TLRs与肿瘤增殖和侵袭
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［43 ］ 激， 也能明显促进上皮卵巢癌细胞的增殖 。 Hua［44］在前列腺癌中， Wang［45］ 在结肠癌中， 均发现 ［41 ， 42 ］
［40 ］
TLＲs 信号途径的激活与肿瘤的转移密切相关。 张
［26 ］ 建军等人 近年通过实验证实： 在胰腺癌组织中 TLＲ2 mＲNA、 TLＲ4 mＲNA 及 TLＲ2 、 TLＲ4 蛋白的表
进胃癌细胞增殖。Sheyhidi 等 发现在食管鳞状细 TLＲ4 、 TLＲ7 、 TLＲ9 的表达增高， 胞癌组织中 TLＲ3 、 这些 TLＲs 的 过 表 达 与 肿 瘤 浸 润、 转 移 密 切 相 关。 肿瘤细胞 表 面 TLＲs 的 激 活 还 可 以 产 生 抗 凋 亡 蛋 ， 促进凋亡抵抗， 进而促进癌细胞增殖。 在 卵巢癌组织中， 肿瘤细胞表面的 TLＲ4 感受 LPS 刺 白
TLＲs TLＲ1 TLＲ2 TLＲ3 TLＲ4
①本文为国家自然科学基金资助项目 （ No． 81071955 ） 、 辽宁省教育 厅科技项目（ No． L2010634 ） 。 作者简介： 刘 丹 （ 1987 年 － ） ， 女， 主要从事普外科的临床研究工 Email： liudan870801@ 163． com。 作， 通讯作者及指导教师 ： 李航宇（ 1974 年 － ） ， 男， 博士， 副教授， 副主任 医师， 硕士生导师， 主要从事普外科的临床研 Email： li_hangyu@ 126． com。 究工作，
表1 Tab． 1
［28 ］
。TLＲs 能够识别不同的损伤相关
不同肿瘤组织中 TLＲs 的表达情况 The expression of TLＲs in different tumor tissues
TLＲs 表达情况 TLＲ2 、 TLＲ4 、 TLＲ5 、 TLＲ9 TLＲ2 、 TLＲ3 、 TLＲ4 、 TLＲ5 、 TLＲ9 TLＲ2 、 TLＲ3 、 TLＲ4 、 TLＲ5 TLＲ3 、 TLＲ4 、 TLＲ5 、 TLＲ9 TLＲ2 、 TLＲ3 、 TLＲ4 、 TLＲ9 TLＲ4 、 TLＲ9 TLＲ2 、 TLＲ3 、 TLＲ4 、 TLＲ9 TLＲ2 、 TLＲ3 、 TLＲ4 TLＲ2 、 TLＲ3 、 TLＲ4 、 TLＲ6 、 TLＲ9 TLＲ2 、 TLＲ3 、 TLＲ4 TLＲ2 、 TLＲ4 （ 作用机制尚未清楚） TLＲ3 、 TLＲ4 、 TLＲ7 、 TLＲ9
刘
丹等
TLＲs 与肿瘤增殖和侵袭
第1 期
· 139·
［2 ， 53 ］ （ 见 图 1 ） 。 其 中 TLＲ1 、 TLＲ2 、 TLＲ5 、 TLＲ6 、 径 TLＲ7 、 TLＲ8 、 TLＲ9 是由 MyD88 依赖性途径介导的， TLＲ3 是由 MyD88 非依赖性途径介导的， 而 TLＲ4 可 ［54 ］ 同时经过两条途径进行信号转导 。 对于 MyD88 依赖性途径， 白细胞介素 1 （ Inter-
2
TLＲs 对肿瘤增殖、 侵袭的影响
