微管相关蛋白与肿瘤关系的研究进展_冯思坛

［Abstract］ Microtubule is a hollow tubular structure composed of tubulin and microtubule accessory protein，and it plays a very significant role in cell proliferation，differentiation，migration and tumor occurrence． In recent years，it has shown that in most tumor cells，abnormal expression of microtubule-associated protein causes the imbalance of the microtubule dynamic systems，which is important to the tumorigenesis and development． So it has become one hot spot of tumor research． We review the relationship between microtubule-associated protein and tumors in this paper．
2 肿瘤细胞中微管相关蛋白的异常表达
肿瘤是机体在体内外各种致瘤因素作用下，在 基因水平失去对细胞生长的调控，导致单株细胞异 常增生而形成的新生物［4］。近年来研究发现，肿瘤 细胞中某些微管相关蛋白存在异常表达，这些蛋白 引起微管动态系统的失衡，对肿瘤的发生发展起重 要的作用。 2． 1 stathmin 蛋白 stathmin 蛋白是从淋巴瘤细胞 中筛选出的特征性基因表达产物。stathmin 蛋白由 149 个氨基酸组成，相对分子质量 20 000，在脊柱动 物 细 胞 中 普 遍 存 在，是 高 度 保 守 的 细 胞 质 磷 蛋 白［5］。stathmin 蛋 白 是 多 种 细 胞 内 激 酶 的 作 用 底 物，其下游作用靶点则是在细胞分裂周期中起关键 作用的微管蛋白、微管及纺锤体等细胞器。通过调 节微管系统的动力学平衡达到控制细胞周期的作 用，并以此改变细胞的生物学行为，Ｒubin 等［6］研 究证实 stathmin 蛋白缺少的细胞中微管聚合增加， 而 stathmin 蛋 白 过 表 达 的 细 胞 中 微 管 聚 合 减 少。 Sadowl 等［7］研究结果表明，stathmin 蛋白存在于各 种内分泌肿瘤，在低分化、高增殖肿瘤，包括未分化 甲状腺癌、Merkel 细胞癌、皮肤癌和小细胞肺癌中高 表达。乐涵波等［8］用免疫组化方法检测 78 例非小 细胞肺癌患者肺组织蜡块中 stathmin 蛋白的表达， 并对患者进行随访发现，sathmin 蛋白表达阴性者预 后较好。Belletti 等［9］研究发现，增加 stathmin 蛋白 的表达或者增加其活性，可以使肉瘤细胞移动发生 局部组织浸润和远处转移。而 Lin 等［10］证实在鼻 咽癌细胞中 stathmin 蛋白高表达，并且在癌变过程 起重要作用。McGrogan 等［11］研究证实 stathmin 蛋 白高表达已成为乳腺癌的预测因子，可作为判定紫
要的作用。近年来研究表明，大多数肿瘤细胞中某些微管相关蛋白的异常表达引起微管动态系统的失衡，对肿瘤的发生发展
起关键作用，因而成为肿瘤研究的热点。文中就微管相关蛋白与肿瘤的关系作一综述。
［关键词］ 微管； 肿瘤； 微管相关蛋白
［中图分类号］ Ｒ73
［文献标志码］ A
［文章编号］ 1008-8199（ 2013） 08-0878-04
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综
述
医学研究生学报 2013 年 8 月 第 26 卷 第 8 期 J Med Postgra，Vol． 26，No． 8，August，2013
微管相关蛋白与肿瘤关系的研究进展
冯思坛综述，施 鑫审校
［摘要］ 微管是由微管蛋白及微管辅助蛋白组成的中空管状结构，在细胞增殖、分化、迁移和肿瘤的发生中具有十分重
Microtubule-associated protein and tumors
