碳青霉烯类抗生素
碳青霉烯类抗生素之间的区别
碳青霉烯类抗生素之间的区别碳青霉烯类抗生素是由青霉素结构改造而成的一类β内酰胺类抗生素，20世纪80年代开始应用于临床。
它属于β内酰胺类抗生素的一种，其结构与青霉素类的青霉环相似。
碳青霉烯类抗生素包括亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、比阿培南、和厄他培南等等。
一、碳青霉烯类的特点一般总结它们的特点为三个词语：高效、广谱、耐酶。
对需氧、厌氧菌均有很强大抗菌作用，几乎通杀G+、G-菌，抗菌谱几乎包括所有临床常见的病原菌。
特别值得指出的是：它们具有特别显着的抗铜绿假单胞菌活性（具体药物有差别）。
这点在呼吸科、ICU来说非常重要。
但也有不足，比如对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）缺乏活性，单用它们治疗肠球菌也不可靠，且也开始面临细菌耐药的问题。
其他抗菌特征包括：1）容易进入细胞外膜，有特殊通透性；2）与细菌中所有PBPs具有强大亲和力；3）有极强的β内酰胺酶稳定性；4）有明显抗生素后效应（PAE）；5）具有快速杀菌作用。
在抗菌界中，碳青霉烯类已经成为治疗严重医院内获得性肺炎、混合感染以及多重耐药菌感染的有效药物。
二、常用碳青霉烯类抗生素之间的区别1.亚胺培南-西司他丁：第一个上市的碳青霉烯类抗生素，算是鼻祖吧，所以后面陆续出来的帕尼培南、美罗培南、比阿培南、厄他培南等都是以亚胺培南做参考和对比。
亚胺培南对肾去氢肽酶不稳定，必须与酶抑制剂（西司他丁）合用才能避免在肾脏的代谢，从而稳定发挥疗效。
亚胺培南/西司他汀的抗菌谱极广，抗菌活性甚强，对G+、G-需氧菌和厌氧菌，以及多重耐药或产生β-内酰胺酶的细菌皆有良好的抗菌活性。
临床显示亚胺培南-西司他丁对败血症、尿路感染和妇产科感染的临床疗效在95%以上，对下呼吸道感染疗效为85%。
碳青霉烯类是时间依赖性抗菌药物，所以每天应多次给药。
根据病情，一次0.25-1g，1日2-4次。
中度感染一般可按1次1 g，1日2次给药。
肾毒性相对较大，肾功能不全者应按照肌酐清除率调整剂量。
碳青霉烯类抗菌药物
儿童剂量：年龄>3 个月儿童剂量为每次 15～25mg/kg，每 6h 给药一次，最大剂量为 4g/d；年龄 4周～3 个月儿童为每次 25mg/kg，每 6h 给药一次；年龄 1～4 周儿 童为每次 25mg/kg，每 8h 给药一次； 年龄<1 周儿童为每次 25mg/kg，每 12h 给 药一次。
厄他培南
脱氢肽酶 （质量比 1∶1）
对 DHP-1 稳 定 ， C-4 有 β - 甲 基 ， C-4 有 β - 甲 基 ， 对DHP-1稳定 倍 他 米 隆 为 有 对 DHP-1 稳定， 机离子转运抑 制剂，减少帕 尼培南在肾皮 质中的蓄积
中 枢 毒 性 反 较高（0.3较 少 （ ＜ 应率 1.0%）不适 0.1% ） ， 用 于 用于脑膜炎的 中枢感染 治疗,且不得 与阿昔洛韦联 用。 神经和肾毒 性比较
抗菌谱
抗菌谱与亚胺培南相仿。
对革兰阳性菌抗菌活性与亚胺培南相比稍逊， 对肠杆菌科细菌抗菌活性较亚胺培南强 2～8 倍，对铜绿假单胞菌的抗菌活性较亚胺培南 强 2～4 倍，对大多数厌氧菌具很强抗菌活性， 与亚胺培南相仿或稍强。
本品血半衰期为 1h，主要经肾小球滤过和肾 小管分泌排泄，尚有约 2％经胆管排泄。
适应证
1.多重耐药的需氧革兰阴性杆菌所致严重感染， 包括肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆 菌、柠檬酸菌属、粘质沙雷菌等肠杆菌科细 菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等细菌所致 血流感染、下呼吸道感染、肾盂肾炎和复杂 性尿路感染、腹腔感染、盆腔感染等。 2.脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重 症患者。
2、250～500mg 静脉滴注时间应超过 30min， 750～1000mg 静脉滴注时间应超过 40～ 60min
2. 肌内注射 剂量为每次 0.5～0.75g， 每 12h 给药一次。本品 0.5g 和 0.75g 应分别溶解于 1%利多卡因溶液 2ml 和 3ml 中供肌内注射。
3_种常用碳青霉烯类抗生素血药浓度UPLC-MS
3种常用碳青霉烯类抗生素血药浓度UPLC-MS/MS检测方法的建立Δ秦怡1＊，张瑞霞2，吕雅瑶2，翁莉莉1，张弋2 #（1.天津医科大学一中心临床学院，天津 300192；2.天津市第一中心医院药学部，天津 300192）中图分类号 R917；R978.1文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）03-0343-05DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.03.14摘要目的建立3种临床常用碳青霉烯类抗生素——厄他培南（ETP）、亚胺培南（IPM）、美罗培南（MEM）血药浓度检测的超高效液相色谱-质谱联用（UPLC-MS/MS）法。
方法血浆样品经甲醇沉淀蛋白后，以3种抗生素的稳定性同位素（ETP-D4、IPM-D4、MEM-D6）为内标，采用ACQUITY UPLC BEH C18（2.1 mm×50 mm，1.7μm）色谱柱分离；流动相为98%乙腈+2%水+0.1%甲酸和98%水+2%乙腈+0.1%甲酸，梯度洗脱；流速为0.3 mL/min；柱温为40 ℃；采用正离子、多反应监测模式进行扫描分析。
结果该方法专属性良好，在ETP、IPM、MEM 0.2～200、0.1～100、0.1～100μg/mL范围内线性良好（r2≥0.993），批内、批间精密度和准确度良好（RE均≤5.14%，RSD均≤11.15%），基质效应、提取回收率较一致（RSD≤12.99%）。
结论本实验建立了一种可以同时定量ETP、IPM、MEM血药浓度的UPLC-MS/MS法，该方法样品前处理简单、检测时间短、所需样品量少，可满足临床需求。