TLＲs 的生物学功能中最突出的就是促进细胞 ［32 ］ 因子的合成与释放， 引发炎症反应 。 近年来研究 表明由自身免疫疾病或者病原微生物感染引起的许 多慢性炎症是相应恶性肿瘤的癌前病变， 这些病原 微生物包括幽门螺杆菌、 人类乳头瘤病毒、 乙肝病 EB 病毒等， 毒、 丙肝病毒、 它们感染机体促进消化系 统肿瘤、 宫 颈 癌、 肝 癌、 造血系统肿瘤的发生发 ［33 ， 34 ］ 。慢性乙型肝炎肝组织上 TLＲ2 和 TLＲ4 的 展 HBV 的感染及炎症促进了 HCC 表达明显升高 ， （ Hepatocellular carcinoma， HCC ） 的 发 生 发 展［36］， TLＲ2 和 TLＲ4 信号途径的持续激活被认为是慢性 炎症持续存在进而发展成为恶性肿瘤的重要 ［37 ］ 因素 。 TLＲs 同时表达于免疫细胞表面 在肿瘤组织中， TLＲs 在肿瘤组织中的作用表现非 和肿瘤细胞表面， 常复杂。TLＲs 的本质就是感受细胞外信号刺激， 将 其传导至细胞内， 通过相应的信号转导通路作用于 核转 录 因 子， 调 控 不 同 的 效 应 因 子 表 达 。 因 此， TLＲs 的作用具有刺激依赖性和细胞类型依赖性。 也就是说， 不同的细胞外刺激可以诱发 TLＲs 的不 同作用； 相同的刺激作用于不同细胞表面的 TLＲs 也会诱发其不同的作用。 免疫细胞表面的 TLＲs 激活， 一方面可以介导 ［20 ］ 免疫反应， 具有抗肿瘤效应 ； 另一方面可以通过 产生免疫抑制因子和抑制凋亡促进肿瘤的免疫逃 ［38 ］ TLＲ4 感受 逸。He 等 发现： 在人类肺癌组织中， 8、 微环境中 LPS 刺激， 诱导产生免疫抑制因子如 ILVEGF 和 TGFβ， 并 诱 导 肺 癌 细 胞 对 于 TNFα 或 TＲAIL 的凋亡抵抗， 促进人类肺癌细胞的免疫逃逸。 肿瘤细胞表面 TLＲs 的激活不仅可以促进肿瘤 细胞的发生、 增殖， 还可以促进肿瘤的浸润、 转移、 增
不同肿瘤组织 胃癌 结直肠癌 卵巢癌 宫颈癌 肺癌 前列腺癌 乳腺癌 黑色素瘤 肝癌 喉癌 胰腺癌 食管鳞状细胞癌
1
1． 1
TLＲs 的结构、 分布及其配体
TLＲs 的结构 TLＲs 一词源于果蝇体内的 Toll
1 recep受体， 与人类的白介素 1 受体 （ Interleukin［1 ］ tor， IL1Ｒ） 有着相似的序列 。TLＲs 是一类天然免 疫受体家族， 其成员都是Ⅰ型跨膜蛋白， 其包膜外区 associated mo参与对病原相关分子模式 （ Pathogenlecular patterns， PAMPs ） 的识别； 胞内段的髓样分化 response pro因子 88 （ Myeloid differentiation primarytein 88 ， MyD88 ） 参与细胞内的信号转导过程 。 ［4 ］ 1 ． 2 TLＲs 的分布 从 1997 年 Medzhitov 首次发 现 TLＲs 到现在， 哺乳动物中已被确认的 TLＲs 家族 ［5 ］ 其中有 11 种表达于人类细胞 ， 并广 成员有 13 种， 泛分布于各种组织中。 最初的研究认为 TLＲs 主要 B 淋巴细 表达于免疫细胞表面， 包括单核巨噬细胞、 ［6 ］ 、 T 、 、 NK 。 胞 淋巴细胞 树突状细胞 细胞等 近年来 越来越多的研究证实在肿瘤组织中也有 TLＲs 的表 达（ 见表 1 ） ， 如在胃癌、 结直肠癌、 卵巢癌、 宫颈癌、 肺癌、 前列腺癌、 乳腺癌、 黑色素瘤、 肝癌、 喉癌、 胰腺
癌、 食管鳞状细胞癌等肿瘤组织中均有不同亚型的 TLＲs 表达， 这些 TLＲs 通过不同的配体激活后对肿
［727 ］ 。 瘤的发生发展起重要作用 1 ． 3 TLＲs 的配体 TLＲs 是一种模式识别受体， 可
