第五章环氧化酶抑制剂
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合成：
O Me
O
EtO
CF3
NaOMe,MeOH 回流，24h,94%
OO CF3
Me
Me
O
H2N S O
NH NH2 HCl
EtOH,回流，46%
Me
O S
H2N O
CF3 N
N
问题：
• 反应缺点：无水操作，酯易水解 • 什么是Claisen缩合？常用的催化剂有哪些？ • 答：具有α-H的酯在强碱作用下发生缩合失
季铵氯化物336，Ο-DCB,86~90%
O Br
COONa
DMF,40℃
12
O S
Me O
O O O
20
ι-Pr2NH,DMF 45℃，78%
O
O
O
Me S
O
2
诺菲夫酮
• 问题：
• 第一步是什么反应？该反应用途、反应需 要注意什么？
• 答：弗瑞德（C-Friedel）-克莱福特 （J.M.Crafts）反应。芳烃在路易斯酸的 作用下进行酰化和烷基化。反应为无水操 作，否则路易斯酸会水解失去催化作用。
O
Pd(Ph3P)4,甲苯，Na2CO3
H2O,60℃，9h,90%
17
S Me
O O
18
过硫酸氢钾，Bu4NBr CH2Cl2,H2O
O
O Me S
O
O
2 诺菲夫酮
• Nu4NBr的作用？ • 相转移催化剂，
6）副作用
• 罗非昔布诱发心血管病变，其中包括心肌 梗塞或中风等
• 2004年9月30日 ,默克公司宣布在全球范围 内主动撤回罗非昔布。
O Br
COOH
O S
Me O
11
1.1当量Et3N,3当量DBU CH3CN,0℃，58%
O
O
O
S
Me
O
2
诺菲夫酮
• 为什么工业化时没有选择此路线？
• 原始路线的最后进行的是低温反应，工业 化路线中最后是二步反应“一锅煮”在 40℃左右进行条件温和，操作方面。
Suzuki偶联路线
COOH
Br
去一分子醇，得到β-酮酸酯。常用的碱性催 化剂：叔丁醇钾（钠）、氢化钾（钠 ）、 三苯甲基钠，LDA,Grignard等。
5）合成方法： 工业合成路线
MeS
O S
Me O 11
CH3COCl,AlБайду номын сангаасl3
Ο-DCB,-5℃
MeS
10
O Me
Br2,HOAc 87%
O S
Me O
O Me
H2O2,5mol%NaWO4
b拜耶尔－魏立格氧化
往酮羰基旁插入一个氧生成酯，优先往高级烃基一侧加。
c硫醚的氧化
硫醚可以被m-CPBA氧化为亚砜，亚砜可进一步氧化为砜。 可以控制剂量来获得亚砜或者砜。
还可以用过硫酸氢钾
问题
• 把硫氧化为亚砜(砜)可以用哪些氧化剂？
答：单过氧邻苯二甲酸镁六水合物，间氯过氧苯甲酸，过硫 酸氢钾；双氧水等。
2 间氯过氧苯甲酸：m-CPBA
性状: 白色粉末状结晶白色晶体，有臭味。商品一般为 56％到80％左右含量的湿固体。纯品不安定，容易爆炸。几 乎不溶于水，易溶于乙醇,醚类，溶于氯仿，二氯乙烷。对热 稳定，室温下年分解率为1%以下。
用途:有机合成常用试剂，主要有三个功能：
a环氧化
往烯烃上加一个氧生成环氧化合物，优先往高取代的双键 上加。
• 掌握塞来昔布，罗非昔布的结构、作用、 合成方法。
O
O
O
S
Me
O
2
诺菲夫酮
• 3）在体内代谢途径：
塞来昔布：经CYP450 2C9代谢 ,
罗非昔布：通过胞质还原酶灭活。
在体内 ,醛固酮的代谢也需要胞质还原 酶 ,在罗非昔布存在的情况下 ,会竞争醛 固酮的代谢酶 ,可使体内醛固酮增多 ,这 也可能是罗非昔布引起血压升高的原因之 一。
• 总结：
• 了解抗炎药环氧化酶-2抑制剂的最新发展状 况。
原因： Me
• 1）塞来昔布能和碳酸酐 酶结合 ,抑制碳酸酐酶 ,具 有一定的利尿作用;
• 罗非昔布则不能抑制碳酸 酐酶。
• 2）罗非昔布对脂蛋白颗 粒产生氧化损伤 ,可能引 起粥样硬化；
• 塞来昔布有保护动脉内皮 细胞的潜在作用 ，可以逆 转动脉粥样硬化的炎症过 程。
O S
H2N O
CF3 N
N
• 问题：
• σ-DCB是什么的缩写？季铵氯化物336的作 用？
• 答： σ-DCB是邻二氯苯；季铵氯化物336是 相转移催化剂,邻二氯苯是有机溶剂，10溶 于有机相，双氧水在水相，双氧水氧化10 是在有机相，因而用相转移催化剂。
MMPP:单过氧邻苯二甲酸镁六水合物的作用？国内常用什么？
1 MMPP:单过氧邻苯二甲酸镁六水合物,把硫醚氧化为亚砜。
O
OEt
Et3N,THF 60℃,94%
t-BuOK,t-BuOH 70℃，1h,72%
14 HO
O O
Tf2O,Etr-Pr2 CH2Cl2
O O
13
OEt
O
O
O TfO
15
• TfO2是什么？ • 三氟甲磺酸酐。三氟甲磺酰：易离去基团。
LiBr,丙酮 50℃，90%
16 Br
O
MeS
B(OH)2
O Me
O
EtO
CF3
NaOMe,MeOH 回流，24h,94%