关键词碳青霉烯类抗生素；超高效液相色谱-质谱联用；血药浓度；厄他培南；亚胺培南；美罗培南Establishment of UPLC-MS/MS method for the determination of plasma concentration of three common carbapenem antibioticsQIN Yi1，ZHANG Ruixia2，LYU Yayao2，WENG Lili1，ZHANG Yi2（1. First Central Clinical College of Tianjin Medical University，Tianjin 300192，China；2. Dept. of Pharmacy，Tianjin First Central Clinical Hospital，Tianjin 300192， China）ABSTRACT OBJECTIVE To establish a UPLC-MS/MS method for the determination of plasma concentration of three carbapenem antibiotics，i.e. ertapenem （ETP），imipenem （IPM）and meropenem （MEM）.METHODS After protein precipitation with methanol，the plasma samples were separated by ACQUITY UPLC BEH C18column （2.1mm×50mm，1.7μm）using stable isotopes of three antibiotics （ETP-D4，IPM-D4，MEM-D6）as the internal standard. The mobile phases were 98%acetonitrile +2% water +0.1%formic acid and 98%water +2%acetonitrile +0.1%formic acid，by gradient elution. The flow rate was 0.3mL/min and the column temperature was 40 ℃. Scanning analysis was performed in the positive ion and multiple reaction monitoring mode. RESULTS The method had good specificity，good linearity （r2≥0.993）in the range of 0.2-200，0.1-100and 0.1-100μg/mL of ETP，IPM and MEM，and good intra-batch and inter-batch precision and accuracy （all RE≤5.14%，all RSD≤11.15%），the matrix effect and extraction recovery were consistent （RSD≤12.99%）. CONCLUSIONS This study establishes the UPLC-MS/MS method to simultaneously quantify the plasma concentration of ETP，IPM and MEM. The method has the advantages of simple pretreatment， short detection time and small sample quantity to meet clinical requirement.KEYWORDS carbapenem antibiotics； UPLC-MS/MS； plasma concentration； ertapenem； imipenem； meropenem碳青霉烯类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强、耐药率低的特点，已成为治疗重症感染的主要选择。
碳青霉烯类药物使用细则
碳青霉烯类药物使用细则一、碳青霉烯类药物产生与特点1. 碳青霉烯类药物的产生1）第一个碳青霉烯类抗生素是1976年从链霉素发酵液中分离出的硫霉素，但其化学稳定性差，对其结构进行修饰，使亚胺甲基化而得到稳定的衍生物亚胺培南。
2）碳青霉烯类结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键，另外其6位羟乙基侧链为反式构象。
3）抗菌谱广，抗菌作用强，对多种β-内酰胺酶高度稳定，尤其在耐药革兰阴性菌感染中占有重要地位。
2. 目前上市的碳青霉烯类药物及特点1）亚胺培南/西司他丁: 亚胺培南容易被肾脱氢肽酶（DHP-1）水解失活；西司他丁是DHP-1抑制剂，阻止亚胺培南肾内代谢，消除其肾毒性。
2）帕尼培南/倍他米隆：帕尼培南可在肾皮质蓄积并导致肾小官坏死；倍他米隆可竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌，保护肾小管。
3）美罗培南、厄他培南、比阿培南：都对DHP-1稳定，可单独使用。
二、碳青霉烯类药物分类、抗菌谱、剂量及抗菌作用1. 碳青霉烯类药物分为3类，每类药物针对的敏感菌不同2. 碳青霉烯类药物对革兰阳性菌和革兰阴性菌的敏感度不同3. 美罗培南、亚胺培南、厄他培南、比阿培南和帕尼培南的使用剂量不同4. 第一类碳青霉烯类药物--厄他培南体外抗菌作用1）与亚胺培南比较：对肠杆菌科细菌活性显著为优；对不动杆菌、铜绿假单胞菌活性差；对革兰阳性菌、厌氧菌活性略逊。
2）可应用于CAP、复杂性尿路感染和腹腔感染。
5. 第二类碳青霉烯类药物的抗菌作用1）抗菌谱广，活性强，对肠杆菌科细菌、铜绿、不动等非发酵G-菌（除外嗜麦芽）、革兰阳性菌（除外MRS、屎肠球菌）、厌氧菌都有效。
2）对大多数β内酰酶稳定，包括ESBL、AmpC。
3）具有抗生素后效应，对革兰阴性菌PAE可达1-2h。
4）与其他抗菌药物相比，对多数β内酰胺酶稳定性强（多重耐药革兰阴性菌）；对革兰阳性菌、敏感革兰阴性菌无优势。
碳青霉烯抗生素概要
碳青霉烯抗生素概要碳青霉烯类对革兰阳性菌、革兰阴性菌和多数厌氧菌具强大抗菌活性，对临床常见的β-内酰胺酶高度稳定。
在临床使用的三级抗生素（即非限制使用级、限制使用级与特殊使用级）中，碳青霉烯类被定为特殊使用级。
它必须经具有相应权限的医师开具处方，并经具有抗感染临床经验的感染或相关专业专家会诊同意后，方可使用；紧急情况下未经会诊同意或确需越处方权限使用的，处方量不得超过1日用量。