以识别特异性的配体分子 （ 见表 2 ） 。 TLＲs 主要通 向胞内区传递 过胞膜外区结构与特异性配体结合， 信号发挥作用
［2 ， 3 ］
表2 Tab． 2
人类 TLＲs 及其配体 Human TLＲs and their ligands
配体 脂蛋白 热休克蛋白（ HSP） 、 肽聚糖、 脂肪酸、 酵母多糖等 病毒 dsＲNA HSP、 纤维蛋白原、 革兰氏阴性菌的脂多糖、 硫酸乙酰 肝素、 透明质酸等 细菌鞭毛蛋白 细菌脂磷壁酸、 酵母多糖、 脂肽 病毒单链 ＲNA 细菌和病毒未甲基化的 DNA 目前尚未明确 前纤维蛋白抑制蛋白（ Profilin）
［43 ］ ［48 ］ 、 多药耐药 、 癌性疼痛 等密切相关。 肿瘤细胞表面的 TLＲs 激活后还可以损伤免疫 ［47 ］
细胞的抗肿瘤作用， 从而改变炎症反应原本的防御 ［49 ］ 性作用， 促进肿瘤的增殖和侵袭 。 由此可见： 相 同的信号刺激作用于不同类型细胞表面的 TLＲs 所 产生 的 作 用 可 能 截 然 相 反。 尽 管 肿 瘤 细 胞 表 面 TLＲs 的激活促进了肿瘤的发生发展， 但在某些肿瘤 组织中也能够抑制肿瘤的增殖。例如人类黑色素细 胞能够表达 TLＲ3 ， 这种 TLＲ3 途径的激活能够抑制 ， 这 是 由 于 TLＲ3 激活后介导炎症介质表达和释放， 导致自身抗肿瘤 细胞增殖、 诱导肿瘤细胞死亡 免疫提高的结果
中图分类号
Ｒ735
Toll 样受体（ Tolllike receptors， TLＲs） 是参与天 然免疫应答的一类重要分子， 是机体抵抗病原微生 物感染以及抗肿瘤的第一道防线。 TLＲs 主要表达 促进炎症因子的合成与释放， 引发 于免疫细胞表面， 炎症反应。近年来发现 TLＲs 在肿瘤组织中亦有表 达， 不同细胞表面表达的 TLＲs 可能对肿瘤细胞产 生不同的作用。在免疫细胞表面表达的 TLＲs 可能 介导肿瘤的免疫逃逸， 同时也具有抗肿瘤作用， 而肿 瘤细胞表面表达的 TLＲs 可能参与肿瘤增殖和侵袭 等生物学行为的调控。 本文就 TLＲs 在肿瘤组织中 的表达及其对肿瘤增殖、 侵袭的影响作以简要综述。
［35 ］
达均显著高于癌旁组织， 并发现， 在有淋巴转移、 血 TLＲ2 、 管侵 犯 及 临 床 分 期 较 晚 的 胰 腺 癌 组 织 中， TLＲ4 mＲNA 及 蛋 白 表 达 均 升 高， 这 说 明 TLＲ2 和 TLＲ4 信号通路的激活可能参与胰腺癌的发展过程 TLＲ4 在胰腺癌进展 并促进肿瘤转移， 但对于 TLＲ2 、 过程中的作用机制目前尚无研究报道 。肿瘤细胞表 达的 TLＲs 对其增殖、 侵袭的影响与肿瘤微环境的 TLＲs 只有感受肿瘤微环境的改 变化是密不可分的， 变 才 能 发 挥 促 进 肿 瘤 增 殖、 侵 袭 等 作 用， 例如 ［46 ］ Schmausser 等 发现把经 TLＲ4 配体体外活化的肿 瘤细胞接种在正常小鼠皮下， 肿瘤细胞不增殖。 这 说明 TLＲs 只有感受肿瘤微环境中的信号刺激， 才 进而促进肿瘤生长。 另有研究表明 TLＲs 能被激活， ［33 ］ 的激活也有助于肿瘤逃避免疫监视 ， 与肿瘤的预 后不良
TLＲ5 TLＲ6 TLＲ7 /8 TLＲ9 TLＲ10 TLＲ11
· 138·
中国免疫学杂志 2014 年第 30 卷
