第11章 抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈-2学时

三、B细胞 通常B细胞不表达B7等 共刺激分子，但在细菌感 染等刺激后 或在Th的 辅助下可以表达。
（获得第1信号）
•B细胞无吞噬功能，除了能够通过非特异性胞饮 作用摄取抗原外，其摄取抗原的主要方式是通过 其膜表面BCR特异性识别和结合抗原，然后内吞 入胞内进行加工处理。尤其当抗原浓度较低时， B细胞的抗原提呈功能显得尤为重要。
性疾病发生机制的认识及其免疫防治
具有重要意义。
二、单核/巨噬细胞
正常情况下，大多数单核细胞和M表达 MHCⅠ类分子、Ⅱ类分子和共刺激分子水 平较低，虽然其摄取和加工抗原的能力 很强，但其抗原提呈能力较弱 在IFN-等作用下，单核细胞和M表达 MHCⅠ类分子、Ⅱ类分子和共刺激分子水 平显著升高，可将抗原肽-MHCⅡ类分子 复合物提呈给CD4+T细胞，发挥专职APC 的功能
1、内源性抗原的加工与转运
内源性抗原在胞浆中被蛋白酶体水解为抗原肽
抗原肽经过TAP分子运送到内质网腔
2、MHCⅠ类分子的生成与组装：在内质网腔完成
3、抗原肽-MHCⅠ类分子复合物的形成与抗原提 呈
抗原肽在ER腔内与新合成的MHCⅠ类分子结合为复合物 经高尔基体加膜后运送到细胞表面，供CD8+的T细胞识别
一、APC的分类
1、通过MHCⅡ类分子提呈外源性抗原 的APC（即通常所称的APC） 专职性APC 非专职性APC
2、通过MHCⅠ类分子提呈内源性抗原 的APC（为广义的APC）
M a c r o p h a g e s T a k e U p A n t ig e n 专职APC ：组成性表达MHCⅡ类分子、 I n t o V e s ic le s a n d P r e s e n t P e p t id e 共刺激分子和黏附分子，具有直接摄取、加工 F r a g m e n t s F r o m P r o t e in s 和提呈抗原的功能，包括树突状细胞、单核 / 巨噬细胞、B淋巴细胞。 in M H C - I I
脂类抗原的CD1分子提呈途径
这四条抗原提呈途径各有特点
（一）MHCⅠ类分子抗原提呈途径
内源性抗原主要通过MHCⅠ类分子途 径加工与提呈 所有有核细胞均具有通过MHCⅠ类分 子途径加工和提呈抗原的能力
1．内源性抗原的加工与转运 • 蛋白酶体可将内源性蛋白降解为6-30个 氨基酸大小的多肽片段。
内源性抗原的加工与转运
• 降解：蛋白酶体 • 转运：抗原加工相关转运物（TAP） • 转运至：内质网腔
2．MHCⅠ类分子的生成与组装 • MHCⅠ类分子链和2m在ER中合成，链立即与伴侣 蛋白（chaperone）结合。
• 伴侣蛋白参与链折叠、保护链不被降解；参与 链与2m组装成完整的MHCⅠ分子；其中的TAP相关蛋 白（tapasin）介导新和成的MHCⅠ类分子与TAP的结合， 有利于转入的抗原肽就近结合。
ENDOPLASMIC RETICULUM
CYTOSOL
• 蛋白酶体主要负责降解溶酶体以外的蛋白质。
• 蛋白酶体主要负责降解溶酶体以外的蛋白质。
• 内源性抗原是在胞浆中的蛋白酶体 的作用下降解的。
• 降解所形成的肽段大小和类型均适 合于MHCⅠ类分子的凹槽结构。
• 在胞质中经蛋白酶体降解的抗原多肽，需转移至内质网（ER） 腔内，现已明确该过程依赖于ER表面的抗原加工相关转运物 （transporter associated with antigen processing , TAP） • TAP可选择性地转运适合与MHCⅠ类分子结合的含8-16个氨基酸 的抗原多肽 • TAP也能将内质网中多余的抗原肽转运到胞质中
Ii的主要功能
☆ 促进MHCⅡ类分子链与链组装、 折叠及二聚体的形成； ☆ 封闭MHCⅡ类分子的肽结合槽， 阻止其与内源性抗原结合 ☆ 促进MHCⅡ类分子的转运