FENG Si-tan reviewing，SHI Xin checking （ Department of Orthopaedics Surgery，Nanjing School of Clinical Medicine，Southern Medical Universty / Nanjing General Hospital of Nanjing Military Ｒegion，PLA，Nanjing210002，Jiangsu，China）
医学研究生学报 2013 年 8 月 第 26 卷 第 8 期 J Med Postgra，Vol． 26，No． 8，August，2013
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的组织者［3］。 微 管 系 统 处 于 不 断 的 聚 合 及 解 聚 的 动态平衡状态中，具有生长速度较快、解聚速度较慢 的正端和生长速度较慢、解离速度较快的负端。微 管系统这种动态平衡状态对维系细胞的正常生理作 用起着至关重要的作用。 1． 2 微管的功能 微管参与细胞的各种生理功能： ①构成细胞支架，支持和维系细胞的形态，影响细胞 的极性； ②维持胞膜内膜性细胞器的空间分布及迁 移； ③参与物质的运输和细胞器的转运； ④参与细胞 内信号转导； ⑤形成纺锤体，参与染色体的运动、调 节细胞分裂。
杉烷 类 药 物 治 疗 乳 腺 癌 疗 效 的 指 标。由 此 可 见 stathmin 蛋白高表达使细胞中微管数量减少，在肿 瘤的发生发展中起重要作用。 2． 2 Tau 蛋白 Tau 蛋白是微管相关蛋白，可促进 细胞骨架微管的聚合、稳定，调节微管蛋白动力学变 化。Tau 蛋白主要存在于神经系统。Pentheroudakis 等［12］发现，Tau 蛋白阳性的乳腺癌患者多为绝经前 患者，适合用激素治疗。雌激素受体、孕激素受体阳 性患者的 Tau 蛋白表达率较高。随访发现，乳腺癌 Tau 蛋白阳性患者的复发风险和死亡风险低，认为 Tau 蛋白阳性与腋窝淋巴结转移同样是预测乳腺癌 预后的独立因素。为探讨 Tau 蛋白对乳腺癌预后及 疗效预测的作用，Pusztai 等［13］检测了 1924 例乳腺 癌患者的 Tau 蛋 白，结 果 43% 的 患 者 Tau 蛋 白 阳 性，且 Tau 蛋白阳性与雌激素受体阳性、肿瘤病理分 级低、表皮生长因子受体 2 低表达相关。单变量分 析显示，Tau 蛋白阳性患者与雌激素受体阳性患者 相似，均有较好的无病生存期和总生存期。张德利 等［14］对 60 例胃癌组织标本及 10 例正常胃组织标 本检测中发现，Tau 蛋白 mＲNA 在胃癌组织中的表 达高于正常胃组织的表达，并且高分化的胃癌组织 中 Tau 蛋白 mＲNA 的表达低于低分化胃癌组织，无 淋巴结转移胃癌组织中 Tau 蛋白ຫໍສະໝຸດ BaidumＲNA 的表达低 于有淋巴 结 转 移 胃 癌 组 织。此 外，王 南 瑶 等［15］ 对 44 例胃癌标本采用免疫组化的方法检测 Tau 蛋白 的阳性表达率高达 63． 63% 。 2． 3 Ｒas 相关结构域家族 1A（ Ｒas association domain family 1A，ＲASSF1A） ＲASSF1A 蛋白是由抑 癌基因 ＲASSF1A 编码的相对分子质量为 38 800，含有 340 个氨基酸的多肽。ＲASSF1A 蛋白能够通过直接 集合作为 MAP 配体与微管联系。ＲASSF1A 蛋白在 分裂间期分布在细胞质微管，在有丝分裂期分布在细 胞中心体和纺锤体，在细胞周期中和微管结合增加了 微管蛋白的稳定性，控制有丝分裂［16］。ＲASSF1A 蛋 白的失活，有利于肿瘤发生。Hu 等［17］通过免疫组化 的方法对 35 例肝癌组织进行检测发现，ＲASSF1A 在 肝癌组织中表达明显低于正常肝脏组织，通过甲基化 特异性 PCＲ 的方法发现，高度甲基化 ＲASSF1A 基因 在肝 癌 组 织 中 的 表 达 高 于 正 常 肝 癌 组 织。Derks 等［18］研究了 71 例结直肠癌患者，ＲASSF1A 甲基化发 生率为 26． 8% ，与 CAE 染色体 8q23-qter 增益成正相 关。章振华等［19］应用甲基化特异性PCＲ 技术检测
1 微管结构与功能
1． 1 微管结构 微管是由微管蛋白（ tubulin） 及微 管辅助蛋白（ microtubule-associated protein，MAP） 组
作者单位： 210002 南京，南方医科大学南京临床学院（ 南京军区南京 总医院） 骨科［冯思坛（ 医学硕士研究生） 、施 鑫］
通讯作者： 施 鑫，E － mail： shixin2k@ vip． 163． com