［39 ］ TLＲ4 通过感 强肿瘤的侵袭性。 Chochi 等 认为， 受幽门螺杆菌的 LPS 刺激， 激活信号转导途径， 促
associated molecular patterns， 分 子 模 型 （ Damage［29 ］ DAMPs） 和 PAMPs 。 PAMPs 是由病原 微 生 物 产 生的高度保守的分子产物， 这些病原微生物包括革 革兰氏阴性菌、 真菌和病毒等。 DAMPs 兰氏阳性菌、 是由受损或死亡的细胞释放的内源性分子 。 DAMPs ［30 ， 31 ］ 。在 和 PAMPs 都能通过 TLＲs 激活免疫反应 肿瘤的发生发展过程中， 伴随肿瘤组织的凋亡、 坏死 及胞吐 （ Exocytosis ） ， 也有大量的 DAMPs 和 PAMPs 释放。肿瘤组织中的 TLＲs 可以识别这些 DAMPs 和 PAMPs， 活化其下游的信号传导通路， 导致肿瘤局部 炎症反应， 进而对肿瘤组织的增殖、 侵袭等生物学行 。 为有重要的影响
［51 ］ ［50 ］
。
3
3． 1
TLＲs 相关的信号转导通路
TLＲs 信号转导Βιβλιοθήκη Baidu路
TLＲs 在肿瘤组织中的 复杂作用与其介导的信号转导通路密切相关 。 目
［52 ］
TLＲs 信号转导途径 分为两种： 人髓样分化因 前， 子 88 （ MyD88 ） 依 赖 性 途 径 和 MyD88 非 依 赖 性 途
刘
丹等
TLＲs 与肿瘤增殖和侵袭
第1 期
· 137·
doi： 10． 3969 / j． issn． 1000484X． 2014． 01． 029
TLＲs 与肿瘤增殖和侵袭 ①
刘 丹 李航宇 （ 中国医科大学附属盛京医院普通外科 ， 沈阳 110004 ）
文献标志码 A 484X（ 2014 ） 01013705 文章编号 1000-
［40 ］
TLＲs 信号途径的激活与肿瘤的转移密切相关。 张
［26 ］ 建军等人 近年通过实验证实： 在胰腺癌组织中 TLＲ2 mＲNA、 TLＲ4 mＲNA 及 TLＲ2 、 TLＲ4 蛋白的表
进胃癌细胞增殖。Sheyhidi 等 发现在食管鳞状细 TLＲ4 、 TLＲ7 、 TLＲ9 的表达增高， 胞癌组织中 TLＲ3 、 这些 TLＲs 的 过 表 达 与 肿 瘤 浸 润、 转 移 密 切 相 关。 肿瘤细胞 表 面 TLＲs 的 激 活 还 可 以 产 生 抗 凋 亡 蛋 ， 促进凋亡抵抗， 进而促进癌细胞增殖。 在 卵巢癌组织中， 肿瘤细胞表面的 TLＲ4 感受 LPS 刺 白
TLＲs TLＲ1 TLＲ2 TLＲ3 TLＲ4
①本文为国家自然科学基金资助项目 （ No． 81071955 ） 、 辽宁省教育 厅科技项目（ No． L2010634 ） 。 作者简介： 刘 丹 （ 1987 年 － ） ， 女， 主要从事普外科的临床研究工 Email： liudan870801@ 163． com。 作， 通讯作者及指导教师 ： 李航宇（ 1974 年 － ） ， 男， 博士， 副教授， 副主任 医师， 硕士生导师， 主要从事普外科的临床研 Email： li_hangyu@ 126． com。 究工作，
表1 Tab． 1
［28 ］
。TLＲs 能够识别不同的损伤相关
不同肿瘤组织中 TLＲs 的表达情况 The expression of TLＲs in different tumor tissues