• (Ii)3九聚体在高尔基体中加膜，进入胞质，与内体融合， 形成富含MHCⅡ类分子腔室（MHC classⅡcompartment, MⅡC）。 • 在MⅡC内Ii被降解，仅在MHCⅡ类分子的抗原肽结合槽内留有 一小片段，即MHCⅡ类分子相关的恒定链多肽（classⅡ-associated invariant chain peptide, CLIP）。
(professional APC)
非专职性APC：通常不或低表达MHCⅡ类 分子，但在炎性过程中或某些CK的作用 下，可被诱导表达MHCⅡ类分子、共刺激 分子和黏附分子
相对于专职性APC，其抗原的加工和提呈 能力较弱。包括内皮细胞、成纤维细胞、 上皮细胞、嗜酸性粒细胞等。
CTL的靶细胞能将内源性蛋白抗原 降解、加工为多肽ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ并以抗原肽MHCⅠ类分子复合物的形式表达于 细胞表面，提呈给CTL细胞，以便 被识别和杀伤。
非 免 疫 器 官 组 织 间 质 的 间 质 树 突 状 细 胞
（interstitial DC）
胸 腺 和 淋 巴 结 T 细 胞 区 的 并 指 树 突 状 细 胞
（interdigitating cell, IDC）
滤泡中的滤泡树突状细胞（follicular dendritic cell, FDC） 输入淋巴管和淋巴液中的隐蔽细胞(veiled cell） 血液中的外周血DC（迁移形式的DC和DC前体）
Peptide Peptide
Peptide antigens from proteasome
ATP-binding cassette (ABC) domain
Transporter has preference for >8 amino acid peptides with hydrophobic C termini.
广义的APC包括：
专职性APC——MHCⅡ类分子 非专职性APC——MHCⅡ类分子 CTL的靶细胞——MHCⅠ类分子
二、专职性抗原提呈细胞
（一）树突状细胞（dendritic cells, DC）
DC是一类成熟时具有许多树突样突起的、 能够识别、摄取和加工外源性抗原并将 抗原肽提呈给初始T细胞（而Mφ、B细胞仅能刺激已活化 的效应T细胞或记忆T细胞）并诱导T细胞活化增殖的、 功能最强的APC
内质网腔 TAP1 TAP2
细胞浆
N C C N
Transporters associated with antigen processing (TAP1 & 2)
Hydrophobic transmembrane domain
Peptide
Lumen of ER
ER membrane Cytosol
DC的功能 1、识别、摄取和加工抗原，参与固有免疫 2、抗原提呈及免疫激活作用：这是DC最重要的
作用
对T细胞的作用：
提供双信号激活初始T细胞 高表达黏附分子，牢固结合T细胞 分泌CK诱导活化T细胞的增殖和分化，完整启动IR
对B细胞的作用：
诱导Ig的类别转换 分泌某些因子促进B细胞的增殖与分化
3、免疫调节作用：DC能分泌多
F ra g m e n ts fro m P ro te in s in M H C - II
三种专职APC提呈抗原效应的比较
第二节
抗原的加工和提呈
抗原加工/处理——APC将摄入胞内的外 源性抗原或胞浆内自身产生的内源性抗 原降解并加工成一定大小的多肽片段， 使抗原肽适合与MHC分子结合，抗原肽MHC复合物再转运到APC表面的过程。
MHCⅠ类分子的生成与组装
• 组成成分：α链和β2m • 组装部位：内质网腔
3. 抗原多肽-MHCⅠ类分子复合物的形成与 抗原提呈
Fate of MHC class I
Exported to the cell surface
Sent to lysosomes for degradation
MHCⅠ类分子途径对抗原的加工处理过程
3．抗原肽-MHCⅡ类分子复合物的形成与抗原肽 的提呈 • HLA-DM分子辅助CLIP 与抗原肽结合槽解离， 占据MHCⅡ类分子抗原 多肽结合槽的CLIP被 抗原多肽所置换，形 成稳定的抗原肽MHCⅡ类分子复合物 • 转运至细胞膜表面， 供CD4+T细胞识别。
