportation of endogenous antigenic peptide into ER
–经抗原加工相关转运体（TAP）转运至ER
Conception
• Ⅰ i链
– Ⅰa-associated invariant chain，Ⅰa分 子相关的不变链 –协助Ⅱ类分子折叠和装配 –阻止Ⅱ类分子与ER中的新合成的肽或内源性 抗原肽结合 –引导Ⅱ类分子进入内体
Conception
• CLIP
– Class Ⅱ-associated invariant chain peptide ，Ⅱ类分子相关的不变链多肽
ATP-binding cassette (ABC) domain
Transporter has preference for 8-17 amino acid peptides with hydrophobic, basic C termini
Peptide antigens produced in the cytoplasm are physically separated from newly formed MHC class I
内源性Ag加工后由MHCⅠ类分子递呈
1、内源性抗原肽的产生
• Generation of endogenous antigenic peptide
–具体机制不清楚 –经蛋白酶体（LMP）降解为短肽
Degradation in the proteasome
Cytoplasmic cellular proteins, including non-self proteins are degraded continuously by a multicatalytic protease of 28 subunits
阶段： • 外源性抗原的摄取、加工 • MHCⅡ类分子的合成及转运 • MHCⅡ类分子荷肽 • 递呈给CD4+T细胞
MHCⅡ类途径
二、内源性抗原加工递呈途径
• Endogenous processing and presentation pathway
• MHC class Ⅰ pathway
HLA-DR
HLA-DM
MIIC compartment
Sequence in cytoplasmic tail retains HLA-DM in endosomes
4、递呈给CD4+T细胞
• Presentation of exogenous antigen
–Ag肽-Ⅱ类分子经胞吐作用表达于APC表面 –供CD4+T细胞识别
–特异性 –高效性
第二节
抗原加工递呈途径
Antigen Processing and Presentation Pathways
• 内源性抗原 （endogenous antigens）
–指细胞内产生的蛋白质抗原
• 细胞产生的自身固有蛋白质 • 胞内寄生病毒或其它病原体产生的蛋白质 • 细胞恶性转化后产生的突变蛋白，即肿瘤抗原
• HLA-DM的编选作用
– HLA-DM可驱逐与Ⅱ类分子抗原结合槽低亲 和 力结合的肽，直至有高亲和力的肽与 Ⅱ类分子结合，才与Ⅱ类分子分离，使其抗 原结合槽恢复闭合状态。 – HLA这种对肽的选择作用称为HLA-DM的编选 作用，保证Ⅱ类分子递呈高亲和力的外源 性抗原肽。
Class II associated invariant chain peptide (CLIP)
Cell surface Uptake
Endosomes
(Ii)3 complexes directed towards endosomes by invariant chain
Cathepsin L degrades Invariant chain CLIP blocks groove in MHC molecule
1、外源性抗原的摄取、加工处理
• Uptake and degradation of exogenous antigens
–APC以胞吞作用摄入Ag，形成内体 –内体与溶酶体融合形成内体/溶酶体 –Ag被蛋白酶降解成Ag肽
抗原加工区室（compartments）
APC以胞吞作用摄入Ag，形成内体