近年来，随着“国家限抗政策”推行，遏制碳青霉烯类药物扩大化使用，已成为从国家层面实施综合治理抗生素的重要措施。
碳青霉烯类抗生素是由青霉素结构改造而成的一类β内酰胺类抗生素，其结构与青霉素类的青霉环相似。
迄今，碳青霉烯类抗生素有7个成员：单方药物5个：美罗培南、比阿培南、厄他培南、多尼培南和替比培南；复方制剂2个：亚胺培南/西司他丁与帕尼培南/倍他米隆。
碳青霉烯类也有其倾向性：适用于产超广谱B内酰胺酶(ESBLs)的肠杆菌。
大部分腹腔感染的“幕后推手”是革兰阴性肠杆菌，而大部分的革兰阴性肠杆菌都是产ESBLs的。
这个比例在2000年还仅仅有10％，然而到了2009年，已经升至50％。
ESBLs菌株的厉害之处就在于，不但对第1代与第2代头孢耐药，而且对三代头孢(头孢哌酮、头孢曲松等)，及单环酰胺类抗生素(氨曲南)均耐药。
也就是说，这些药物对ESBLs菌株束手无策，但碳青烯类却能保持高度稳定，成为攻克ESBLs菌有利法宝。
这对于清除大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌这些最常见的产ESBLs的细菌给予很大帮助。
除此之外，对革兰阳性和革兰阴性菌、厌氧菌以及多重耐药的细菌均具有很强的广谱抗菌活性，加之快速、强效、稳定、毒性低的特点，已成为治疗严重细菌感染的主要抗菌药物之一。
因此，临床上碳青霉烯类一般不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药。
碳青霉烯类抗生素主要用于三代头孢菌素治疗无效的重度革兰阴性菌感染，或各种产酶(包括大多数产ESBLs) 菌引起的感染，或在重度感染的“降阶梯治疗”中作为经验性治疗的首选药物之一。
碳青霉烯类(培南类)抗生素
1主要品种国内已经上市的品种有亚胺培南，美罗培南，帕尼培南，法罗培南，，。
[开发上市时间及开发公司]1亚胺培南西司他丁钠（商品名：泰能）是美国默沙东公司在1979年研制成功。
2帕尼培南倍他米隆（克倍宁）是日本三共株式会社研制的品种，1994年3月上市。
2002年在中国上市。
3 是由日本住友制药公司与英国I-CI 制药公司开发，1994年在意大利上市。
1999年进入我国市场，是国家医保乙类用药。
4 厄他培南是美国默沙东公司开发的新型长效注射用培南类，商品名：怡万之。
2005年进入我国市场。
5 比阿培南是由Wyeth-lederle实验室研发的新型碳青霉烯类，于2002年11月在上市。
2008年先声药业在首家上市，商品名：安信，是国家医保乙类用药。
2作用特点抗菌活性亚胺培南、美洛培南、帕尼培南对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、及多重耐药菌均有较强的抗菌活性，但耐葡萄球菌、屎肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌等对本品耐药。
亚胺培南在浓度8mg?L-1时,可抑制90%以上的主要致病菌。
美洛培南对葡萄球菌和肠球菌的作用较亚胺培南弱2-4倍，对耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌同样耐药；但对肠杆菌科细菌的抗菌活性是亚胺培南的2-16倍，对的抗菌活性是亚胺培南的2-4倍。
帕尼培南对G+菌的抗菌活性与亚胺培南相仿或略强，对肠杆菌科细菌的抗菌活性与亚胺培南相仿，对铜绿假单胞菌的抗菌活性则逊于亚胺培南。
稳定性碳青霉烯类对质粒介导的超广谱（Extended-spectrumβ-lactamases，ESBLs）、染色体及质粒介导的(AmpC酶)均具有高度稳定性。
但可被金属β-内酰胺酶水解灭活，造成碳青酶烯类抗生素耐药。
结合蛋白PBP是细菌上特殊的蛋白分子，也是β-内酰胺抗生素作用靶位，碳青霉烯类与PBP 结合紧密而显示出很强的杀菌活性。
亚胺培南与PBP结合，尤其是PBP2的亲和力强，阻碍的合成，可使细菌迅速肿胀，溶解，其作用很少受接种菌量、PH值（5.5-8.5）的影响。
碳青霉烯类抗生素产品及特点
碳青霉烯类抗生素产品及特点碳青霉烯类抗生素是在二十世纪七十年代后迅速发展起来的一个抗生素类品种，其具有超广谱、高效能的抗菌活性。
1975年美国著名化学家Woodward教授把青霉素与头孢菌素融合，向青霉素骨架中引入双键，以增大β-内酰胺环反应性，从而提高抗菌活性，设计合成了青霉烯。
1976年美国Merck公司从卡特利链霉菌(Streptomyces Cattleya)发酵液中分得具有较强广谱活性的硫霉素(Thienamycin)，其结构不同于青霉素的青霉烷环，l位碳原子被硫原子所代替，并在五员环的2、3位原子间存在双键。
硫霉素在固态和浓液态环境下化学稳定性较差，故被未用于临床。
但硫霉素的半合成结构修饰产生了亚胺培南(Imipenem)，其结构上6位是反式羟乙基。
然而，亚胺培南单独用药时在体内易受肾脱氢肽酶(DHP．1)降解而失去抗菌活性。
所以，在用药时必须和一种DHP—l抑制剂西司他丁(Cilastatin)合用才能解决问题。
1985年，亚胺培南．西司他丁作为第一个碳青霉烯抗生素在日本投入使用。
1993年，第二个碳青霉烯类抗生素帕尼培南．倍他米隆(Panipenem-Betaraipron )由日本三共公司投入市场：同时，用于胃肠外给药的美罗培南(Meropenem)于1994年上市。
美罗培南是第一个单独给药的1 13．甲基碳青霉烯类抗生素。
截至到2006年公开文献资料报告，其他主要的碳青霉烯类抗生素包括：厄他培南(Ertapenem)、多尼培南(Doripenem)、比阿培南(Biapenem)、BO．2727 (Lenapenem)等品种。
亚胺培南是由美国Merck公司研制开发的第一种应用于临床的碳青霉烯类抗生素。
该药为甲砜霉素的脒基衍生物，也是目前评价最高的抗菌药物之一。
该药对重症细菌感染、难治性感染均具有良好的疗效。
美罗培南是由日本住友公司(Sumitomo)和英国阿斯利康公司(AstraZeneca)联合研制开发，并于1995年1月首次在意大利上市。
碳青霉烯类抗生素耐药机制介绍
碳青霉烯类抗生素耐药机制介绍碳青霉烯类抗生素一种非典型beta-内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强以及对beta-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，对控制耐药菌、产酶菌感染及免疫缺陷者感染发挥着重要作用。