TLＲs 表达情况 TLＲ2 、 TLＲ4 、 TLＲ5 、 TLＲ9 TLＲ2 、 TLＲ3 、 TLＲ4 、 TLＲ5 、 TLＲ9 TLＲ2 、 TLＲ3 、 TLＲ4 、 TLＲ5 TLＲ3 、 TLＲ4 、 TLＲ5 、 TLＲ9 TLＲ2 、 TLＲ3 、 TLＲ4 、 TLＲ9 TLＲ4 、 TLＲ9 TLＲ2 、 TLＲ3 、 TLＲ4 、 TLＲ9 TLＲ2 、 TLＲ3 、 TLＲ4 TLＲ2 、 TLＲ3 、 TLＲ4 、 TLＲ6 、 TLＲ9 TLＲ2 、 TLＲ3 、 TLＲ4 TLＲ2 、 TLＲ4 （ 作用机制尚未清楚） TLＲ3 、 TLＲ4 、 TLＲ7 、 TLＲ9
刘
丹等
TLＲs 与肿瘤增殖和侵袭
第1 期
· 139·
［2 ， 53 ］ （ 见 图 1 ） 。 其 中 TLＲ1 、 TLＲ2 、 TLＲ5 、 TLＲ6 、 径 TLＲ7 、 TLＲ8 、 TLＲ9 是由 MyD88 依赖性途径介导的， TLＲ3 是由 MyD88 非依赖性途径介导的， 而 TLＲ4 可 ［54 ］ 同时经过两条途径进行信号转导 。 对于 MyD88 依赖性途径， 白细胞介素 1 （ Inter-
2
TLＲs 对肿瘤增殖、 侵袭的影响
TLＲs 的生物学功能中最突出的就是促进细胞 ［32 ］ 因子的合成与释放， 引发炎症反应 。 近年来研究 表明由自身免疫疾病或者病原微生物感染引起的许 多慢性炎症是相应恶性肿瘤的癌前病变， 这些病原 微生物包括幽门螺杆菌、 人类乳头瘤病毒、 乙肝病 EB 病毒等， 毒、 丙肝病毒、 它们感染机体促进消化系 统肿瘤、 宫 颈 癌、 肝 癌、 造血系统肿瘤的发生发 ［33 ， 34 ］ 。慢性乙型肝炎肝组织上 TLＲ2 和 TLＲ4 的 展 HBV 的感染及炎症促进了 HCC 表达明显升高 ， （ Hepatocellular carcinoma， HCC ） 的 发 生 发 展［36］， TLＲ2 和 TLＲ4 信号途径的持续激活被认为是慢性 炎症持续存在进而发展成为恶性肿瘤的重要 ［37 ］ 因素 。 TLＲs 同时表达于免疫细胞表面 在肿瘤组织中， TLＲs 在肿瘤组织中的作用表现非 和肿瘤细胞表面， 常复杂。TLＲs 的本质就是感受细胞外信号刺激， 将 其传导至细胞内， 通过相应的信号转导通路作用于 核转 录 因 子， 调 控 不 同 的 效 应 因 子 表 达 。 因 此， TLＲs 的作用具有刺激依赖性和细胞类型依赖性。 也就是说， 不同的细胞外刺激可以诱发 TLＲs 的不 同作用； 相同的刺激作用于不同细胞表面的 TLＲs 也会诱发其不同的作用。 免疫细胞表面的 TLＲs 激活， 一方面可以介导 ［20 ］ 免疫反应， 具有抗肿瘤效应 ； 另一方面可以通过 产生免疫抑制因子和抑制凋亡促进肿瘤的免疫逃 ［38 ］ TLＲ4 感受 逸。He 等 发现： 在人类肺癌组织中， 8、 微环境中 LPS 刺激， 诱导产生免疫抑制因子如 ILVEGF 和 TGFβ， 并 诱 导 肺 癌 细 胞 对 于 TNFα 或 TＲAIL 的凋亡抵抗， 促进人类肺癌细胞的免疫逃逸。 肿瘤细胞表面 TLＲs 的激活不仅可以促进肿瘤 细胞的发生、 增殖， 还可以促进肿瘤的浸润、 转移、 增
不同肿瘤组织 胃癌 结直肠癌 卵巢癌 宫颈癌 肺癌 前列腺癌 乳腺癌 黑色素瘤 肝癌 喉癌 胰腺癌 食管鳞状细胞癌
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1． 1
TLＲs 的结构、 分布及其配体
