肿瘤遗传学

Skin cancer is currently the most common type of human cancer, and nonmelanoma skin cancers are associated with excessive exposure to the UV radiation in sunlight. UVB and UVA cause DNA damage, inflammation, sunburn, gene mutations, immunosuppression, and eventually, skin cancer.
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Project
The Cannabinoid Receptors (大麻素受体) Are Required for Ultraviolet-Induced Inflammation and Skin Cancer Development
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肿瘤的发生多因素、多基因、多阶段、多途径
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环境因素与肿瘤发生
化学致癌物 射线 病毒 烟草和酒精等
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Medical Genetics 大量的动物实验证实：肿瘤发生需要三个阶段： 启动期（initiation）,促进期(promotion)和进展期 （progression） 。 当细胞暴露于一定量的始动剂可能癌变时，标志始
（二）促进阶段
当经历始动阶段的细胞暴露于促进剂
时，遗传损伤的细胞数将增加。随着持续
分裂，这些具有遗传突变的细胞将面临着 选择。因此，促进阶段涉及癌前病变细胞 的增殖、恶性转化及肿瘤的进展等。
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促进剂不致突变，是通过诱导细胞增
殖机制而起到促进肿瘤的作用。
如蛋白激酶C是磷酸肌醇信号传导通路
胞的恶性转化。
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紫外线有三种波长：UVA（320400nm），UVB（280-320nm）和UVC
（200-280nm）。UVB易被DNA碱基吸收，
引起DNA碱基的改变，因此，被认为与皮
肤癌的发生有关。
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电离辐射包括电磁辐射（X-线和γ 线）和特殊辐射（α-粒子、β-粒子、 原子和中子）。自然环境的一部分，具 有致癌性。电离辐射是广泛的致癌物， 可以诱导几乎任何年龄、任何物种的任 何组织癌变。 与紫外辐射不同，单独置于电磁辐 射足以形成肿瘤。
Medical Genetics Tumor promotion is essentially by alternations in signal transduction Pathways. At the same time that UV is activating apoptosis, it is also stimulating cell survival mechanisms and inducing cell proliferation.
瘤病例约312万例，平均每天确诊8550人，每6分钟就
有1人被诊断为癌症，发病率前三位是肺癌、胃癌、结直 肠癌，死亡率前三位是肺癌、肝癌、胃癌。肺癌、肝癌、
结直肠癌、乳腺癌、膀胱癌死亡率及其构成呈明显上升趋
势，其中肺癌和乳腺癌上升幅度最大。
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•
恶性肿瘤发病率全国35岁至39岁年龄段为87.07/10万，
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第十二章 遗传与肿瘤发生
Cancer Genetics
Medical Genetics 在我国，癌症已成为居民的第二位死因，城市居民的
首位死因。在全球范围内，我国的癌症发病率与美国、英
国、法国接近，高于多数亚洲国家。 国家癌症中心和卫生部疾病预防控制局发布了 《2012中国肿瘤登记年报》，数据来源于24个省的72 个监测点，覆盖8500万人。年报透露，全国每年新发肿
动阶段的开始。始动阶段通常是快速的，且不可逆转。促
进阶段的特点是肿瘤细胞（始动细胞）的永生化和克隆化。 此外，促进阶段的因素（促进剂）不直接影响DNA，故对 细胞的影响是可逆的。进展阶段是指由良性肿瘤转变为恶 性肿瘤，并进一步演变成更具恶性表型的肿瘤的过程。
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一、化学致癌物
生物诊断和生物治疗技术具有重要意义。
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黑色素瘤肺转移
乳腺癌脑转移
结肠癌肝转移
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• 肿瘤：体细胞遗传病，细胞异常增殖形成 的细胞群（tumor）。
–85%为癌(carcinoma) –2%为肉瘤(sarcoma) –5%为淋巴瘤(lymphoma) –3%为白血病(leukemia)
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A two-state model that describes the transition between the inactive and active conformations of GPCR has been proposed with the latter conformation appropriate for functional coupling to G protein. Since an agonist has a high relative affinity for active (R*) forms compared with inactive (R) forms, binding results in a shift of the equilibrium toward the active state and G protein coupling can occur virtually concomitantly. The shift between R and R* forms can be detected by an agonist specific increase in binding affinity and a concomitant loss in inverse agonist affinity.
