紫杉醇的研究

紫杉醇的研究

紫杉醇(taxol)是继阿霉素和顺铂后最热点的新抗癌药,已于1992年底被美国FDA批准作为抗晚期癌症的新药上市。紫杉醇在肿瘤的治疗药物中代表了一类新的、独特的抗微管药物。它的抗癌机制与其它的抗癌药不同。它的主要作用是通过促进极为稳定的微管聚集,并阻止微管正常的生理性解聚,从而导致癌细胞的死亡,并抑制其组织的再生。我国每年至少有30万乳腺癌和卵巢癌的患者，因此我国进行紫杉醇的开发研究，其社会效益和经济效益极其可观。本文将就目前国内外紫杉醇研究的现状作一综述。紫杉醇研发过程

年代进展

1958 NCI开始大规模植物药研发筛选

1967 发现紫杉醇抗癌活性

1968 从红豆杉中分离出紫杉醇

1971 完成结构鉴定

1979 发表作用机制

1983 临床Ⅰ试验

1985 临床II期

1991 临床III期

1992 FDA批准上市

紫杉醇，英文名称Paclitaxel，别名泰素，紫素，特素，化学名称5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]，分子量853.92，分子式C47H51NO14。

1简介

结构式

【产品名称】紫杉醇

【英文名称】Paclitaxel

【产品别名】泰素，紫素，特素

【化学名称】5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯] 【分子式】C47H51NO14

【分子量】853.92

【CA S NO】33069-62-4

【产品来源】为红豆杉科植物红豆杉的干燥根、枝叶以及树皮。

【规格含量】99.6%

【物理性质】白色结晶体粉末。无臭，无味。不溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂。

鉴别：a.红外吸收：红外光谱图中的主要吸收带与对照品一致。

b.HPLC鉴别：在含量检测中，检测制备的色谱图中主峰的保留时间与标准制备色谱图中主峰的保留时间一致。

纯度：99-100%,以无水无溶剂的干燥品计.

有关物质：相关物质总≤2.0%

有机挥发性杂质:符合美国药典(USP)和中国药典(CP)有机挥发性杂质要求.

比旋度：[α]20 D=-49.0°~55.0°(10mg/mL的甲醇溶液)，以无水无溶剂的干燥品计。

水分：≤4.0%

炽灼残渣：≤0.2%。

重金属：≤0.002%

微生物限量：≤100cfu/g paclitaxel；符合对金黄色葡萄状菌、绿脓杆菌、沙门氏菌、人肠杆菌的无菌试验要求。

细菌内毒素:≤4.0%USPEU/mg paclitaxel

2发现历史

1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验

红豆杉

中，Wani和Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（Andre T. McPhail）合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）。

红豆杉图片

3针剂

功用作用

通过Ⅱ-Ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。

药理毒理

本品是新型抗微管药物,通过促进微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白稳定,抑制细胞有丝分裂。体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。

药代动力学

静脉给予紫杉醇,药物血浆浓度呈双相曲线。本品蛋白结合率89%～98%,紫杉醇在肝脏代谢。紫杉醇主要在肝脏代谢，随胆汁进入肠道，经粪便排出体外（>90%）。经肾

一般临床使用紫杉醇的程序如下：

1.先询问病人有无过敏史，并查看白细胞及血小板的数据。有过敏史者及白细胞/血小板低下者应慎用。

2.由于此药可引起过敏反应，在给药12小时和6小时前服用地塞米松20mg，给药前30～60分钟给予苯海拉明50mg口服及西咪替丁300mg静脉注射。

3.常用紫杉醇的剂量为135～175mg/m2，应先将注射液加于生理盐水或5%葡萄糖液500～1000ml中，需用玻璃瓶或聚乙烯输液器，应用特制的胶管及0.22μm的微孔膜滤过。

4.滴注开始后每15分钟应测血压、心率、呼吸一次，注意有无过敏反应。

5.一般滴注3小时。

6.注药后每周应检查血像至少2次，3～4周后视情况可再重复。

本品可与顺铂、卡铂、异环磷酰胺、氟尿嘧啶、阿霉素、VP-16等联合应用，血像低下时应用G-CSF，或紫杉醇加G-CSF预防给药。

注意事项

1.血液学毒性：为限制剂量提高的主要因素，一般在白细胞低于1500/mm3时应辅助应用G-CSF，血小板低于30，000/mm3时应输成分血。

2.过敏反应：除了预处理外，如只有轻微症状如面潮红、皮肤反应、心率略快、血压稍降可不必停药，可将滴速减慢。但如出现严重反应如血压低、血管神经性水肿、呼吸困难、全身荨麻疹，应停药并给以适当处理。有严重过敏的病人下次不宜再次应用紫杉醇治疗。

3.神经系统：最常见为指趾麻木。有约4%的病人，特别是高剂量时可出现明显的感觉和运动障碍及腱反射减低。曾有个别报告在滴注时发生癫痫大发作。

4.心血管：一过性心动过速和低血压较常见，一般不需处理。但在滴注的第一小时应严密观察，以后除有严重传导阻滞的病人不必每小时观察一次。

5.关节和肌肉：半数左右的病人在用药后2～3天会感到关节和肌肉疼痛，与所用剂量相关。一般在几天内恢复。在给予G-CSF的病人肌肉痛会加重。

6.肝胆系统：由于紫杉醇大部由胆汁中排出，对有肝胆疾病的病人应谨慎观察。在数千例的资料中约8%的病人有胆红素升高，23%的病人碱性磷酸酶升高，18%有谷草转氨酶升高。但当前尚无资料说明紫杉醇对肝功有严重损害。

7.其他：消化道反应虽常见但一般不重，少数可有腹泻和粘膜炎。轻度脱发也较常见。