细胞凋亡研究热点

[交流]细胞凋亡——当前生命科学研究的热点课题

蒋争几翟中和

摘要

细胞凋亡是当前生命科学研究中最热门的领域之一，近几年约研全会得了许多重大突破．对凋亡中的热点问题，包括细胞接受胞内外信号的刺激启动凋亡、胞内凋亡特异性蛋白酶阳9a肥的话化、阳9a肥对细胞结构的降解、线粒体及Bcl—2蛋白家族对凋亡的调控等方面的许多令人瞩目的进展做了介绍．此外，还专门介绍了非细胞体系对细跑凋亡研究的重要贡献

细胞调亡(叩optosiB)与细胞编程性死亡(pn3pwImld ceU deatk)本是略有差异的概念，现在已习惯为同义名词．它是一种高度有序的细胞死亡，在这个过程中细胞将自己分割成由膜包被的小体而自杀… 细胞凋亡在多细胞动物的发育、形态建成与维持中扮演至关重要的角色，与细胞增殖、分化和衰老起着互补与平衡的作用．几乎所有的哺乳动物细胞都存在凋亡的一整套因子并可被多种胞内外信号所激活．在一般的生物发育中，细胞凋亡的意义不仅在于形态建成，也有利于形成完善的功能，例如免疫系统和中枢神经系统…因此细胞凋亡的缺陷会导致异常发育…细胞凋亡在成体中也具有重要作用，如皮肤与消化道中细胞的新陈代谢而消除衰老细胞．一般地说，细胞凋亡与细胞增殖的紧密锅联保证了很多组织能够得到稳定、有控制的新生细胞的供给，而这对成体器官的保持和功能的最好发挥是很重要的．同时，植物细胞与原生生物细胞是否存在凋亡近年已被初步证实，是否与动物细胞凋亡具有相同的调控机理尚待研究．作为细胞的一种基本生命现象，凋亡失控的结果将是可怕的：凋亡不足时，易发生癌变、病毒性疾病和自身免疫疾病，而凋亡过量则可能产生获得性免疫缺陷综合征(W)、重症肝炎与退行性神经疾病，如老年性痴呆症(A协e血“‟s d5M)、帕金森氏症(Pa2tiWn‟s d比Me)．因此研究细胞凋亡及其机理具有重要的理论和实践意义．细胞凋亡是当前生命科学研究中最热门的领域之一，根据美国15I(MMal50nSclencesh5t5tuIe)对1D7年5CI收录及引用论文关键词检索发现．全球自然科学研究中论文发表最集中的3个领域分别是细胞信号转导、细胞凋亡和基因组研究…截止到1四8年的5年内发表了2万多篇有关细胞凋亡的文章。L＼．我国在细胞凋亡研究领域虽然起步较晚，但已有多家单位从事这一方面的研究并取得进展，目前，对细胞凋亡的研究主要集中在如下几个方面，细胞接受胞内外信号的刺激启动凋亡、胞内凋亡特异性蛋白酶cMpge3的活化、cg9a50对细胞结构的降解、线粒体及Bcl—2蛋白家族对凋亡的调控等…下面将分别叙述．

1细胞凋亡信号的转导与调节

凋亡是通过一系列复杂的信号转导通路来实现的．细胞外部的生存信号与内部感受细胞完整性的感受器监控着细胞凋亡机制．细胞是继续存话还是进入凋亡是细胞必需首先加以决择的事件．细胞依赖于持续的存活信号，即自分泌或旁分泌的生长因子的刺激以维持生存．避

免凋亡．如果细胞与周围失去联系或受到无法修复的损伤，细胞就会开始凋亡．细胞同时收到促进或延缓分裂的矛盾信号时也会开始凋亡．一些环境的胁迫(stM)，如热、LV辐射以及高渗，也可引发凋亡．哺乳动物中存在另…种机制可使机体主动引起某个细胞自我毁灭．这种。指令”性凋亡在免疫系统中尤为重要．死亡受体是传导特定死亡配体带来的凋亡信号的细胞表面受体，它在“指令”性凋亡中是很重要的．这些受体可在配体结合后几秒钟内活化cM·四M，使细胞几小时内凋亡[21．

死亡受体居于肿瘤坏死因子基因家族，其共同特征是都有相似的、富含半腆氨酸的细胞外结构域．死亡受体还有一个同源的、称为死亡结构域的胞内序列．死亡结构域一般使死亡受体与胞内凋亡机制相连L3．4—，但它们有时也会介导与调亡无关或抑制凋亡的过程．(i)通过F9的信号转导．FM和FML在3种生理性凋亡中起重要作用：…—：(1)免疫应答结束后对外周活化的成熟T细胞的去除；(2)通过细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞杀伤靶体如病毒感染细胞或癌细胞；(3)在免疫特免位置如眼睛处对炎症细胞的杀伤．

与其他INF家族成员一样，FML也是一个同源三聚体分子，每个FML三聚体与3个FM分子结合．因为死亡结构域有彼此结合的趋势，Fs的靠近会使受体的死亡结构域聚集；一种叫做P入DD(胁g9c比eddeath do晌n)的接头蛋白质[5j，通过自身死亡结构域与聚集的受体死亡结构域结合．FADD还含有一个死亡效应结构域(DED)可与酶原形式的…Dpe—8中类似的回文重复的D四结构域结合“n．。哪e—8的寡聚化导致其通过自身切割使酶活化．最近的研究表明，细胞内可能存在两条Fa5信号转导通路活化casP5M[8I．在FM I型细胞中，有相当数量的。哪e—8被活化，活化的cM9aM·8通过切割。即Me·3，M…9as*6和cMpMe—7直接激活这些下游的。Mpes〔，，，DJ

并引发线粒体的损伤．在FM n型细胞中，只有少量的Mpx—8活化．”5P5e·8主要通过诱导细胞色素c从线粒体释放活化tpd—1，再使c“阴6—9活化·，，，，2Z．

(H)通过1N四1的信号传导．1N厂主要是由因感染而活化的巨噬细胞和T细胞产生的．通过INFRl，1NF激活转录因子NF《B和JyK／—v—1诱导与炎症反应和免疫调控相关的基因的表达．在一些类型的细胞中，W也可通过1w四1诱导凋亡．与FM不同的是，W诱导的凋亡必须有蛋白合成的抑制，表明细胞内存在一些可抑制W诱导凋亡的因子．而这些抑制性蛋白的表达可能是通过yF—MB和JNK／AP—1控制的，因为这两条途径中任何一条被抑制都会使细胞对W引发的调亡变得敏感，31．因此，IN四—1活化的结果可能导致凋亡途径的激活、JNK活化以及NF—KB的活化[14．而1N取信号传导的结果取决于细胞对所有信号传导的整合．FADD将。Mpe—8与1NFRl—冗L4DD复合体锅联并将其活化，从而引发凋亡．剔除P—OD基因的细胞无法发生1NF诱导的凋亡，表明P—OD在此反应中是必需的．除F—4DD外．川四1还pJ与一个称作KAmD或cRADD的接头分子结合：，5I．K41DD通过死亡结构域与NP的死亡结构域结合，通过一