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医学研究生学报 2013 年 8 月 第 26 卷 第 8 期 J Med Postgra，Vol． 26，No． 8，August，2013
30 例骨肉瘤组织及瘤旁组织中的 ＲASSF1A 基因启动 子区域的甲基化状态，结果骨肉瘤组织中 14 例为阳 性，瘤旁组织中 4 例阳性。ＲASSF1A 基因启动子甲基 化与骨肉瘤患者的年龄、性别及血清碱性磷酸酶有 关。戴亚丽等［20］对 50 例乳头状甲状腺癌患者的癌 组织检测发现，34 例促甲状腺素受体（ thyroid-stimulating homone receptor，TSHＲ） 基因、30 例 ＲASSF1A 基 因启动子发生甲基化。并对 TSHＲ 基因与 ＲASSF1A 基因的相关性进行分析，提示 2 个抑癌基因存在相 关性。 2． 4 棘皮动物微管相关蛋白样 4-间变淋巴瘤激酶 （ echinoderm microtubule associated protein like 4 anaplastic lymphoma kinase，EML4-ALK） EML4 与 ALK 形成的融合基因主要表达于非小细胞肺癌。 EML4 属于棘皮动物微管相关蛋白样蛋白家族，ALK 是由 1620 个氨基酸组成的跨膜蛋白，属于胰岛素受 体家族。EML4 包含的卷曲螺旋区域的部分是融合 基因具有转化能力的基本区域，与 ALK 形成二聚体 后间 接 激 活 该 基 因［21］。 ALK 下 游 信 号 通 路 为 Ｒas-EＲK，JAK3-STATS 以 及 PI3-K / Akt 等，这 些 信 号通络可以对微管动态系统的平衡产生影响，并与 细胞增殖、存活、迁移密切相关［22］。Fukuyoshi 等［23］ 分别检测了 104 例肺癌、555 例胃肠道肿瘤、9O 例乳 腺癌标本，有 1 例肺癌标本中发现了EMIA-ALK的转 录。Lin 等［24］的研究中发现，209 例乳腺癌患者中有 5 例检出 EMIA-ALK 融合基因，83 例结直肠癌患者中 有 2 例检出，106 例 NSCLC 中有 12 例检出，提示该融 合基因也可能与包括肺癌在内的多种实体肿瘤相关， 但仍以非小细胞肺癌中检出率最高。Wong 等［25］对 266 例 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 手 术 冰 冻 标 本 进 行 EMIA-ALK融 合 基 因 检 测，结 果 发 现 l3 例 表 现 为 EML4-ALK 融合基因阳性，其中腺癌 11 例，腺鳞癌 2 例。Zhang 等［26］用 ＲACE-CＲ 为基础的测序法检测 了 109 例非小细胞肺癌标本，检出 12 例阳性。可见， EMI-ALK 是非小细胞肺癌发生发展中独立而又关键 的分子靶点。
［Key words］ Microtubule； Tumor； Microtubule-associated protein
0引 言
微管是细胞骨架的主要成分之一，几乎存在于 所有真核生物细胞之中，在细胞形态的维持、细胞内 物质运输、细胞分裂及分化等生理过程中发挥重要 作用。近年来，肿瘤的靶向治疗成为肿瘤治疗学的 研究热点，而微管及其相关蛋白在肿瘤细胞发生发 展中的重要作用使其成为肿瘤靶向治疗的关键靶 点，日益受到关注。本文就肿瘤与微管相关蛋白的 关系综述如下。
成的中空管状结构。微管蛋白包括 α 和 β 亚单位。 微管辅助蛋白包括 MAP 蛋白家族、tau 蛋白、微管正 端跟踪蛋白（ + TIP） 等，常伴随微管蛋白而存在，可 促进微管蛋白聚合［1］。微管是直径为 24 ～ 26 nm 的 中空圆柱体，外径平均为 24 nm，内径为 15 nm。微 管管壁由 α-和 β-微管蛋白交替以螺旋状形式排列 成二聚体。在微管的横切面上，管壁由 13 根原纤维 构成，每根原纤维由多个 α、β-微管蛋白二聚体首尾 相连构成［2］。α-和 β-微管蛋白相对分子质量均约 为 50 000。α-微管蛋白由 450 个氨基酸残基组成， β-微管蛋白由 455 个氨基酸残基组成，两者的羧基 末端都呈现强酸性。除 α、β-微管蛋白外，又相继发 现了 γ-、δ-、ε-、ζ-、η-微管蛋白。γ-微管蛋白在氨基 酸的组成上与 α-、β-微管蛋白有 29% ～ 35% 的相似 性。绝大多数生物只有 1 个 γ-微管蛋白基因，此点 与 α、β-微管蛋白不同。γ-微管蛋白主要分布在各 种微管组织中心，可能是微管系统装配过程中负极