山东省碳青霉烯类抗菌药物临床合理

肠杆菌科细菌满足以下任一条件，该菌即为 CRE：①对任一碳青霉烯类抗菌药物耐药，
亚胺培南、美罗培南或多立培南的最低抑菌浓度（MIC）≥4mg/ L，或厄他培南 MIC≥2 mg/L；
注：1.免疫抑制剂[12-13]包括：阿贝莫司钠，抗淋巴细胞免疫球蛋白，硫唑嘌呤，培拉西普，环孢素，依维莫司，盐酸胍立莫 司，伊诺莫单抗，咪唑立宾，霉酚酸酯，莱帕立新，西罗莫司，他克莫司，佑米莫司，伏孢素，佐他莫司，抗胸腺细胞球蛋 白，利妥昔单抗，奥法单抗，Inotuzumab ozogamicin，莫罗单抗-CD3，阿仑珠单抗，巴利昔单抗，达克珠单抗，托珠单抗， 贝利木单抗，IL-1 阻滞剂如阿那白滞素和 canakinumab，IL-5 阻滞剂如 mepolizumab（美泊利单抗）和 reslizumab（瑞丽珠单 抗），IL-4 和 IL-3 阻滞剂 dupilumab，IL-17A 阻滞剂如苏金单抗、伊沙珠单抗和布罗达单抗，IL-12 和 IL23 阻滞剂 Ustekinumab （优特克单抗），阿巴西普，Belatacept，那他珠单抗，依法珠单抗，芬戈莫德，英夫利昔单抗，阿达木单抗，Certolizumab pegol， 戈利木单抗，依那西普，Eculizumab（艾库组单抗），Ibrutinib（依路替尼），Idelalisib，Tofacitinib，Ruxolitinib（鲁索替尼）。
危险因素
3. 厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者 厌氧菌与需氧菌混合感染多见于支气管扩张合并感染、医院获得性肺炎、脓胸、腹腔感染 （包括急性细菌性腹膜炎、腹腔脏器感染以及腹腔脓肿）、盆腔感染、腹腔或盆腔感染引起的 血流感染、各部位脓肿、骨关节感染、皮肤软组织感染（涉及消化道和女性生殖道的手术切口 感染、糖尿病足、坏死性筋膜炎、褥疮感染等）、口腔感染、颌面部感染、阴道感染[2]及有误 吸风险的社区获得性肺炎(CAP) [8]。对于“重症患者”，需要认真鉴别是否存在感染后，再决 定是否需要使用抗菌药物，特别是碳青霉烯类药物。 4. 免疫缺陷患者的感染 免疫缺陷病分为原发性免疫缺陷病和继发性免疫缺陷病。原发性免疫缺陷病 (primary immunodeficiency，PID)是基因突变导致免疫器官、免疫活性细胞及免疫活性分子(免疫球蛋白、 细胞因子、补体和细胞膜表面分子)发生缺陷，最终导致机体免疫功能异常的一组临床综合征 [10]。继发性免疫缺陷病有相关危险因素如下表 4。
一、碳青霉烯类抗菌药物在治疗感染性疾病中发挥着重要作用 碳青霉烯类抗菌药物的抗菌谱广、抗菌活性强，对需氧、厌氧菌均具有抗菌作用，特别是 对多重耐药革兰阴性杆菌，如产超广谱 β-内酰胺酶（ESBLs）、头孢菌素酶(AmpC 酶)肠杆菌 科细菌具有很强的抗菌活性。该类抗菌药物的临床适应证广，在多重耐药菌感染、需氧菌与厌 氧菌混合感染、重症感染及免疫缺陷患者感染等的抗菌治疗中发挥着重要作用。 目前我国上市的碳青霉烯类抗菌药物有 5 个品种：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿 培南和厄他培南。厄他培南抗菌谱相对较窄，对铜绿假单胞菌、不动杆菌等非发酵细菌抗菌作 用差；其他 4 个品种的药效学特性相仿。亚胺培南、帕尼培南分别与西司他丁及倍他米隆组成 合剂，后二者分别为肾脱氢肽酶抑制剂及近端肾小管有机阴离子输送系统抑制剂，并无抗菌作 用。 二、全国及我省革兰阴性杆菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药现状 全国细菌耐药监测数据显示，2017 年全国碳青霉烯类耐药大肠埃希菌检出率为 1.5%，总 体耐药率仍处于较低水平。碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率平均为 9.0%，较 2014 年上 升了 2.6 个百分点，个别省份检出率最高达到 26.9%。老年、儿童和成人患者碳青霉烯类耐药 肺炎克雷伯菌的检出wk.baidu.com依次为 10.2%、9.1%和 7.8%。碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌检出率平 均为 20.7%，个别省份检出率最高达到 30.2%。碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）的检 出率持续较高，2017 年全国平均检出率为 56.1%，个别省份检出率最高达到 80.4%。 全省细菌耐药监测数据显示，我省 2018 年碳青霉烯类耐药大肠埃希菌检出率为 1.6%，碳 青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率为 4.2%。2018 年碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌检出率为