其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键；另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。
研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对beta-内酰胺酶高度的稳定性。
碳青霉烯类抗生素作用方式都是抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。
哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。
青霉素结合蛋白（PBPs）是存在于细胞浆膜上的蛋白，分两类，一类具有转肽酶和转糖基酶的活性，参与细胞壁的合成，另一类具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关。
近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是此药的作用靶位，亚胺培南与PBP2的亲和力很强，结合后阻碍细胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀、溶解，而且其作用很少受接种菌量（PH5.5～8.5）的影响。
美罗培南能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位，主要是与PBP2和PBP3紧密结合。
国内已经上市的品种有亚胺培南，美罗培南，帕尼培南，法罗培南，厄他培南，比阿培南。
抗菌药物出现，总是伴随着细菌耐药性的产生，碳青霉烯类抗生素虽然刚开始使用时，细菌的耐药性相当低，对常见病原菌的敏感率很高，但碳青霉烯类与其他抗菌药物一样，在临床应用后即出现耐药菌株。
目前临床上已出现亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类药物的耐药菌株。
细菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药的机制主要有以下几种：1.外膜孔蛋白减少或丢失伴高水平beta-内酰胺酶的持续产生外膜的通透性对药物进入菌体至关重要，抗生素可以通过通道蛋白直接扩散进入胞内，并到达菌体内的相应作用部位，从而达到抑菌或杀菌的作用。
2023碳青霉烯类、单环β-内酰胺类、氧头孢烯类抗菌药物适应症
2023碳青霉烯类、单环β-内酰胺类、氧头抱烯类抗菌药物适应症碳青霉烯类、单环β-内酰胺类、氧头泡烯类抗菌药物适应症碳青霉烯类碳青霉烯类抗生素分为具有抗非发酵菌和不具有抗非发酵菌两组。
前者包括亚胺培南/西司他丁（西司他丁具有抑制亚胺培南在肾内被水解作用）、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆（后者具有减少帕尼培南在肾内蓄积中毒作用）、比阿培南和多立培南；后者为厄他培南。
亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南对各种革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌、不动杆菌属）和多数厌氧菌具强大抗菌活性，对多数B-内酰胺酶高度稳定，但对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差。
厄他培南与其他碳青霉烯类抗生素有两个重要差异：血半衰期较长，可一天一次给药；对铜绿假单胞菌、不动杆菌属等非发酵菌抗菌作用差。
近年来非发酵菌尤其是不动杆菌属细菌对碳青霉烯类抗生素耐药率迅速上升，肠杆菌科细菌中亦出现少数对碳青霉烯类耐药，严重威胁碳青霉烯类抗生素的临床疗效，必须合理应用这类抗菌药物、加强对耐药菌传播的防控。
［适应证］1 .多重耐药但对本类药物敏感的需氧革兰阴性杆菌所致严重感染，包括肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、柠檬酸菌属、粘质沙雷菌等肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等细菌所致血流感染、下呼吸道感染、肾盂肾炎和复杂性尿路感染、腹腔感染、盆腔感染等；用于铜绿假单胞菌所致感染时，需注意在疗程中某些菌株可出现耐药。
厄他培南尚被批准用于社区获得，附市炎的治疗。
2 .脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者。
3 .病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重症感染的经验治疗。
4 .美罗培南、帕尼培南/倍他米隆则除上述适应证外，尚可用于年龄在3个月以上的细菌性脑膜炎患者。
［注意事项］1 .禁用于对本类药物及其配伍成分过敏的患者。
2 .本类药物不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药。
3 .本类药物所致的严重中枢神经系统反应多发生在原本患有癫痫等中枢神经系统疾患者及肾功能减退患者未减量用药者，因此在上述基础疾病患者应慎用本类药物。
三种碳青霉烯类抗生素特点及临床应用[1]
![三种碳青霉烯类抗生素特点及临床应用[1]](https://img.taocdn.com/s3/m/c22ccb2ee2bd960590c677c1.png)
中 较低， 症性脑膜炎 浓度 在炎 投药！ 脑脊液最大 均值范围 ｇ ， 浓度 为。 ｍ 一． Ｌ而 培南可 ．． 一． ｍ／， ． ｇ ５５ｇ ， 美罗 ５ ｍ／ 达。９ｇ ６４ ｇＩ说明 ７
美罗培南能较好透人脑脊液。帕尼培南在正常人脑脊液中浓度 较低， 但在儿童化脓性脑膜炎急性期脑脊液浓度可超过大多数 致病菌的ＭＣ病情恢复后， Ｉ、 脑脊液浓度回到原来水平
碳青霉烯的ａ 内酞胺核中的五元环结构内 － 有一个 碳原子 取代了硫原子， 并在Ｃ 有一个不饱和键。帕尼培南与亚 ｃ ， 胺培南区别在帕尼培南的ｃ 位有（ ： 乙酸亚胺毗咯－３ 一基） 硫 键取代；美罗培南与亚胺培南区别在美罗培南的ｃ 位有一甲 ， 基，可增加对肾脱氢肚酶的稳定性，Ｃ 位上的＿甲基一氨甲 ：
２ 抗 菌活性
