II、III期临床试验流程简介

项目立项
临床批文、工作函或会议决议、领导通知 明确负责人（项目经理）、名称、编号、要求 变更控制
项目计划
计划编纂任务的时间、人员、分工Fra Baidu bibliotek 分派编纂计划的任务 收集计划并讨论修订
制定项目实施计划书POP（Project Operation
Plan） 编写预算书project budget
项目实施：准备启动

生物统计学家制定数据管理计划书 (DMOP,data management operation plan, 详细定义如何进行数据处理, 包括数据库说明 database specification 、数据核查指导data review guidelines 、 考核说明validation check specifications 、解码规范coding requirements 、数据转移格式 data transfer formats)、统计分析 方案(SAP,Statistical Analysis Plan)和设计数据录入程序Data entry screen (定义数据库范围和逻辑检查，整合到数据录入程序 中),创建数据库database,完成数据库测试和考核(Validation Check Programming and Review,测试数据录入程序、批编辑检 查程序Batch edit check和数据排列程序 ) 生物统计学家设计分组方案(SAS软件)
项目实施：准备启动（续）

联系临床单位,PI确定研究者及相关人员(co-investigator、subinvestigator、clinical research assistant、nurse、药物管理员、检验员) 会议计划和预算,审批 联系所有单位,确定启动会召开时间/地点/参与人数(提前1～3月决定时间) 会议准备(宾馆,会议室,财务,确定后给各单位发邀请函、会议议程和交通 旅游指南,资料,水果,茶点,投影仪,纸笔,录音笔,数码相机等) 召开研究者启动会议,确定学习方案,一致评估标准,时间进程,分发文件和 物品等 会议结束,聚餐,活动 获得各研究者签名样张,准确联系方式,交流情感,建立信任 撰写会议记录,并分发给与会人员 省级,国家药监局临床试验备案 (组长单位主要研究者姓名及简历,参研单 位及其研究者名单联系表,伦理委员会审核同意书,知情同意书样本,药检报 告,研究者手册,CRF表,临床批件,基地同意函,其他)
项目实施：方案定稿




项目经理再次（n≥2）拜访PI,与主要研究者具体讨论方案、药品、设备或方法,时 间,费用（研究者提供研究费用的详细预算,医院管理费用【Institutional overhead】、劳务费【Study coordinator fee】、津贴【patient stipend】、检验 费【Investigation cost】）等细节,并签署合作协议,以保证其了解研究计划和要求, 以及受试者人数 拜访研究者所在医院相关管理部门,获得其对研究者参加试验的批准的书面证明 与组长单位协商方案,请参加研究者提出修改意见 生物统计学家审阅方案中数据管理和统计部分是否符合统计学要求 召开方案讨论会,最终对分歧达成一致,确定终版方案Protocol、知情同意书ICF（包 括广告）、病例报告表CRF、患者日记、不良事件编码词典(dictionary coding: MedDRA, Medical Dictionary for Drug Regulatory Affairs)及其它表格（受试者筛 选表、药物发放记录表等）,由领导审阅(方案需有签名页) 所有书面材料存档,电邮、双方签字确认的电话记录、传真、书信等 取得研究单位伦理委员会的批文(方案,ICF,CRF,IB,广告,药检报告,申办者法律文件 【三证一照】,费用(IRB fee ),保险(insurance),津贴(patient stipend ),广告支出 (advertising cost )等,需要研究者签名和公司公章) 和主要研究者和各参与单位明确费用组成及支付方式,以及大概费用额度,拟订和组 长单位及参与单位的协议初稿,报各单位研究者、基地和公司法律顾问处审核,最终 与PI和基地签署合同
项目实施：监查试验（续）

检查试验管理:
– 研究人员及职责有无变化(更新研究者列表、新CV、培训) – 研究设施有无变化(校正、考核Validation、单位、正常值范围、品牌、耗材供 应) – 实验室正常值是否更新
项目实施：监查试验（续）

受试者招募(Subject eligibility)与管理:
Ⅱ、Ⅲ临床试验工作流程简介
目录

项目立项 项目计划 项目实施：动员 项目实施：基地筛选 项目实施：方案定稿 项目实施：准备启动 项目实施：启动试验 项目实施：监查试验 项目实施：试验稽查 项目实施：监查结束 项目实施：数据管理 项目实施：试验结束 项目QC 项目结束
项目实施：准备启动（续）





生产车间药物就绪(试验药物、安慰剂、对照药物、药检) 各种物品(study supplies)印刷和准备(CRF、ICF、SDF、患者日记、标签、 药盒、礼品) 根据随机分组方案设计药物标签及应急信件,进行药物包装;和生物统计学 家确定封盲时间和地点，执行封盲:按照盲底把标签分类,把药品及模拟剂 堆放到相应的标签旁边,贴标签,并放入一个统一的盒子中,再从盒子中取出 已经贴号标签的药品小包装放入大包装中,并在其上贴标签,按照分中心的 不同分装;准备盲底三套（申办者、PI和生物统计学家）和应急信封 (emergency envelope);完成封盲记录表（时间、地点、参与人员、流程、 完成情况、负责人签字）,签字,移交封盲记录表和药物 临床研究助理(Lead CRA)制定监察员指导原则( Monitor Guidelines)、原 始资料核查计划 (Source documentation verification plan)和CRF填写指 南 (CRF Completion Guidelines),完成一个CRF填写样本(Mock CRF) 建立试验核心文件夹(TMF,trial master files)
项目实施：启动试验
CRA到各中心检查就绪情况(人员、设备,试验物品
【study supplies】到位) 与各研究者协商制定试验的总体访视时间表,合理安排 监查频率及每次所需时间
项目实施：监查试验
• • • • Initiation visit 首次拜访 Interim monitoring 期中监察 Closeout visit 末次监察 进行稽查Audit,及时处理问题

