第26章治疗心力衰竭的药物

第二十六章治疗充血性心力衰竭的药物
【授课时间】2010年4月26—30日【授课对象】五年制临床医学本科
【授课教师】段小毛【授课时数】3学时
【目的与要求】
1．熟悉治疗CHF药物的分类、各类代表药及各类药物治疗CHF的特点；
2．掌握强心甙的药理作用、作用机制、临床应用、毒性及防治。

【授课重点】
强心苷的药理作用、作用机制、体内过程、不良反应及防治。

【授课难点】
强心苷的药理作用、作用机制、不良反应及防治。

【教学内容】
概述
•充血性心力衰竭(congestive heart failure, CHF) 也称为慢性心功能不全，是一•种多原因多症状的“超负荷心肌病”,作为多种心脏病的终末阶段。

CHF是指在有充分的静脉回流下，心脏输出量绝对或相对减少，不能满足机体组织需要的一种病理状态。

慢性心衰症状
动脉系统供血不足→倦怠、乏力
静脉系统淤血
肺充血→呼吸困难（劳力性哮喘、端坐呼吸）
肝淤血→上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化
消化道淤血→食欲、恶心、呕吐
肾脏淤血→蛋白尿、肾功能减退
第一节心衰的病生及药物分类
一、CHF时心肌功能变化
（一）功能变化：
收缩性减弱---心输出量减少
心率加快
前后负荷及心肌耗氧量增加
（二）结构变化：
心肌细胞凋亡（缺血、缺氧、能量生成障碍、过度牵张、钙超载）
心肌细胞外基质(ECM)各种成分增多
心肌肥厚与重构(remodeling)
二、神经内分泌变化
1.交感神经系统的激活：心收缩力增强、血管收缩等
2. RAAS激活：血管收缩、心肌肥厚等（肾血流量减少，激活RAAS)
3.精氨酸加压素(A VP)↑：血管收缩
4.内皮素(ET)↑:收缩血管和正性肌力作用。

5. 其他：心房利钠肽（ANP）脑利钠肽（BNP） 、肾上腺髓质素（AM）
舒血管，减少水钠潴留改善心衰病理变化。

三、心肌β受体信号转导的变化
心肌β1受体下调：保护心脏免受过多的NA 之害
β1受体与兴奋性Gs蛋白脱偶联，Gs量减少/活性降低，心脏对β1受体反应
性降低
G蛋白偶联受体激酶(GRKs)增加: 受体被磷酸化后再与一抑制蛋白(阻碍素)
结合，从而与G蛋白脱偶联，使受体减敏。

【药物分类】
1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药
肾素-血管紧张素系统抑制药：卡托普利等
AT1拮抗药：氯沙坦等
醛固酮拮抗药：螺内酯
2.利尿药氢氯噻嗪、呋噻米等、
3.β受体阻断药美托洛尔、卡维地洛等
4.强心苷类地高辛
5.扩血管药硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等
6.非苷类正性肌力药米力农、维司力农等
【药物治疗】
加强心肌收缩力：
即正性肌力作用药(positive inotropic drugs)：强心苷、非强心苷类的正性肌力作用药（ 受体激动药、磷酸二酯酶抑制药）
扩血管及逆转心肌肥厚：血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)
降低前后负荷：扩血管药、利尿药
第二节肾素-血管紧张素系统抑制药
一、ACEI 卡托普利（captopril）依那普利(enalapril)
【治疗CHF的作用机制】
1.↓外周血管阻力↓心脏后负荷
2. ↓醛固酮生成，↓水钠潴留，降低前负荷
3.抑制心肌及血管重构
4. 改善血流动力学：
（1）↓血管阻力，↑心排出量，增加肾血流量。

（2）阻止或逆转心肌病理性重构，改善心脏的舒张功能
5.抑制交感神经活性
【临床应用】
广泛用于CHF的治疗，常与利尿药、地高辛合用，作为CHF的基础治
疗药物之一.
二、AngII受体(AT1)拮抗药
抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率。

与ACEI合用可增强疗效。

三、抗醛固酮药－螺内酯
醛固酮：
保钠排钾
↑成纤维细胞增殖→心房、心室、大血管重构；
↓心肌摄取NE →诱发冠脉痉挛和心律失常，增加猝死可能性螺内酯（spironolacton）
与ACEI合用：↓AngⅡ及醛固酮水平→↓病死率、
↓室性心律失常
【临床应用】
用于原发性扩张型心肌病、缺血性心肌病所致CHF.治疗应从小剂量开始，与强心苷合用。

【注意事项】
1. 观察的时间应比较长：3个月改善心功能；
2. 治疗应从小剂量开始
3. 应合并应用其他抗CHF药，如利尿药、地高辛等
4. 严重心动过缓、传导阻滞、低血压、哮喘者慎用或禁用
第五节强心苷类cardiac glycosides
定义：是一类具有强心作用的苷类化合物，由苷元和糖结合而成，临床用于治疗心力衰竭及某些心律失常。