４２ 半衰期与肾功能： ． 亚胺培南、 帕尼培南美、 罗培南半衰期 均约为 １ 小时。 尿回收率约为６％ 一 ５ 均主要从肾排泄， ０ ７％， 如 肾功能减退就可能使它们在体内积蓄， 半衰期延长。因此肾功 能减退患者均应按肌ｌ清除率相应减少剂量。 ｆ 透析时药物可被 清除， 故在透析后应按肾功能状态再投药。 ４３ 组织分布： ． 三种碳青霉烯类抗生素均能很好地分布到很多 组织和组织间液， 产生浓度足以显示疗效， 但亚胺培南在脑脊液
次 重症 性 用， 难治 感染可 增至２／ ， 两次 对 症、 ｇｄ分 用， 败血 感染
性心内膜炎、 妇科、 皮科、 软组织感染等均取得满意疗效 值得 一 提的是治疗７ 例儿童化脓性脑膜炎， 有效率 １ ％。 ０ ０
可能敏感。亚胺培南、 美罗培南均不被质粒携带的ＴＭ酶 （ Ｅ 通
常是肠杆菌科细菌产生） 如广谱 ｐ 内 一 酞胺酶水解， 也不受肠 道菌群、 粘质沙霉菌和假单胞菌所产生的染色体 Ｉ Ｒ 内酞胺 － 一 酶的影响。帕尼培南对大多数 ０ 内酞胺酶稳定， 一 但可被黄单
碳青霉烯类抗菌药物
碳青霉烯类碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型β-内酰胺抗生素，因其具有对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。
其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键（见图）；另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。
研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对β-内酰胺酶高度的稳定性。
主要品种国内已经上市的品种有亚胺培南，美罗培南，帕尼培南，厄他培南，比阿培南，多尼培南。
[开发上市时间及开发公司]1亚胺培南西司他丁钠（商品名：泰能）是美国默沙东公司在1979年研制成功。
2帕尼培南倍他米隆（克倍宁）是日本三共株式会社研制的品种，1994年3月上市。
2002年在中国上市。
3 美罗培南是由日本住友制药公司与英国I-CI 制药公司开发，1994年在意大利上市。
1999年进入我国市场，是国家医保乙类用药。
4 厄他培南是美国默沙东公司开发的新型长效注射用培南类，商品名：怡万之。
2005年进入我国市场。
5 比阿培南是由Wyeth-lederle实验室研发的新型碳青霉烯类抗生素，于2002年11月在日本上市。
2008年先声药业在中国首家上市，商品名：安信，是国家医保乙类用药。
作用特点抗菌活性亚胺培南、美罗培南、帕尼培南对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较强的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌等对本品耐药。
亚胺培南在浓度8mg?L-1时,可抑制90%以上的主要致病菌。
美罗培南对葡萄球菌和肠球菌的作用较亚胺培南弱2-4倍，对耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌同样耐药；但对肠杆菌科细菌的抗菌活性是亚胺培南的2-16倍，对铜绿假单胞菌的抗菌活性是亚胺培南的2-4倍。
帕尼培南对G+菌的抗菌活性与亚胺培南相仿或略强，对肠杆菌科细菌的抗菌活性与亚胺培南相仿，对铜绿假单胞菌的抗菌活性则逊于亚胺培南。
碳青霉烯类抗生素.
碳青霉烯类抗生素.
碳青霉烯类抗生素是一类广谱抗生素，主要用于治疗严重感染，特别是对多药耐药细菌感染有效。
碳青霉烯类抗生素包括目前临床常用的头孢菌素、氨苄青霉素、羧苄青霉素、更诺霉素等。
它们的主要机制是通过抑制细菌的细胞壁合成来杀死或抑制细菌的生长。
碳青霉烯类抗生素具有广谱性，可以有效抵抗多种细菌感染，包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。
它们对于产生β-内酰胺酶的细菌也有较强的抗菌活性，可以减少细菌对抗生素的耐药性。
然而，近年来出现了一些耐药性较强的细菌株，对碳青霉烯类抗生素产生了抗药性。
因此，在使用碳青霉烯类抗生素时，需要根据细菌的药敏试验结果，合理选择药物并遵守医嘱使用，以避免细菌的耐药性进一步发展。
4种碳青霉烯类抗生素的药理学特点及临床应用评价
4种碳青霉烯类抗生素的药理学特点及临床应用评价碳青霉烯类抗生素是一类广谱抗生素，包括四种主要的成员，分别是环丙沙星（Ciprofloxacin）、莫西沙星（Moxifloxacin）、左氧氟沙星（Levofloxacin）和诺氟沙星（Norfloxacin）。
这些抗生素具有独特的药理学特点和广泛的临床应用。
以下是对这四种碳青霉烯类抗生素的药理学特点及临床应用评价。
1. 环丙沙星（Ciprofloxacin）：环丙沙星是一种广谱抗生素，通过抑制DNA螺旋酶的活性来发挥抗菌作用。
它对革兰氏阴性菌和一些革兰氏阳性菌具有广泛的杀菌活性。
环丙沙星吸收迅速，广泛分布在体内，尤其是在尿液中浓度很高。
由于其广谱抗菌作用和良好的组织渗透性，环丙沙星主要用于治疗下呼吸道、泌尿道和消化道感染，如尿路感染、肺炎和肠道感染。
然而，环丙沙星可引起一些严重的不良反应，如肌腱炎和肌腱断裂，因此在使用时应慎重。
2. 莫西沙星（Moxifloxacin）：莫西沙星也是一种广谱抗生素，对革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌具有强效的杀菌活性。
它通过抑制DNA螺旋酶的活性来发挥抗菌作用。
与其他碳青霉烯类抗生素不同的是，莫西沙星对抗肺炎链球菌等一些革兰氏阳性菌有更好的覆盖。
莫西沙星口服吸收良好，能够快速达到高浓度，并且广泛分布在组织和体液中。
莫西沙星主要用于治疗呼吸系统感染、皮肤感染、泌尿系统感染和腹腔感染等细菌感染。
然而，莫西沙星使用过程中也存在一些不良反应，如心律失常和头晕等。
3. 左氧氟沙星（Levofloxacin）：左氧氟沙星是环丙沙星的立体异构体，也是一种广谱抗生素。
它与环丙沙星具有相似的抗菌谱，但其对一些革兰氏阴性菌和例如肺炎链球菌等一些革兰氏阳性菌的活性更强。
左氧氟沙星吸收良好，组织渗透性也较好，尤其是对于呼吸道组织。
左氧氟沙星主要用于呼吸道感染，尤其是慢性阻塞性肺疾病和肺炎的治疗。
它也可以用于泌尿系统感染和皮肤感染的治疗。
左氧氟沙星一般耐受性较好，不良反应相对较少。
碳青霉烯类抗菌药物的比较和选用讲义
In combination with cilastatin.