OO CF3
Me
Me
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H2N S O
NH NH2 HCl
EtOH,回流，46%
Me
O S
H2N O
CF3 N
N
问题：
• 反应缺点：无水操作，酯易水解 • 什么是Claisen缩合？常用的催化剂有哪些？ • 答：具有α-H的酯在强碱作用下发生缩合失
季铵氯化物336，Ο-DCB,86~90%
O Br
COONa
DMF,40℃
12
O S
Me O
O O O
20
ι-Pr2NH,DMF 45℃，78%
O
O
O
Me S
O
2
诺菲夫酮
• 问题：
• 第一步是什么反应？该反应用途、反应需 要注意什么？
• 答：弗瑞德（C-Friedel）-克莱福特 （J.M.Crafts）反应。芳烃在路易斯酸的 作用下进行酰化和烷基化。反应为无水操 作，否则路易斯酸会水解失去催化作用。
O
Pd(Ph3P)4,甲苯，Na2CO3
H2O,60℃，9h,90%
17
S Me
O O
18
过硫酸氢钾，Bu4NBr CH2Cl2,H2O
O
O Me S
O
O
2 诺菲夫酮
• Nu4NBr的作用？ • 相转移催化剂，
6）副作用
• 罗非昔布诱发心血管病变，其中包括心肌 梗塞或中风等
• 2004年9月30日 ,默克公司宣布在全球范围 内主动撤回罗非昔布。
O Br
COOH
O S
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11
1.1当量Et3N,3当量DBU CH3CN,0℃，58%
O
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S
Me
O
2
诺菲夫酮
• 为什么工业化时没有选择此路线？
• 原始路线的最后进行的是低温反应，工业 化路线中最后是二步反应“一锅煮”在 40℃左右进行条件温和，操作方面。
Suzuki偶联路线
COOH
Br
去一分子醇，得到β-酮酸酯。常用的碱性催 化剂：叔丁醇钾（钠）、氢化钾（钠 ）、 三苯甲基钠，LDA,Grignard等。
5）合成方法： 工业合成路线
MeS
O S
Me O 11
CH3COCl,AlБайду номын сангаасl3
Ο-DCB,-5℃
MeS
10
O Me
Br2,HOAc 87%
O S
Me O
O Me
H2O2,5mol%NaWO4
b拜耶尔－魏立格氧化
往酮羰基旁插入一个氧生成酯，优先往高级烃基一侧加。
c硫醚的氧化
硫醚可以被m-CPBA氧化为亚砜，亚砜可进一步氧化为砜。 可以控制剂量来获得亚砜或者砜。
还可以用过硫酸氢钾
问题
• 把硫氧化为亚砜(砜)可以用哪些氧化剂？
答：单过氧邻苯二甲酸镁六水合物，间氯过氧苯甲酸，过硫 酸氢钾；双氧水等。
2 间氯过氧苯甲酸：m-CPBA
性状: 白色粉末状结晶白色晶体，有臭味。商品一般为 56％到80％左右含量的湿固体。纯品不安定，容易爆炸。几 乎不溶于水，易溶于乙醇,醚类，溶于氯仿，二氯乙烷。对热 稳定，室温下年分解率为1%以下。
用途:有机合成常用试剂，主要有三个功能：
a环氧化
往烯烃上加一个氧生成环氧化合物，优先往高取代的双键 上加。
• 掌握塞来昔布，罗非昔布的结构、作用、 合成方法。
O
O
O
S
Me
O
2
诺菲夫酮
• 3）在体内代谢途径：
塞来昔布：经CYP450 2C9代谢 ,
罗非昔布：通过胞质还原酶灭活。
在体内 ,醛固酮的代谢也需要胞质还原 酶 ,在罗非昔布存在的情况下 ,会竞争醛 固酮的代谢酶 ,可使体内醛固酮增多 ,这 也可能是罗非昔布引起血压升高的原因之 一。
• 总结：
• 了解抗炎药环氧化酶-2抑制剂的最新发展状 况。
原因： Me
• 1）塞来昔布能和碳酸酐 酶结合 ,抑制碳酸酐酶 ,具 有一定的利尿作用;
• 罗非昔布则不能抑制碳酸 酐酶。
• 2）罗非昔布对脂蛋白颗 粒产生氧化损伤 ,可能引 起粥样硬化；
• 塞来昔布有保护动脉内皮 细胞的潜在作用 ，可以逆 转动脉粥样硬化的炎症过 程。
O S
H2N O
CF3 N
N
• 问题：
• σ-DCB是什么的缩写？季铵氯化物336的作 用？
• 答： σ-DCB是邻二氯苯；季铵氯化物336是 相转移催化剂,邻二氯苯是有机溶剂，10溶 于有机相，双氧水在水相，双氧水氧化10 是在有机相，因而用相转移催化剂。
MMPP:单过氧邻苯二甲酸镁六水合物的作用？国内常用什么？
1 MMPP:单过氧邻苯二甲酸镁六水合物,把硫醚氧化为亚砜。
O
OEt
Et3N,THF 60℃,94%
t-BuOK,t-BuOH 70℃，1h,72%
14 HO
O O
Tf2O,Etr-Pr2 CH2Cl2
O O
13
OEt
O
O
O TfO
15
• TfO2是什么？ • 三氟甲磺酸酐。三氟甲磺酰：易离去基团。
LiBr,丙酮 50℃，90%
16 Br
O
MeS
B(OH)2