【常用的有】
地高辛(digoxin) 洋地黄毒苷(digitoxin)
毛花苷丙(西地兰、cedilanide) 毒毛花苷k（strophanthin k)
【化学结构】
强心苷= 苷元（配基）＋糖
甾核、不饱和内酯环葡萄糖、稀有糖
【体内过程】
药物类别给药途径肝肠循环消除方式t1/2
洋地黄毒苷长效p.o. 27 肝为主5～7天
地高辛中效p.o. 6.8 肾（60-90%）33～36h
西地兰速效i.v. 少肾（90-100%）33h
毒毛花苷K 速效i.v. 少肾（100%）12~19h
【药理作用】
一、心脏
1.正性肌力作用positive inotropic action
直接的选择性地加强心肌收缩性
特点：
（1）↑心肌纤维最大缩短速率，缩短收缩时间，舒张期相对延长
（2）不增加甚至降低衰竭心脏的耗氧量
（3）只增加心衰患者的心输出量
强心苷降低心肌耗氧量
影响心肌耗氧量因素：心肌收缩力
心率
室壁肌张力或心室容积
心衰时：心肌收缩力↓→心室容积扩大、心率↑→耗氧量↑
只增加心衰患者的心输出量
CHF→心收缩力↓心输出量↓→交感神经张力增加→外周阻力增高
应用强心苷后→心肌收缩力↑输出量↑→降低交感神经张力→外周阻力↓→
心输出量↑
对于正常人：强心苷可收缩血管，不增加心输出量。

治疗量强心苷的强心作用机制：
治疗量强心苷→适度抑制心肌细胞Na+、K+-ATP酶（强心苷受体）→Na+-K+主动交换→↓胞内Na+→↑Na+-Ca2+双向交换→↑Na+外流↑、Ca2+内流→↑胞内Ca2+→心肌收缩力↑
2负性频率作用
心衰：心收缩力↓→心搏量↓→交感N兴奋↑，迷走N兴奋↓→心率↑
应用强心苷后：
1.心收缩力↑→心输出量↑→迷走N兴奋↑→心率↓
2.↑心肌对迷走N的敏感性。

心率↓→利于心功能恢复
因：心脏作功↓，耗O2↓
舒张期延长，心脏休息充分↑
回心血量↑→心搏量↑
冠A血液灌注时间↑，心肌自身供血↑
强心苷对心肌电生理的影响
自律性
（1）降低窦房结自律性：
↑迷走N活性→↑K+外流→最大舒张电位下移→自律性↓
（2）提高浦氏纤维自律性：
抑制Na+-K+-ATP酶→胞内K+↓→最大舒张电位上移→自律性↑
传导性
（1）抑制房室结传导：↑迷走N活性，↑K+外流，抑制Ca2+内流→0相上升最大速率与幅度↓→传导减慢。

（2）抑制蒲氏纤维传导：抑制Na+-K+-ATP酶→胞内K+↓→最大舒张电位上移→0相上升最大速率与幅度↓→传导减慢
ERP
（1）心房不应期↓：↑迷走N活性→↑K外流
（2）↓浦氏纤维不应期：抑Na+-K+-ATP酶→胞内K+↓→K+外流减少→APD 及ERP均↓
（二）对神经和内分泌系统作用
1）交感—副交感神经系统：
治疗量：负性频率作用；兴奋中枢及外周迷走神经→心率↓；
中毒量：兴奋延脑极后区催吐化学感受区→呕吐；
兴奋中枢及外周交感神经冲动发放→各种心律失常；
2）降低肾素活性，减少AngⅡ及醛固酮，拮抗心衰时过度激活的RAAS的作用。

（三）利尿作用
1.正性肌力作用→肾血流量↑→肾小球滤过功能↑；
2.抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少肾小管对Na+、H2O重吸收
（四）对血管的作用
直接收缩血管 抑制交感神经效应→血管阻力降低，心排血量和组织灌流↑【临床应用】
1、慢性心功能不全：各种原因所致都可用，但疗效有很大差别.
①伴有房颤伴心室率加快的CHF效果最好
②瓣膜病，风心病，高血压，冠脉硬化，先心病引起的心衰效果较好
③对机械阻塞性心衰和有能量代谢障碍的CHF疗效较差。

④对肺心病、严重心肌损伤、活动性心肌炎等引起的疗效差。

2、某些心律失常：
（1）心房纤颤：400-600次/分
强心苷→迷走兴奋↑→房室传导↓→房室结隐匿性传导↑→心室率↓不能终止房颤发作
（2）心房扑动：250-350次/分
强心苷→↓心房ERP→扑动变颤动→心室率↓；
（3）阵发性室上性心动过速：↑迷走N功能(现已少用)
【不良反应及防治】
安全范围小；个体差异大；诱发因素多。