In combimation with betampiron
Unchanged compound.
13-20 10 4 4 95
9
尿回收率(%)
70 70 30 60 80
68 75 73
已上市的碳青霉烯类抗菌药物
品种
亚胺培南 帕尼培南 美罗培南 比阿培南 厄他培南 多尼培南 法罗培南 泰吡培南酯
碳青霉烯类抗菌药物的比 较和选用
碳青霉烯类抗菌药物 ( Carbapenems) 是一种非典型β－内 酰胺类抗菌药物，20世纪80年代开始 发展，抗菌谱广、抗菌活性强。对控 制耐药菌、产酶菌感染和免疫缺陷者 感染发挥极其重要的作用。
主要内容
研发史 构效关系
临床应用
抗菌作用机制和抗菌谱 药代动力学的比较 抗菌活性的分类比较 安全性、效价比比较
MRSA=耐甲氧西林金黄色葡萄球菌
非发酵革兰氏阴性杆菌：如假单胞菌、不动 杆菌
第二类碳青霉烯对肠杆菌科细菌具有强大的 抗菌活性，包括产ESBL和AMPC酶株、对 非发酵菌中的铜绿假单胞菌和不动杆菌属亦 有良好的抗菌作用，对MSSA、MSSE溶血 性链球菌、肺炎链球菌（包括PSSP、 PRSP），对脆弱类杆菌等厌氧菌具有强大 抗菌活性，但对MRSA、嗜麦芽寡养单胞菌、 多数黄杆菌属耐药，对肠球菌作用较差。主 要用于院内多重耐药，G-杆菌重症感染及免 疫缺陷患者感染，也用于需/厌氧菌混合感 染。
R位影响药物的神经毒性和 抗G-的活性。R碱性越强， 神经毒性越强，R碱性越弱， 神经毒性越弱，抗G-菌活性 越强
不同碳青霉烯类结构比较
3临床应用
抗菌作用机制
转肽酶形成 （青霉素结合
不同碳青霉烯类抗生素的区别与临床应用
生堡缝燕塑壁嘿盘盍塑！生！Ｑ旦筮！！鲞筮！Ｑ塑￡坠！』堑坠！堡曼壁巳适望ｉ！，Ｑ！！丛蔓！兰塑！：型：！！。
№：！Ｑ不同碳青霉烯类抗生素的区别与临床应用余丹阳碳青霉烯类抗生素普遍具有广谱、强效、快速和对绝大多数Ｂ一内酰胺酶高度稳定的抗菌作用特点，是治疗危重感染的常用抗荫药物之一。
自１９８５年亚胺培南（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）上市以来，已先后有帕尼培南（ｐａｎｉｐｅｎｅｍ）、美洛培南（ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ）、厄他培南（ｅｒｔａｐｅｎｅｍ）、比阿培南（ｂｉａｐｅｎｅｍ）和多尼培南（ｄｏｒｉｐｅｎｅｍ）投入临床应用。
近年来，具有抗甲氧西林耐药金黄色葡萄菌（ＭＲＳＡ）活性的碳青霉烯类抗生素品种以及其口服制剂不断出现，因而，不同碳青霉烯类抗生素之间的区别引起ｒ人们的苇视。
多数学者认为，不宜将各种碳青霉烯类抗生素笼统地视为同一类抗生素，也应该按照类似头孢菌素或喹诺酮类药物的分类方法进行分组或分类。
既往曾经根据上市时间的先后将碳青霉烯类抗生素分为两代，第１代包括早期卜市的业胺培南和帕尼培南，主要特点是对人体内肾脱氢肽酶不稳定，需要分别与肾脱氢肽酶抑制剂西司他丁（ｃｉｌａｓｔａｔｉｎ）或倍他米隆（ｂｅｔａｍｉｐｒｏｎ）制成复合制剂才能应用于临床。
第２代包括美罗培南、厄他培南、比阿培南和新近在国外上市的多尼培南，此类药物受肾脱氢肽酶的影响很小，可以单方使用。
这种分类方法主要反映的是碳青霉烯类抗生素在化学结构和合成技术方面的进步，而未能反映不同品种在抗菌作用方面的差异，对临床的指导价值有限。
２００３年，随着厄他培南的上市，Ｓｈａｈ和Ｉｓａａｃｓ【１１提出了一种新的分类方法，主张将碳青霉烯类抗生素分为３组，第１组为对非发酵菌缺乏抗菌活性的碳青霉烯类抗生素，第２组为对非发酵菌有较强抗菌活性的碳青霉烯类抗生素，第３组为具有抗ＭＲＳＡ活性的碳青霉烯类抗牛素。
这种分类方法反映了现有的和即将上市的碳青霉烯类抗牛素在抗菌谱方面的差异，也在一定程度上界定了各种碳青霉烯类抗生素的临床适用范围（表１）。
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用 药剂科 曾祥海
碳青霉烯类
已在国内上市者
• • •
亚胺培南/西司他丁 Imipenem/cilastatin, 商品名：泰能 Tienam 帕尼培南/倍他米隆 Panipenem/betamipron,
商品名：克倍宁 Carbenin
美罗培南 Meropenem, 商品名：美平 Mepem
• D andekar PK • 等 用 500 m g 的亚胺培南分别采取 0．5 h 和 3 h 的输注时 • 间，结果显示后者的 T > M IC 较前者提高 了大约 30％。因此 • 对于临床上碳青霉烯类抗生素最佳给药方 案建议为：持续输 • 注给药。
对产ESBL细菌感染的 治疗对策
1.应用具有β 内酰胺酶抑制剂的抗生素 2.亚安培南、美罗培南为最佳选择。