TLＲs 的结构 TLＲs 一词源于果蝇体内的 Toll
1 recep受体， 与人类的白介素 1 受体 （ Interleukin［1 ］ tor， IL1Ｒ） 有着相似的序列 。TLＲs 是一类天然免 疫受体家族， 其成员都是Ⅰ型跨膜蛋白， 其包膜外区 associated mo参与对病原相关分子模式 （ Pathogenlecular patterns， PAMPs ） 的识别； 胞内段的髓样分化 response pro因子 88 （ Myeloid differentiation primarytein 88 ， MyD88 ） 参与细胞内的信号转导过程 。 ［4 ］ 1 ． 2 TLＲs 的分布 从 1997 年 Medzhitov 首次发 现 TLＲs 到现在， 哺乳动物中已被确认的 TLＲs 家族 ［5 ］ 其中有 11 种表达于人类细胞 ， 并广 成员有 13 种， 泛分布于各种组织中。 最初的研究认为 TLＲs 主要 B 淋巴细 表达于免疫细胞表面， 包括单核巨噬细胞、 ［6 ］ 、 T 、 、 NK 。 胞 淋巴细胞 树突状细胞 细胞等 近年来 越来越多的研究证实在肿瘤组织中也有 TLＲs 的表 达（ 见表 1 ） ， 如在胃癌、 结直肠癌、 卵巢癌、 宫颈癌、 肺癌、 前列腺癌、 乳腺癌、 黑色素瘤、 肝癌、 喉癌、 胰腺
癌、 食管鳞状细胞癌等肿瘤组织中均有不同亚型的 TLＲs 表达， 这些 TLＲs 通过不同的配体激活后对肿
［727 ］ 。 瘤的发生发展起重要作用 1 ． 3 TLＲs 的配体 TLＲs 是一种模式识别受体， 可
以识别特异性的配体分子 （ 见表 2 ） 。 TLＲs 主要通 向胞内区传递 过胞膜外区结构与特异性配体结合， 信号发挥作用
［2 ， 3 ］
表2 Tab． 2
人类 TLＲs 及其配体 Human TLＲs and their ligands
配体 脂蛋白 热休克蛋白（ HSP） 、 肽聚糖、 脂肪酸、 酵母多糖等 病毒 dsＲNA HSP、 纤维蛋白原、 革兰氏阴性菌的脂多糖、 硫酸乙酰 肝素、 透明质酸等 细菌鞭毛蛋白 细菌脂磷壁酸、 酵母多糖、 脂肽 病毒单链 ＲNA 细菌和病毒未甲基化的 DNA 目前尚未明确 前纤维蛋白抑制蛋白（ Profilin）
［43 ］ ［48 ］ 、 多药耐药 、 癌性疼痛 等密切相关。 肿瘤细胞表面的 TLＲs 激活后还可以损伤免疫 ［47 ］
细胞的抗肿瘤作用， 从而改变炎症反应原本的防御 ［49 ］ 性作用， 促进肿瘤的增殖和侵袭 。 由此可见： 相 同的信号刺激作用于不同类型细胞表面的 TLＲs 所 产生 的 作 用 可 能 截 然 相 反。 尽 管 肿 瘤 细 胞 表 面 TLＲs 的激活促进了肿瘤的发生发展， 但在某些肿瘤 组织中也能够抑制肿瘤的增殖。例如人类黑色素细 胞能够表达 TLＲ3 ， 这种 TLＲ3 途径的激活能够抑制 ， 这 是 由 于 TLＲ3 激活后介导炎症介质表达和释放， 导致自身抗肿瘤 细胞增殖、 诱导肿瘤细胞死亡 免疫提高的结果
中图分类号
Ｒ735
Toll 样受体（ Tolllike receptors， TLＲs） 是参与天 然免疫应答的一类重要分子， 是机体抵抗病原微生 物感染以及抗肿瘤的第一道防线。 TLＲs 主要表达 促进炎症因子的合成与释放， 引发 于免疫细胞表面， 炎症反应。近年来发现 TLＲs 在肿瘤组织中亦有表 达， 不同细胞表面表达的 TLＲs 可能对肿瘤细胞产 生不同的作用。在免疫细胞表面表达的 TLＲs 可能 介导肿瘤的免疫逃逸， 同时也具有抗肿瘤作用， 而肿 瘤细胞表面表达的 TLＲs 可能参与肿瘤增殖和侵袭 等生物学行为的调控。 本文就 TLＲs 在肿瘤组织中 的表达及其对肿瘤增殖、 侵袭的影响作以简要综述。