2.粒缺伴发热的定义[14]：（1）中性粒细胞缺乏：患者外周血中性粒细胞绝对计数(ANC)<0.5×109／L 或预计 48 h 后 ANC<0.5×109／L。（2）发热：口腔温度单次测定≥38.3℃(腋温≥38.0℃)或≥38.0℃(腋温≥37.7℃)持续超过 l h。
5.耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE)
1. 多重耐药菌所致的重症感染 多重耐药（multidrug-resistant，MDR）是指细菌对潜在有抗菌活性的 3 类及以上抗菌药物 耐药[3]。如多重耐药鲍曼不动杆菌(Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii，MDRAB)是指对 下列 5 类抗菌药物中至少 3 类抗菌药物耐药的菌株，包括：抗假单胞菌头孢菌素、抗假单胞菌 碳青霉烯类抗生素、含有 β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂(包括哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/ 舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦)、氟喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素[4]。目标性治疗时需判 断病原菌是否为多重耐药但对该类药物敏感，同时还要注意判断是否为多重耐药定植或携带， 多重耐药菌定植或携带状态不宜使用碳青霉烯类抗菌药物治疗。 “重症感染”是指因感染导致患者出现低血压、低氧血症、脏器功能损害等临床表现，包 括血流感染、肺炎、上尿路感染、中枢神经系统感染、腹腔感染等[5]。对于一些轻中度的多重 耐药菌感染，宜选择其他类别的抗菌药物，如产 ESBL 细菌所致的轻中度感染可根据药敏结果 选用其他类别抗菌药物[5]。 2. 多重耐药危险因素的需氧革兰阴性杆菌感染 尚未或无法获得病原菌药敏结果时，重症感染患者如有多重耐药革兰阴性杆菌感染风险， 也可经验性应用碳青霉烯类抗菌药物。多重耐药革兰阴性杆菌主要包括产超广谱 β-内酰胺酶 （ESBLs）肠杆菌科细菌、多重耐药铜绿假单胞菌、多重耐药鲍曼不动杆菌。常见多重耐药的 需氧革兰阴性杆菌感染的危险因素见表 1-表 3。
表 1 产超广谱 β-内酰胺酶（ESBLs）肠杆菌科细菌感染的危险因素[6-8] 危险因素
反复使用抗菌药物或前期曾使用三代头孢菌素 住院日延长（≥7 天） 曾入住或现入住重症监护病房 留置导管（包括中心静脉或动脉置管、经皮胃或空肠造瘘管、导尿管等） 存在结石或梗阻（如胆道、泌尿道） 既往曾有产 ESBLs 细菌感染或定植 反复住院（包括护理中心） 严重疾病状态（如器官移植） 基础疾病（糖尿病、免疫功能低下、心脑血管疾病、慢性呼吸系统疾病、肾功能衰竭） 机械通气 年龄≥60 岁 肾脏替代治疗
表 2 多重耐药铜绿假单胞菌感染的危险因素[9]
危险因素 粒细胞缺乏(粒细胞计数<0.5×109／L 外科引流及全胃肠外营养 住院时间延长(>20 天) 插管(包括经鼻胃管、尿路插管、中心静脉置管) 机械通气 既往接受抗菌治疗、化疗和皮质激素治疗
表 3 多重耐药鲍曼不动杆菌感染的危险因素[4]
长时间住院 入住监护室 接受机械通气 侵入性操作 抗菌药物暴露 严重基础疾病
三、碳青霉烯类抗菌药物临床应用管理 （一）处方权限 碳青霉烯类抗菌药物为特殊使用级抗菌药物，高级职称医师应按年度经本机构抗菌药物临 床应用知识和规范化管理培训并考核合格后，方可被授予特殊使用级抗菌药物处方权限，临床 应用前需提交特殊使用级抗菌药物会诊申请，经本机构指定的专业技术人员会诊同意后，方可 开具处方[2]。碳青霉烯类抗菌药物不得在门诊使用[2]。碳青霉烯类抗菌药物使用当天须在病程 中记录致病菌及药物敏感性结果等应用指征、副高及以上医师查房意见和会诊意见等。因抢救 生命垂危的患者等紧急情况，确需越级使用抗菌药物时，处方量不得超过 1 日用量，并详细记 录用药指征，于 24 小时内补办越级使用抗菌药物的必要手续。 （二）病原学送检 使用抗菌药物前应及时留取相应合格标本送病原学送检，指细菌培养（含院外有效病原学 证据），包括：痰培养、肺泡灌洗液、支气管毛刷、分泌物培养、引流液培养、无菌体液培养 （血、脑脊液、骨髓、关节液、胸腹腔穿刺液等）等，在具备条件时应留取无菌部位标本。