周清德，缪竞智，张秀珍，产ESBL肺炎克雷白菌医院感染分子流行病学研究 中华医院感染学杂志，2000, 10(1): 10
ESBLs 特点
主要由肺炎克雷伯菌和大肠杆菌等 肠杆菌科细菌产生
克雷伯菌 大肠杆菌 沙雷菌属 沙门菌属 变形杆菌
E SBL
监测及实验室报告
•临床分离到大肠杆菌或克雷伯菌属细菌，均应 检测是否产ESBL， •如确认为产ESBL菌株，不管体外药敏试验的 结果如何，对所有第三代头孢菌素和氨曲南均 应报告耐药。
• PAE 是指细菌与抗生素短暂接触 • 后，当药物浓度下降至低于 M IC 或消失时， 细菌的 • 生长仍受到持续抑制的现象。
• 碳青霉烯类药物对革兰阳性和革兰阴性菌 • 呈明显的浓度依赖关系，随着药物浓度的 增加，PAE • 有增加的趋势
药效动力学 （Pharmacodynamic,PD）
PAE（抗生素后效应）
• 细菌短暂接触抗生素后，去除抗生素 细菌仍然受抑制的现象
临床给药方案
• • • • • • • 由于碳青霉烯类具有较长的 PAE，故可适当延长给药的问隔时间，每天 2 —3 次 给药即可满足中重度感染 的需要 。常用的给药方法 有多次间歇给药和单次持续静脉给药。持续静脉给 药的疗效优于多次给药，这在难治性病原体如铜绿 假单胞菌所致感染的治疗中表现得尤为突出，是目 前临床上最佳的给药方案
3.第四代头孢菌素（根据药物敏感试验)? 4.CMZ、头孢西叮可以使用(药敏实验敏感) 5 AMK可以试用(药敏实验敏感) 6.试用环丙沙星(药敏实验敏感)
ESBLs的基本概念
• Extended Spectrum Beta-Lactamasee（ESBLs）， 即超广谱β-内酰胺酶 • 该酶由质粒介导，可水解三代头孢菌素，如头孢他 啶、头孢噻肟和头孢曲松和氨曲南等新型广谱头孢 菌素；其活性可被酶抑制剂抑制 • 代表菌株为肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌
• 对于碳青霉烯类抗生素，临 • 床上通常采取间歇给药方案；研究表明由于碳青 霉烯类抗生 • 素 PAE 较长，其给药间隔应由 T > M IC 和 PAE 共同决定 ，因 • 此临床应用此类抗生素时可适当延长给药间隔。 此外一些临 • 床试验表明为了使 T > MIC 值达到较高的水平 ， 以达到最大 • 的杀菌作用，可通过延长药物输注的持续时间。
• 对严重感染，首选碳青霉烯类(亚胺培南)
• 病情稳定后改药，根据药敏结果选用氨基 糖甙类(阿米卡星、庆大霉素）、喹诺酮类 (环丙沙星），但喹诺酮类抗生素在国内的 滥用，已使其敏感性降至50%左右
2）ESBLs 治疗原则
• 可选用含酶抑制剂的抗生素复合制剂，
但对高产酶株、同时产生Amp C 酶菌株, 酶抑制剂疗效不好
• 可用头霉素（头孢西丁、头孢替坦）
• 避免使用三代头孢类及酶抑制剂复合制剂
• 1987例各科感染的临床有效率为 80.9%， 其中肺炎、肺脓肿为82.6%， 支 气管炎与慢性呼吸器二重感染76.8%， 膀 胱炎80.2%， 肾盂肾炎82.9%， 子宫内感 染89.2%， 腹膜炎77.9%， 败血症与心内 膜炎60.8%， 胆囊炎与胆管炎90.6%。细菌 清除率： 葡萄球菌为84.3%， 链球菌(包括 肠球菌)87.6%， 大肠杆菌91.5%， 克雷伯 菌属90.4%， 沙雷菌属77.5%， 变形杆菌 81.0%， 绿脓杆菌56.5%。
•
艾他培南（Ertapenem）
碳青霉烯类
• 特点：
1 抗菌谱广，对 G＋ 、G－ 菌、厌氧菌作用显著；
2 对 β内酰胺酶高度稳定； 3 对金属酶不稳定。
•
适应症
1 用于重度细菌感染；
2 多重耐药株感染；
3 医院获得性肠杆菌属细菌感染； 4 免疫低下者感染。
天然耐药
• 临床上某些细菌对碳青霉烯天 • 然耐药，如嗜麦芽寡养单胞菌、气单胞菌 属、黄杆菌 • 属、高曼军团菌、腊状杆菌及少数脆弱拟 杆菌。其耐 • 药机制胺酶抑制剂复方制剂：产ESBLs细菌 对β-内酰 • • 胺类抗菌药物联合克拉维酸、舒巴坦或他唑巴坦的复方制 剂较为敏感。此类药物可首选用于产ESBLs细菌所致的轻 度至中度感染，但由于β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复方 对产ESBLs细菌的临床疗效不够理想，对产ESBLs细菌严 重感染的患者，不宜作为首选药物。在已上市的β-内酰胺 类/β-内酰胺酶抑制剂复方中，以头孢哌酮/舒巴坦和哌拉 西林/他唑巴坦的抗菌作用较强。应该注意，当细菌产生 大量β-内酰胺酶或同时伴有外膜蛋白丢失时，β-内酰胺类 /β-内酰胺酶抑制剂复方的抗菌活性也会降低。
碳青霉烯类
• 艾他培南（Ertapenem）
