神经营养因子受体的研究进展

神经营养因子受体的研究进展

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【关键词】神经营养因子;受体;信号转导

神经营养因子家族在神经细胞的生长发育、保护修复过程中起着极其重要的作用。而神经营养因子受体是启动信号转导，产生生物学效应的重要物质。根据同源性大小、基因表达部位和蛋白作用的专一性以及信号传递机制的不同，可将神经营养因子分为三个家族：神经生长因子家族、睫状神经营养因子家族和胶质细胞源性神经营养因子。本文从结构、功能、信号传递机制等方面，对其相应受体的最新研究进展作一综述。

1 神经生长因子家族受体

主要成员为神经生长因子(NGF)，脑源性神经营养因子(BDNF)，神经营养素3(neurotrophin3,NT3)，神经营养素4/5(neurotrophin4/5,NT4/5)。这些因子最具有代表性的受体为高亲和力受体(Trk)和低亲和力受体(p75NTR)，p75NTR受体隶属于肿瘤坏死因子受体家族。

1.1 Trk受体

1.1.1 Trk结构 Trk受体家族包括TrkA(p140Trk,主要结合NGF)、TrkB(p145Trk,主要结合BDNF、NT4/5)和TrkC(相对特异的结合NT3) 。它们在发育的不同时期、不同组织的神经细胞表达不同，而神经生长因子家族的生物学效应主要由高亲和力受体介导，使其表达具有明显阶段特异性和组织特异性。

Trk的细胞膜外结构包括独特的IgG C2区及富含半胱氨酸、亮氨酸的重复结构,以往研究证实生长因子的结合部位位于第二个免疫球蛋白样重复序列上,它的氨基酸排列顺序决定了不同的Trk 受体的特异性及与不同的生长因子的亲和力大小不同。近期Ultsch 〔1〕已成功探测出各Trk受体上与配体结合部位的晶体结构；此外，Wiesmann等〔2〕也已经公布了NGF与TrkA结合部位的结构，此结构包括两部分：一部分是所有神经营养因子所共有的保守模序，另一部分是TrkA所特有的。膜内结构为酪氨酸激酶及短的C末端，当生长因子与其特异性受体结合后，即可促使受体募集，形成多聚体，受体酪氨酸激酶即被激活，催化受体自身特定序列的酪氨酸残基磷酸化。磷酸化的酪氨酸残基及两侧的短序列即可与胞浆中具有Src 同源性结构域的信号传递分子特异性识别并结合，广泛连接多种信号成分，激活不同的信号传递途径。

1.1.2 Trk的功能 TrkA被位于1号染色体上的原癌基因编码，是一种分子量为140 kD的跨膜蛋白质。人类的TrkA几乎表达于神经系统的所有细胞，以及其他结构细胞和免疫、内分泌系统中的非神经

细胞。当NGF与TrkA结合后，诱导细胞的增殖、分化和存活，抑制凋亡，增加神经元的兴奋性并诱导表达TrkA的细胞释放介质。

BDNF绝大部分通过与TrkB受体结合实现其神经功能，当二者结合后诱导TrkB受体的二聚化、磷酸化，激活胞内的酪氨酸结构域，引发信号传导从而实现其生物学效应。在啮齿类动物中发现了TrkB的三种亚型：全长型TrkB.FL、缩短型TrkB.T1和TrkB.T2，这三者具有不同的信号传导功能。

缩短型缺少胞内酪氨酸激酶结构域，但在胞内却有不同的短小尾部，缩短型受体的生物学活性与这些尾部息息相关〔3〕。最近研究人脑TrkB基因发现了一种新异的亚型TrkB T Shc，这种亚型主要表达于人脑。TrkB T Shc的跨膜区域包含一个Shc结合区域，这与TrkB.FL非常相似，但它缺乏胞内的激酶区域，且有一个独特的缩短型的C端。

全长型和缩短型的TrkB共同表达于中枢神经元，但有趣的是这两种形式的亚型似乎有着不同的功能。TrkB.T1和TrkB.T2至少有两种功能,作为配体限制分子控制神经营养因子的区域有效性或作为神经营养因子对异二聚体反应的负显相受体〔4〕。最近的研究发现缩短型受体在一些细胞中与发育、记忆和损伤变化有着潜在作用。如过度表达TrkB的小鼠长时程记忆受到影响但海马长时程增强

（LTP）却正常；TrkB激酶结构域缺陷的小鼠表现严重的感觉神经元缺失，这说明了缩短型受体可以通过干扰催化型TrkB受体来影响神经元的存活〔5〕。有报道在成年鼠的海马内轴突萌发时或经过长期的地塞米松治疗可以诱导非催化性的TrkB〔6〕，尽管如此，BDNF与缩短型受体结合并不影响基因表达。

BDNF和TrkB的基因表达根据不同年龄和功能的需要而改变。在海马、皮质和小脑颗粒神经元细胞中BDNF可以下调TrkB的表达，但在神经母细胞瘤细胞中BDNF可以在几秒中内上调TrkB的表达。TrkB.FL和缩短型TrkB.T1的共同表达可以导致细胞表面TrkB.FL水平下降，这说明TrkB.T1可以削弱全长型受体生物学功能的发挥。因此全长型和缩短型受体的比例对于各种神经网络的发育、成熟和维持具有重要的作用。而且，TrkB受体对各种实验和生理条件非常敏感，任何损伤、应激等都会造成TrkB受体水平的改变〔7〕。

在神经营养因子家族中NT 3 较家族其他成员发现较晚，且具有一些特殊性质，目前NT3正成为该领域的一个研究热点。NT 3 在神经系统的发育和分化过程中，在调节神经元活动、神经损伤以及在非神经系统中都起重要的作用。NT3可阻止胚胎期和出生后运动神经元细胞死亡，可支持感觉和运动神经元的存活。在体外，NT3可促进肠神经元和神经胶质的发育。NT3的作用主要通过Trk 来实现,尤其是TrkC受体。实验证实TrkC缺陷的小鼠四肢骨骼肌的

脊髓本体感受器传出神经完全缺失〔8〕。

1.1.3 Trk的信号转导许多体外实验证明激活Trk可以积极地影响神经元的功能，只有持续性的激动TrkA才能维持交感神经的存活，这些正性作用需要通过小GTP结合蛋白Ras和有丝分裂原激动蛋白MAPK的PI3K通路来实现。

对于许多依赖Trk受体生长的神经元，PI3K起了极其重要的作用。激动Trk依赖性的PI3K可以是Ras依赖性的或是非Ras依赖性的。对许多神经元来说Ras依赖性通路是神经营养因子促进神经细胞生长的重要路径，Ras/ PI3K/ PKB 组成了神经元存活的主要信号转导途径,抑制Ras可以发现NGF介导的PI3K活性减弱。非Ras依赖性需要Shc Grb2复合物来连接胰岛素受体底(IRS)1,IRS2和 (Gab1),使得PI3K接近底物。 PI3K产生磷酸酯类从而诱导胞膜PDK1及其底物PKB的聚集。特别值得一提的是PKB是PI3K诱导神经元存活的关键中介因子，是不同促存活信号转导的汇合点。PKB使底物磷酸化进而控制神经生长，这些底物包括Bcl2家族成员Bad、Caspase 9、IkB激酶、糖原合酶激酶3(GSK3)以及Forkhead(FKHR)家族成员。

研究发现Trk受体亦可以负性地影响神经元的存活，如激动TrkA受体可引起成神经细胞瘤的死亡〔9〕；BDNF引起皮质神经元的坏死，抑制TrkB可以阻止此作用。研究显示BDNF与TrkB结合后