二甲双胍最佳剂量探讨

J Clin Pharmacol. 1996 Nov;36(11):1012-21.
安慰剂
A
B
(n=79) (n=73) (n=73)
C (n=76)
D (n=73)
E (n=77)
15(0) 25(0) 30(5) 26(3) 27(4) 30(10)
3(0)
4(0)
1(1)
4(0)
0(0)
4(0)
0(0)
3(0)
1(1)
4(1)
0(0)
3(0)
13(0) 16(0) 29(5) 24(3) 23(4) 29(10)
-0.5
-1
***
-1.5
***
-2
*** ***
-2.5
***
***P＜0.001
剂量 A
B
C
D
E
• 一项关于某药物的14周、多中心、双盲、剂量-效应关系研究，纳入451例年龄≥30岁的2型糖尿病患者，随机分为某药物 日剂量A、B、C、D、E组以及安慰剂组，3周冲洗期后强制滴定剂量，评估与安慰剂相比不同剂量的疗效与安全性
Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.
药物X的剂量和不良反应间的相关性
治疗组中发生率≥2%的药物相关不良事件
不良事件
全部不良事件*,+ 全身不适 AE1 AE2 AE3 AE4 AE5 …… 代谢紊乱 高血糖症
发生不良事件的患者比例(因不良而终止治疗的患者)
治疗作用初步评价阶段, 为III期临床给药剂量方案
的确定提供依据
III
扩大多中心临床 试验
患者
≥300例
治疗作用确证阶段，进一 步验证药物对预期适应证
的治疗作用和安全性
IV
上市后监测
患者
≥2000例
上市后研究阶段
• 生物等效性试验：生物利用度比较试验需18－24例
http://www.asica.biz/pdf/SFDA-07711-1.pdf
*
1.5
1
0.5
0 安慰剂
*P＜0.05 vs. 安慰剂
850
1700
2550
二甲双胍剂量(mg)
• 一项评估二甲双胍在健康受试者和T2DM患者中的药代药效学研究，研究分为两个阶段：单盲随机单剂量阶段和开放标签多剂 量阶段，纳入9例健康受试者和9例T2DM患者，单剂量阶段分为四次给药治疗，即二甲双胍850mg QD、BID、TID和安慰剂， 每次给药间隔至少1周
0(0)
• P＜0.05，所有剂量组 vs. 安慰剂 + 部分患者出现不止一种不良事件
Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.
药物X的剂量和降糖疗效关系 —安慰剂矫正的HbA1c从基线下降水平
△HbA1c
0
与安慰剂相比的差异(%)
-0.5
2257 1255
Grant 1996
3000 1500
全部分析 (I2=55.5%，P=0.021)
1000 1002 1500
变化(95% 0.21(-0C.1l4),0.56)
-0.10(-0.26,0.07) -0.30(-0.55,-0.05)
-0.40(-0.61,-0.19) -0.20(-0.37,-0.03) -0.31(-0.56,-0.06) -0.50(-0.72,-0.28)
新药有效剂量探索和不良反应发生率关系
预期疗效
不良反应
疗效最大化的比例(%) 发生率(%)
剂量最大化的比例(%)
Diabetes Care. 2008 Feb;31 Suppl 2:S125-30.
药物X的剂量和降糖疗效关系 —安慰剂矫正的HbA1c从基线下降水平
△HbA1c
0
与安慰剂相比的差异(%)
5(0)
8(0) 21(4) 12(3) 19(3) 14(5)
5(0)
7(0) 10(3)
8(3)
1(1)
12(5)
1(0)
1(0)
1(0)
9(0)
3(0)
4(3)
1(0)
0(0)
1(0)
3(0)
1(0)
5(1)
3(0)
1(0)
0(0)
4(0)
3(0)
3(0)
3(0)
1(0)
0(0)
1(0)
0(0)
二甲双胍最佳剂量 探讨
目录
1 药物研发中的剂量探索
2 二甲双胍的治疗剂量探讨
新药各期临床试验基本要求及目的
分期
I
研究内容
耐受性试验 药代动力学
受试者 ຫໍສະໝຸດ Baidu验组例数
目的
健康志愿者 (必要时可为
患者)
不少于20－ 30例
初步临床药理学和人体安 全性试验，为制定给药方
案提供依据
II
多中心临床试验
患者
≥100例
-0.35(-0.57,-0.12) -0.30(-1.17,0.57) -0.26(-0.38,-0.14)
高剂量更优
低剂量更优
• 一项评估二甲双胍治疗所有类型糖尿病患者的疗效和其不同剂量对血糖控制影响的荟萃分析，筛查自1950至2010年间， MEDLINE/EMBASE/Cochrane图书馆关于二甲双胍单药或联合治疗至少12周以上随机对照研究
最佳的平衡，降低未知风险，倾向选择一个固定剂量作为常 规治疗剂量
目录
1 药物研发中的剂量探索
2 二甲双胍的治疗剂量探讨
二甲双胍剂量比较的荟萃分析显示： 1000-2000mg的剂量变化显著改善HbA1c控制
研 Lew究in 2007
高剂 低剂 剂量差 量2000 1量500 50异0
Fujioka 2005 Williams-Herman 2009a
2000 1250 750 2000 1000 1000
Williams-Herman 2009b 2000 1000 1000
Bosi 2009 Goldstein 2007a
2000 1000 1000 2000 1000 1000
Goldstein 2007b 2000 1000
Garber 1997
-1 -1.5
-2 -2.5
剂量
*** ***
*** ***
***
***P＜0.001
A
B
C
D
E
哪个剂量是将被用于上市的剂量？
Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.
小结
• 药物在研发中需要探索剂量和效应关系 • 综合考虑疗效/安全性，最大限度的在疗效和安全性之间达到
• 共35项研究进入主要分析，7项进入剂量比较分析
Hirst JA, et al. Diabetes Care. 2012; 35:446–454,
餐后血糖水平随二甲双胍剂量增加而降低
单剂量研究阶段：二甲双胍控制2型糖尿病患者餐后血糖的剂量-效应关系
3.5
餐后血糖变化值(mmol/L)
3
2.5
*
2