年高发的严峻态势，新发癌症将继续以每年10-30%的速度增
长，并且逐渐趋于年轻化。
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世界卫生组织要求各会员国制定国家癌症防控规划， 携手控制癌症。我国“国家中长期科学和技术发展规划纲 要（2006-2020）”将肿瘤防治列为我国科学与技术发展 的重点领域及其优先主题。在纲要的重点发展的前沿技术 中，提出靶标的发现是关键，在此基础上发展创新药物、
的复合物，正常情况下受控于第二信使乙
酰甘油，TPA（纤维蛋白酶原激动子）激活
蛋白激酶C，活化的蛋白激酶C引起靶蛋白
的磷酸化，最终刺激细胞增殖。
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二、辐射
辐射能量，如紫外线或电离辐射， 在体外使细胞转化，在体内诱发肿瘤。辐射
起致突变作用，通过造成DNA损伤而引起细
40岁至44岁年龄段几乎翻番，达到154.53/10万；50岁以 上人群发病占全部发病的80%以上，60岁以上癌症发病率 超过1%，80岁达到高峰。
•
全国肿瘤死亡率为180.54/10万，每年因癌症死亡病 例达270万例。我国居民因癌症死亡的几率是13%，即每7 至8人中有1人因癌死亡。
Medical Genetics 从2009年开始，恶性肿瘤一直高居深圳居民死因榜首。 2009年深圳合计死亡总数为6034人，因肿瘤死亡的人数为 1533人，占死亡总人数的25%以上。2009年深圳市新发恶 性肿瘤报告病例9822例，较去年增长13.3%。深圳卫生部门 透露，由于环境变化和生活习惯改变等因素的影响，深圳每万人 口肿瘤疾病死亡率已从2002年的1.3%上升到2011年的 1.92%。 2012年度深圳肿瘤登记报告显示，常住人口新发恶 性肿瘤11321例，较上一年度增加331例，深圳的癌症呈现逐
UV effect may be produced by a perturbation of membrane structure or a conformational change in membrane proteins resulting from energy absorption (Karin et al. Science 1996, 274: 1194).
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What is cannabinoid receptor?
CB receptors (cannabinoid receptor) are seven transmembrane helix receptors that belong to the superfamily of GPCRs (G-protein coupled receptors). Two subtypes of CB receptors have been identified: CB1 receptor was found predominantly in neurons; CB2 receptor in immune cells, sharing 44% overall amino acid identity and 68% in the TM domains with CB1. Through activation by binding of CB receptor agonists, CB receptors are coupled to G-proteins for signal transduction pathways. These include regulation of adenylyl cyclase, MAP kinase, intracellular Ca2+, and ion channels.
常见的DNA肿瘤病毒：EBV、乳头瘤病毒
（HPV）和乙肝病毒。
常见的RNA病毒：人类T细胞白血病病毒和 人类免疫缺陷病毒。 EBV主要与Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的发生相 关。98%非洲人Burkitt淋巴瘤有EBV感染史。100%
的鼻咽癌有EBV DNA。免疫缺陷病毒可以引起艾滋
病和肿瘤在内的多种疾病。
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the cancer cell arises and progresses once out of a possible 1014 cellular targets. That only happens in 1 in 3 people. Even then it usually takes 60 or 70 years to occur.
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三、病毒
现已发现大量与人类肿瘤相关的DNA和RNA病 毒。这些病毒是通过整合到宿主细胞DNA而发挥 作用的。 对DNA肿瘤病毒而言，癌基因是病毒基因组 的整合部分，对RNA肿瘤病毒而言，癌基因为病 毒的供体，即病毒RNA经逆转录变为前病毒，再 整合到宿主基因组。
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UV triggers these processes is likely to be initiated at the plasma membrane or in the cytoplasm (Devary et al, Science 1993, 261:1442) by activating receptors to various growth factors and cytokines.
是80-90%人类肿瘤形成的病因。
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（一）始动阶段
肿瘤始动阶段的致癌物是一系列天 然的或人工合成的化合物，分为直接作用 和间接作用化合物或致癌物前体。前者自 身为致癌物，后者通过体内代谢最终转变 为致癌物。
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