［35 ］
达均显著高于癌旁组织， 并发现， 在有淋巴转移、 血 TLＲ2 、 管侵 犯 及 临 床 分 期 较 晚 的 胰 腺 癌 组 织 中， TLＲ4 mＲNA 及 蛋 白 表 达 均 升 高， 这 说 明 TLＲ2 和 TLＲ4 信号通路的激活可能参与胰腺癌的发展过程 TLＲ4 在胰腺癌进展 并促进肿瘤转移， 但对于 TLＲ2 、 过程中的作用机制目前尚无研究报道 。肿瘤细胞表 达的 TLＲs 对其增殖、 侵袭的影响与肿瘤微环境的 TLＲs 只有感受肿瘤微环境的改 变化是密不可分的， 变 才 能 发 挥 促 进 肿 瘤 增 殖、 侵 袭 等 作 用， 例如 ［46 ］ Schmausser 等 发现把经 TLＲ4 配体体外活化的肿 瘤细胞接种在正常小鼠皮下， 肿瘤细胞不增殖。 这 说明 TLＲs 只有感受肿瘤微环境中的信号刺激， 才 进而促进肿瘤生长。 另有研究表明 TLＲs 能被激活， ［33 ］ 的激活也有助于肿瘤逃避免疫监视 ， 与肿瘤的预 后不良
TLＲ5 TLＲ6 TLＲ7 /8 TLＲ9 TLＲ10 TLＲ11
· 138·
中国免疫学杂志 2014 年第 30 卷
［39 ］ TLＲ4 通过感 强肿瘤的侵袭性。 Chochi 等 认为， 受幽门螺杆菌的 LPS 刺激， 激活信号转导途径， 促
associated molecular patterns， 分 子 模 型 （ Damage［29 ］ DAMPs） 和 PAMPs 。 PAMPs 是由病原 微 生 物 产 生的高度保守的分子产物， 这些病原微生物包括革 革兰氏阴性菌、 真菌和病毒等。 DAMPs 兰氏阳性菌、 是由受损或死亡的细胞释放的内源性分子 。 DAMPs ［30 ， 31 ］ 。在 和 PAMPs 都能通过 TLＲs 激活免疫反应 肿瘤的发生发展过程中， 伴随肿瘤组织的凋亡、 坏死 及胞吐 （ Exocytosis ） ， 也有大量的 DAMPs 和 PAMPs 释放。肿瘤组织中的 TLＲs 可以识别这些 DAMPs 和 PAMPs， 活化其下游的信号传导通路， 导致肿瘤局部 炎症反应， 进而对肿瘤组织的增殖、 侵袭等生物学行 。 为有重要的影响
［51 ］ ［50 ］
。
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TLＲs 相关的信号转导通路
TLＲs 信号转导Βιβλιοθήκη Baidu路
TLＲs 在肿瘤组织中的 复杂作用与其介导的信号转导通路密切相关 。 目
［52 ］
TLＲs 信号转导途径 分为两种： 人髓样分化因 前， 子 88 （ MyD88 ） 依 赖 性 途 径 和 MyD88 非 依 赖 性 途
刘
丹等
TLＲs 与肿瘤增殖和侵袭
第1 期
· 137·
doi： 10． 3969 / j． issn． 1000484X． 2014． 01． 029
TLＲs 与肿瘤增殖和侵袭 ①
刘 丹 李航宇 （ 中国医科大学附属盛京医院普通外科 ， 沈阳 110004 ）
文献标志码 A 484X（ 2014 ） 01013705 文章编号 1000-