治 疗中应有对疗效进行评估的动态实验室检查，如血常规、降钙素原及细菌培养等，并据此调整 抗菌药物治疗方案。 四、碳青霉烯类抗菌药物临床应用建议 （一）严格掌握药物临床应用适应证。国家卫健委 2018 年《碳青霉烯类抗菌药物临床应 用评价细则》明确碳青霉烯类抗菌药物临床应用适应证：多重耐药但对该类药物敏感的需氧革 兰阴性杆菌所致严重感染，包括血流感染、肺炎、上尿路感染、中枢神经系统感染、腹腔感染 等；脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者；粒缺伴发热等病原菌尚未查明的免疫 缺陷患者中重症感染的经验治疗、严重的肺部感染，导致血流动力学不稳定或症状极重患者的 经验治疗；耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE)感染。临床合理应用的重点有：
表 4 继发性免疫缺陷病危险因素[11-12] 免疫抑制治疗（免疫抑制剂 1） 自身免疫性疾病的治疗 造血干细胞移植前的骨髓预处理治疗 造血干细胞移植后移植物抗宿主病的治疗或预防
实体器官移植后排斥反应的治疗或预防 微生物感染 病毒感染
HIV（获得性免疫缺陷综合征） 麻疹 疱疹病毒组（单纯疱疹病毒 1 或 2，EB 病毒，巨细胞病毒，水痘-带状疱疹病毒） 细菌感染（超级抗原） 分枝杆菌感染 寄生虫感染 恶性肿瘤及其细胞毒性化疗 恶性肿瘤 急性白血病 淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病 多发性骨髓瘤 实体瘤 生化稳态障碍 糖尿病 肾功能不全/透析 肝功能不全（肝硬化） 营养不良 自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮 类风湿关节炎 外伤 烧伤 环境暴露 辐射 电离 紫外线 有毒化学品 其他 怀孕 应激 无脾/脾功能减退 异体输血 衰老 粒细胞缺乏 2
16%，碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌检出率为 55.4%。对二级医院和三级医院进行比较，2018 年三级医院碳青霉烯类耐药大肠埃希菌、碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌、碳青霉烯类耐药铜绿 假单胞菌和碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌检出率均高于二级医院。各地市碳青霉烯类耐药大肠 埃希菌检出率均低于 3.0%，其中潍坊和德州最高（均为 2.6%），滨州最低（0.4%） 。各地 市碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌检出率差异较大，菏泽、济南、聊城、泰安检出率均在 5%以 上，其中菏泽最高（11.6%），烟台最低（0.7%）。全省碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌检出率 均低于 30%，济南检出率最高（24.1%），莱芜最低（6.2%）。鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐 药率较高，菏泽、聊城检出率均超过 70.0%，其中菏泽最高（77.8%），日照最低（36.0%）[1]。
山东省碳青霉烯类抗菌药物临床合理应用与管理专家共识（2019 年版）
近年来，随着碳青霉烯类抗菌药物的广泛大量使用，导致细菌对其耐药水平持续上升，而 新的抗菌药物研发缓慢，耐药菌感染的发病率日益上升，严重威胁人类健康并使治疗费用明显 增加。为促进全省碳青霉烯类抗菌药物临床合理应用与规范管理，根据国家《抗菌药物临床应 用指导原则》（卫医发[2015] 43 号）、《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐 药的通知》（国卫办医发〔2017〕10 号）、《关于印发碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共 识等 3 个技术文件的通知》（国卫办医函〔2018〕822 号）、《关于持续做好抗菌药物临床应 用管理工作的通知》（国卫办医发〔2019〕12 号）等文件精神，山东省药事管理质量控制中 心起草编写了本专家共识，由山东省医疗质量控制中心管理办公室与山东省合理用药专家委员 会联合发布，旨在为全省各级医疗机构碳青霉烯类抗菌药物临床合理应用与管理提供参考。