1 心脏毒性：为最严重、最危险
（1）快速型心律失常：室早，二三联律，室速，室颤。

原因：药物抑制Na+-K+-ATP酶；引起滞后除极有关。

出现最
早发生率最高的是室早。

(Ca2+阻滞剂治疗）
（2）缓慢性心律失常：
房室传导阻滞：与提高迷走神经兴奋性、高度抑制Na+-K+-ATP酶有关。

窦性心动过缓(<60次/min) 因抑制窦房结,降低其自律性。

中毒机制
中毒量强心苷→强烈抑制Na+、K+-ATP酶→胞内Na+、Ca2+,↑↑K+→↓↓心肌细胞自律性↑、传导性↓→心律失常
细胞内失K+而多Na+→最大复极电位上移接近阈电位→异位节律点自律性↑
0相除极速度、幅度↓→传导抑制
细胞内Ca2+堆积→后除极及触发活动
【中毒的防治】
预防：
(1)注意避免诱发因素
–电解质紊乱：低K+、低Mg2+、高Ca2+等。

–疾病因素：心肌缺氧、发烧、心肌病理状态等
–肝、肾功能不全、老年人等也易中毒。

(2)了解停药指征
如一定次数的室性早搏、窦性心动过缓（少于60bpm）、色视障碍等。

治疗：及时停用强心苷
补K+：轻者口服，重者静滴；
使用抗心律失常药
–频发室早、室速：苯妥英钠、利多卡因
–窦性心动过缓、房室传导阻滞：阿托品
严重危急生命的地高辛中毒：地高辛抗体的Fab片段.与强心苷有强大选择性结合力，抗体Fab每80mg能拮抗1mg地高辛，20min起效，80 min效应达高峰
2. 胃肠道反应：最常见的早期中毒症状，恶心，呕吐，腹泻，厌食
3. CNS反应：头痛，失眠，头晕，疲乏，视觉障碍
停药指征：
a 视觉障碍：视力模糊，复视
b 色觉障碍：黄视，绿视症
【药物相互作用】
1.许多药物干预地高辛的药代动力学变化而影响其血药浓度。

2.奎尼丁能使90%患者的地高辛血浓提高一倍，合并用药时宜酌减地高辛用量约
30%～50%；
3.胺碘酮、维拉帕米等也能升高地高辛的血药浓度。

【用法】
经典给药法：全效量后再用维持量，少用
每日维持量法：目前倾向于小剂量化，一般采用无负荷量的维持量法，可减少中毒发生率.
地高辛每日0.25mg，经4-5个t1/2达到Css。

第六节扩血管药
【机制】
扩V-↓前负荷→→↓肺淤血
扩A- ↓后负荷→↑心排出量→↓组织缺血等。

改善心衰症状、↓病死率、↑生命质量。

【药物】
硝酸甘油、硝酸异山梨醇：扩张静脉及冠脉，耐受性
肼屈嗪：扩张小动脉，久用可激活RAAS
硝普钠、哌唑嗪（久用效果差）：扩张小静脉和小动脉
第七节非苷类正性肌力药
（一）儿茶酚胺类：
多巴胺、异布帕明、多巴酚丁胺
（二）磷酸二酯酶抑制药（PDEI）：
米力农（milrinone）依诺昔酮（enoximone）、维司力农（vesnarinone）【特点】
1. 抑制PDEIII，明显提高细胞内cAMP的含量，促进钙内流，增加心肌收缩
力，扩张动、静脉。

2. 长期应用由于严重的副作用如血小板减少、致死性心律失常、缩短寿命等而
不宜长期给药。

3. 临床仅适用于重症或对常规洋地黄治疗反应差的心衰患者，作短期静脉给药。

第八节钙通道阻滞药
短效钙拮抗药如硝苯地平等可使CHF恶化，增加CHF者的病死率，不适于CHF的治疗
长效钙拮抗药如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，在治疗CHF时不伴有不利的神经激素方面的作用，且可逆转心肌肥厚。

最佳适应症是继发于冠心病、高血压病以及舒张功能障碍的心衰，尤其是
其他药物无效的病例。

【思考题】
1.简述抗心功能不全药物分类及各类代表药。

2. 试述强心苷的分类、药理作用与强心机理、临床应用、用法、不良反应及
防治。

3. 治疗心衰的其他基础药物的作用机理；
4. 抗心功能不全药物的选药原则。

【教材】
《药理学》扬宝峰主编，人卫出版社，2008年1月，第七版.
【参考文献】
[1]. 药理学金有豫主编
[2]心血管药理学陈修、陈维洲曾贵云主编
[3]周宏灏主编.药理学.第１版.全国高等医药院校教材.北京. 科学出版社.2003.8
[4]陈新谦.金有豫主编 . 新编药物学 . 第十四版 . 北京 . 人民卫生出版社。