试验药品的检查(Investigational device/ drug accountability and administration) :
– 检查药品的保存状况和记录情况(专人保管access control,冰箱温度记 录:24h) – 检查药品数量,与记录的数量核对 – 检查应急信封 – 检查药物使用情况的记录(患者日记),是否违反方案要求 – 是否按随机号码发放
项目实施：动员
召集相关人员 召开计划会议 研究综述（立项根据、药学、临床、质量标准、
时限、其它）
项目实施计划书POP说明
项目实施：基地筛选



收集药物各种资料,撰写研究者手册（IB）和药品说明书（草案） 从国家所批的临床研究机构中确定资格范围,了解各临床基地科室综合实力,及 过往临床试验完成情况并名列备选主要研究者 联系对项目感兴趣的研究者,临床部经理和项目经理带上方案草案（protocol draft）、研究者手册(IB)、知情同意书样本(ICF Sample)、研究者责任书、批 件、公司介绍,逐一拜访各备选研究者,签订保密协议（CDA,Confidential Agreement）,获得研究者的履历表（CV） Site Qualify:对研究者的资格和/或临床背景需确认和认可,检查科室（包括检 验科）的人员（研究助理、主治/研究生、护士、检验员,还有QA）、设施 （床位、器材、档案室、药物储藏室、检测仪器型号等）和质量标准（QC、 Validation情况、仪器校正情况、各中心试验检测项目的实验室正常值范围、 操作规程）,了解科室目前试验状况（项目数目及其申办者、完成情况、是否 接受过SDA视察【日期、记录和/或信件】、门诊量、适应症病人数,机构审查 委员会/伦理委员会（IRB/EC, Institutional Review Board/Ethic Committee） 会议频率、需要材料、审查时间、秘书联系方式等 填写研究者考察记录报告 认真讨论，确定组长单位和主要研究者(名气、专业论著或文章 、时间、费用、 地域等),主要研究者和项目经理共同讨论确定其他研究单位及研究者/统计专家 书面通知未入选的研究者最终情况,并致感谢
项目实施：监查试验（续）

AE处理:
– 检查SAE的报告(报告程序是否符合GCP及标准操作规程(SOPs)要求报告及时 间:24h,是否通知申办者、SFDA、IRB/EC、其他研究者)和跟踪(tracking and reporting serious or unexpected adverse event) – SAE页填写情况(是否记录了不良事件的种类、描述、开始时间与持续时间、 相关症状、严重程度、发生频度、所做检查和治疗,记录规范、及时性) – SAE处理(是否得到了应有的医疗保护或适当的经济补偿、停药discontinue) – 与药物关系的判断 – 是否需要开启应急信封 – 跟踪不良事件的最终结果 – 监查所有不良事件的临床资料,再次查看ICF – 注意个人隐私,受试者在试验中的编号而不暴露其姓名、住址和身份证号码
– – – – – – 是否符合入选标准(patient entry criteria) 监查相关临床资料 随访时间窗 患者日记填写 AE收集 信息的传达(新的AE,研究进展等)
项目实施：监查试验（续）


CRF等填写情况及核查(proper CRF completion and review),检查受试者 原始记录(source document),将CRF与原始记录核对,标出疑问数据,请研 究人员确认或更正. 监查重点： •数据的完整性、准确性、可辨认性、合理性(逻辑性)。 •安全性数据及记录,确认有无严重不良事件发生。 •入选、排除标准,有无违反方案要求。 •是否按访视日期分配受试者随机号码。 •受试者是否按规定要求进行访视,有无拖延或遗漏。 •记录前后的一致性、有无矛盾或遗漏。 •实验室检查结果,尤其是异常结果的记录和追踪情况。
项目实施：监查试验（续）



方案法规依从性(protocol/ regulatory adherence) 解决遗留问题或其他问题(说明方案protocol interpretation) 事件跟踪(受试者退出试验或脱落失访情况和记录，完成相应的检查和跟 踪) 更新信息和资料,与研究者交流其他医院的情况和经验 沟通各研究者,监查结果通报研究者,完成进展状况报告(project status report),了解入选病例数目和每个病例所处阶段 检查试验档案文件夹,请研究者在监查记录表上签字 对集中的问题,总结监查的结果和情况,与研究人员一起回顾问题,复习试验 的规定和要求;必要时,重点培训有关规定 回收已完成CRF,送至数据管理,输入数据库 回收药物,做好相关记录(试验药物发放/回收记录表) 询问有无需要,研究物品供应(研究用品、表格数量的检查),预约下次监查 的时间
项目实施：监查试验（续）

定期访视各中心(频率,总体访视时间表) 知情同意:
– – – – – – – 签字日期与入选日期 签名情况(见证人witness,监护人,医生) 版本号码 修改日期 新情况发生,是否修改ICF(送IRB/EC) 是否给受试者 了解知情同意过程
项目实施：监查试验（续）