HLA-DR HLA-DM
HLA-DM
第十一章 抗原提呈细胞 与抗原的处理及提呈
(antigen-presenting cells and processing and presenting of antigen)
93页
第一节
抗原提呈细胞的种类与特点
• 抗原提呈细胞（antigen-presenting cell,APC）：能
加工抗原并以pMHC形式将抗原肽提呈给T 细胞的一类细胞，在机体的免疫识别、 免疫应答和免疫调节中起重要作用。
抗原提呈——在APC与T细胞接触的过程 中，表达于APC表面的抗原肽-MHC分子复 合物被T细胞识别，从而将抗原肽提呈给 T细胞，诱导T细胞活化的过程。
根据来源可将抗原分为两大类：
外源性抗原 内源性抗原
根据抗原的性质和来源不同，APC通过四种 途径进行抗原的加工和提呈：
MHCⅠ类分子途径（内源性抗原提呈途径） MHCⅡ类分子途径（外源性抗原提呈途径） 非经典的抗原提呈途径（MHC分子对Ag的交叉提呈）
• 内体与溶酶体融合为内体溶酶体 • 内体溶酶体是APC加工外源性抗原的主要场所， 可将蛋白抗原降解为适合的与MHCⅡ类分子结 合的含有10-30个氨基酸残基的短肽
2．MHCⅡ类分子的合成与转运 • 在粗面内质网中新合成的MHCⅡ类分子 链与链折叠成二聚体。
2．MHCⅡ类分子的合成与转运 • 在粗面内质网中新合成的MHCⅡ类分子与 Ia相关恒定链（Ia-associated invariant chain, Ii） 结合形成(Ii)3九聚体。
（二）MHCⅡ类分子抗原提呈途径 外源性抗原主要通过MHCⅡ类分 子途径加工和提呈
1．外源性抗原的摄取与加工 • APC主要通过模式识别受体识别外源性抗原， 通过胞饮作用、吞噬作用、受体介导的内吞作 用和内化等方式摄取抗原
Y
Y
1．外源性抗原的加工处理
• 外源性蛋白抗原进入APC后，在胞内形成一种 膜性细胞器──内体（endosome）
未成熟DC
存在于非淋巴组织中 摄取抗原能力强 抗原加工能力强 低水平MHC分子 缺乏共刺激分子 递呈抗原能力弱
成熟DC
存在于淋巴组织中 摄取抗原能力弱 表达共刺激分子 高表达MHC分子 抗原递呈能力强
P95：表 11-1
根据组织分布分类：
表皮和胃肠上皮组织的朗格汉斯细胞（Langerhans
cell, LC）
DC不但参与固有免疫应答，还是连接固 有免疫和适应性免疫的桥梁，是适应性 免疫应答的始动者
DC的类型
经典DC（cDC）：主要参与IR的诱导
和启动
浆细胞样DC（pDC）：活化后可快
速产生大量Ⅰ型干扰素，参与抗病毒固 有免疫应答，在某些情况下也参与自身 免疫病的发生发展。也能加工抗原提呈。
根 据 成 熟 状 态 分 类
MIIC compartment
Surface expression of MHC class IIpeptide complexes
Exported to the cell surface (t1/2 = 50hr)
Sent to lysosomes for degradation
MIIC compartment sorts peptide-MHC complexes for surface expression or lysosomal degradation
各组织器官中的未成熟DC 黏膜中的未成熟DC：在粘膜局部摄
取抗原并发育成熟和提呈抗原，诱导粘膜局部的免 疫应答
胸腺中的未成熟DC：摄取自身抗原并
发育成熟，提呈抗原给未成熟T细胞，诱导T细胞的 中枢免疫耐受
外周免疫器官中的未成熟DC：
摄取进入淋巴结或脾脏的抗原并发育成熟和提呈抗 原，启动适应性免疫应答
种细胞因子和趋化因子，调节 其他免疫细胞的功能。
4、免疫耐受的诱导与维持：
非成熟DC参与外周免疫耐受的诱导 胸腺DC参与中枢免疫耐受的诱导
对DC性质和功能特点的研究不仅
有助于深刻了解机体免疫应答的调控
机制，而且可以通过人为调节DC的功
能来增强或者抑制机体的免疫应答， 对肿瘤、移植排斥、感染、自身免疫