大环抗生素手性固定相色谱

大环抗生素类手性固定相
• 大环抗生素（macrocyclic antibiotic）类物 质分子中有几个乃至几十个手性中心，具 有立体的环状结构、芳香基团和氨基、羟 基等活性基团。糖肽型大环抗生素还含有 孔穴结构，具有疏水作用、包含作用、偶 极-偶极叠加作用、π-π电荷转移相互作用 、形成氢键、立体排斥、范德华相互作用 等多种手性识别作用。
• 深灰色是主分子 • 能量计算的平均值： • R<T<V<TAG • • • • a: T b: TAG c: V d: R
对接结果与预测分离度
• 通过对接，四种手性固定相共预测出 13个结果，其中12个结果与实验值相 近，预测成功率达92%。
结论与意义
• 结论： • 1）对4类山酮素衍生物进行有效分离，最 大分离度达到2.50； • 2）通过计算机对接方法，预测山酮素衍 生物对映体的分离度，成功在13例中准确 预测12例，正确率达92% • 意义： • 1）建立了对重要药物中间体山酮素的分 离方法； • 2）用对接方法对氧杂蒽酮衍生物的手性 分离进行计算，能更有效的指导实验
实验原因
1
氧杂蒽酮（山酮素）具有生物活性 ，是一种重要的药物活性物质，故 对其衍生物建立分离方法有很重要 的意义。 目前，其机制的表述大多从大环抗 生素固定相的性质与分析物的结构 和色谱洗脱条件上进行总结，研究 不够深入。
由于其结构的复杂性，对分子水平 下的手性识别机制了解不清楚，从 而加大该类固定相研究与开发的难 度。
优点
• 可多模式下使用 • 适应性强 • 拆分手性化合物范围广
部分商品化的固定相
• • • • Chirobiotic T （替考拉宁） Chirobiotic TAG（替考拉宁的苷元） Chirobiotic V （万古霉素） Chirobiotic R （瑞斯托霉素 A）
重要文献的解读
文章来源：Journal of Chromatography A, 1241 (2012) 60– 68 文章题目：新的氧杂蒽酮（山酮素）手性衍生物的对映体分 离与在大环抗生素固定相的手性识别机制
对接关键： 1）主、客分子模型准确 ห้องสมุดไป่ตู้）主、客分子构象对接位点取样足 够多（本实验取样200个位置）
不同腔面凹槽的特点
• • • • Chirobiotic T 长而窄 Chirobiotic TAG 短而浅 Chirobiotic V 深而短 Chirobiotic R 深而窄
主、客分子的对接
实验结果
Docking studies
E pot EvdW Eel Elig
• • • • EvdW：主、客分子的范德华力 Eel：主、客分子的静电相互作用能 Elig:客分子的分子间能量 Epot：主、客分子复合物能量
• PS：大环抗生素(主分子)、氧杂蒽酮衍生物 （客分子）
自由能的计算
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Content
1
2 3
简要介绍手性固定相的类别
大环抗生素类CSP特点 重要文献的介绍 全文展望
4
手性固定相的类别
• • • • • • • • (1)蛋白质类手性固定相 (2)手性聚合物类手性固定相 (3)环糊精类手性固定相 (4)大环抗生素类手性固定相 (5)Pirkle型手性固定相 (6)冠醚类手性固定相 (7)配体交换型手性固定相 (8)其他手性固定相
2
3
合成的山酮素衍生物
色谱条件
• 色谱柱：Chirobiotic T、Chirobiotic TAG、 Chirobiotic V、 Chirobiotic R • 流动相：正相：正己烷、乙醇或异丙醇 • 反相：甲醇、(0.1,1.0%)乙酸三乙胺 缓冲液 • 极性离子模式：甲醇、三乙胺、冰 醋酸（0.01,0.05,0.1,1%） • 流速：0.5ml/min 或 1ml/min • 温度：室温 • 检测器：UV and CD detection （254nm） • 进样量：100μL
全文展望
• 1、目前现状 对机制的研究大多从大环抗生素固定相的性质与 分析物的结构和色谱洗脱条件上进行总结，而从 分子水平的进一步深入研究仍未开展。 • 2、发展前景 2013诺奖化学奖获得者的工作就是运用计算机技 术建立复杂化学体系多尺度模型，这无疑表明计 算机辅助实验室操作性工作，是日后的一个重要 发展方向。计算机在药物研发中的应用，将渐渐 从对药物的设计与筛选，发展到对药物分析的领 域！