药物化学：心血管系统药物

4 利尿剂
• 可降低血容量，主要用于轻度中度高血 压，如氢氯噻嗪， 呋噻米等，在第8章介 绍。
五、作用于血管平滑肌的降压药
NHNH2 N N NHNH2 肼酞嗪 N N NHNH2 双肼酞嗪 地巴唑 作用较弱，适用于轻度高血压 N CH2 N H
直接作用于小动脉平滑肌，使血管扩张，降低外周血管阻力，血压下降
RAS系统
醛固酮 增大 血容积
血流量 增加
高血压
外周阻力 增加
• 药物影响其中任 何一个环节，均 可产生降压作用。 • 分类： • 一、影响RAS系 统药物 • 二、作用于交感 神经的降压药 • 三、钙通道阻滞 剂 • 四、利尿剂 • 五、血管扩张剂 • 六、其它类
1：影响
Renin Inhibitors
• （天-精-缬-酪-异-组-脯苯）
ACE即缓激肽酶
• 缓激肽扩张血管、利尿、降低血压 • –ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面 • –血液中内源性Ang I和缓激肽均可被其 转化
ACEI类药物的发现
• 认识到肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压 的关系后，Squibb组织研究抗高血压的新药。
第1节 血管紧张素转化酶抑制 剂及 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
• Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
– & – Angiotensin ⅡReceptor Antagonists
一、血管紧张素转化酶抑制剂
• 根据ACE活性部位的化学结构设计出的 ACE 抑制剂 • –可以抑制AngⅡ的生成 • –减少缓激肽的失活 • –抗高血压药物 • ������ 合理药物设计的范例
心血管系统药物
抗高血压药
• • • • • 引言 概述（抗高血压药） 卡托普利 氯沙坦 利血平
主要学习内容
• 重点药物 –卡托普利 –氯沙坦������ • β受体阻滞剂 普萘洛尔������ • 钙拮抗剂 硝苯地平
引言
• 高血压：静卧休息时血压持续超过140/90mmHg • 危害：长期高血压，最终导致器官损伤、心脑 血管疾病、肾衰、心肌肥厚、心衰以及冠状血 管疾患。 • 降压药物的应用：可使高血压引起的脑出血、 心功能丧失的死亡率下降，并延长患者的生命
肾素-血管紧张素-醛固酮系统 的药物
BP↑
RAS系统或RAAS系统
Angiotensinogen 血管收缩或醛固酮分泌
Renin
ACEI
AngI
阻断 阻断 缓激肽
BP↓AngII源自AngII RBP↑
ACE
Angiotensin II Receptor Antagonists
缓激肽降解
BP↑
2.1、中枢降压药
– 1，寻找天然的活性物质
– 2，随机筛选
– 3，根据受体模型，从头设计
ACEI类药物的发现
1971年从一种巴西毒蛇的蛇毒分离纯化 出九肽替普罗肽Teprotide SQ 20881，
结构为谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯， 可抑制ACE 但替普罗肽口服无效，
ACEI类药物的发现
临床试用SQ 20881，有适当的抗高血压的疗 效，但易导致心衰，口服效果差（多肽） 合成了近2000个化合物，但只有极少数有抑 制作用。 特异性抑制剂，但毒性极大
血管紧张素转化酶(ACE)
• 关键酶–体内调节血压的肾素-血管紧张 素系统
453个氨基酸
无活性的10肽
活性的8肽
最强的升压活性物质–升压效力比NA 强40～50倍，0.1 ppm 仍有收缩血管作用
血管紧张素Ⅱ
• 导致血压上升 • –强烈的收缩外周小动脉的 作用 • –促进醛固酮的合成和分泌 ������ • 重吸收Na+和水������ 增加了 血容量
ACE的研究
• ACE同羧肽酶性质较为相似（同 工酶） • 1973底，发表羧肽酶抑制剂研究 结果： • –活性中心含有Zn2+ ，附近有一 正电荷， • 合成双电荷酶抑制剂
美卡拉明
2.3、作用于交感神经末梢的降压药
通过影响交感神经介质产生降压作用 • 利血平： • 原理：利血平可使交感神经末梢囊泡内的神经递质释 放增加；同时又阻止交感神经递质进入囊泡，这些作 用导致囊泡内的递质减少，并可使交感神经的传导受 阻，表现出降压作用，作用较温和、持久。 • 胍乙啶： • 原理：具有进入神经细胞囊泡中将去甲肾上腺素取代 出来的作用，也起到和利血平相似的耗竭神经递质的 作用，故有降压作用。（胍乙啶作用较强，可出现体 位性低血压等不良反应）
3、钙通道阻滞剂
• 可抑制细胞外钙离子的内流，使血管平滑肌松 驰而血压下降。 • 多种亚型的存在，在各种组织器官的分布以及 生理特性，钙通道阻滞剂分为选择性和非选择 性。 • （一）选择性钙通道阻滞剂， – 1类 维拉帕米、苯烷胺类， – 2类 硝苯地平、二氢吡啶类， – 3类 地尔硫卓、苯并硫氮卓类； • （二）非选择性钙通道阻滞剂， 氟桂利嗪，普尼拉明等
交感神经系统 BP（Blood Pressure） 心输出量 全身血管阻力 肾素-血管紧张素-醛固酮（RAS）系统 血容量
概述（抗高血压药）
紧张
脑 神经节 交感神经介质
肾脏 心输出量 增加
血管收缩
Renin（肾素） Ang.I （血管紧张素Ⅰ） （血管紧张素转化酶） ACE Ang.II（血管紧张素Ⅱ）
根据降压药物的作用部位，临床上把降压药分为以下类别：
Cl N NH N H Cl
HO HO
CH3 CH2 C COOH NH2
可乐定
甲基多巴
通过作用于中枢α2受体发挥降压作用，用于中度 高血压，副作用较多。
2.2、神经节阻滞药
早期应用，通过与乙酰胆碱竞争N1受体， 切断神经冲动的传导，使血管舒张，血压下降， 作用强而可靠，口服吸收不规则,易产生耐药 性，口干、便秘、排尿困难，视力模糊等副作 用，用于重症高血压。代表药物有：美卡拉明 、 六甲溴铵 、戊双吡胺
2.4、β 受体阻滞剂
• 可阻断β受体减少肾素分泌， 从而阻断RSA系统，导致血 管张力下降，血容量减少而 使血压降低 • 非选择性β 受体阻滞剂 （ β 1 ，β 2 ） • 普萘洛尔 • 选择性β 1受体阻滞剂 • 美托洛尔 • 非典型β 受体阻滞剂（ α ， β ） • 拉贝洛尔
O OH O H OH N H 2 . HO O OH O OH