1. 对肾脱氢肽酶稳定，可单独使用； 2. 半衰期4h，可一天一次给药；
3. 抗菌谱广；
4. 屎肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌属、 MRS 对本药耐药； 5. 临床适用于各种敏感菌所致的危重感染。尤其适用 于产ESBL或AmpC酶耐药细菌感染。
作用机制
2014-12-16
倪语星，质粒介导的b-超广谱内酰胺酶的耐药性问题及检测 中华医学检验杂志，1999, 22(5): 316
与ESBL定植或感染相关 的危险因素
• • • • • • 经常或长期住院 长期住重症监护病房 在养老院或慢性病护理院 中性粒细胞减少症患者 应用头孢他啶或其他三代头孢菌素患者 长期或预防性使用抗生素历史
避免使用除头霉菌素，碳青霉烯类，b-内酰
胺酶抑制剂复合制剂以外的其他头孢菌素。
• 第四代头孢菌素仍未能解决ESBL的问题，
原则上，用它们治疗产ESBL菌株是不安全
的。
2014-12-16
陈民均，王辉，迎接b-超广谱内酰胺酶的挑战 中华内科杂志，1999, 38(8): 511
E SBL
治疗原则(2)
• • • • • • • •
亚胺培南(im ipenem ) 亚胺培南(商品名泰 能)是第一代碳青霉烯类抗生素的代表品种，其对 肾脱氢肽酶．1(dehydro—peptidasse一1，DHP一1)不稳 定 ，易被降解 ，降解后产生 肾毒性 ，因此 ，临床上与 DHP．1 抑制剂西司他丁按一定 比例(通常为 1：1) 制成复方制剂联合使用 ，以防止亚胺培南在 肾小管 处被破坏 ，减少亚胺培南 的肾毒性
• 针对ESBL特性及耐药特点，推荐使用： 碳青酶烯类抗生素 (亚胺培南/西司他丁) b-内酰胺类/酶抑制剂 (舒普深，哌拉西林/他唑巴坦)
2014-12-16
倪语星，质粒介导的b-超广谱内酰胺酶的耐药性问题及检测 中华医学检验杂志，1999, 22(5): 316
2）ESBLs 治疗原则
ESBLs
Plasmid-Mediated Extended Spectrum Beta-Lactamase
临床研究已经证明：
病人感染了ESBL组的死亡率（40%），明
显高于无ESBL组(18%）。 两组差异统计学有明显差异（P=0.06)
E SBL
治疗原则(1)
• 当怀疑产ESBL时，不管体外敏感与否，应
碳青霉烯类
• 亚胺培南（Imipenem）
1. 体内易被肾去氢酞酶水解灭活，故需与抑制剂 -西司他汀合用（泰能）；
2. 抗菌谱广；
3. 屎肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌属等由 于产生金属酶、MRS因靶位改变对本药耐药； 4. 临床适用于各种敏感菌所致的危重感染。尤其 适用于产ESBL或AmpC酶耐药细菌感染。
• 碳青霉烯类抗生素通过抑制胞壁粘肽合成 酶即 • 青霉素结合蛋白(penicillin binding protein， PBP) 阻 • 碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌 体膨胀、溶 • 解而杀灭细菌。
作用特征：
• • • • • • • • • • ①抗菌谱广。对革兰阳性的需氧菌、 厌氧菌和革兰阴性 的需氧菌 、厌氧菌均有抗菌作用 ， 但对真菌无作用。②抗菌作用强。其最低抑菌浓度 (M IC)与最低杀菌浓度(M BC)非常接近，此外本类 抗生素对细胞壁有强大的穿透力 ，可通过鲍林蛋 白 以外的通道穿过细胞膜而起作用。③对多数细菌产 生的 p．内酰胺酶高度稳定(包括超广谱 B一内酰胺酶 ESBLs)，与第 3 代头孢菌素无交叉耐药性，对一些 耐药致病菌也有较强的抗菌作用。④具有抗生素后 效应(PAE ) J。
定义：是药物对机体的作用(What the drug
does to the body)，着重于研究剂量与药
理效应作用关系，即药物对机体的生理、生 化及病理生理等功能影响。
主要参数：MIC、MBC、PAE、PALE、MPC等
药效动力学参数
• 最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）是 指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。
• 产超广谱β-内酰胺酶细菌感染防治专家委员 会
• 治疗产ESBLs细菌感染的抗菌药物及使用的推荐意见 ［16-18］ 1．碳青霉烯类：碳青霉烯类对产ESBLs细菌 敏感性很高，临床疗效显著，在严重感染或其他抗菌药物 治疗疗效不佳时，可选择碳青霉烯类抗菌药物。对可能的 产ESBLs细菌的社区感染、院内感染如重症监护室的呼吸 机相关肺炎，均可经验性使用碳青霉烯类抗菌药物治疗。 药物包括亚胺培南/西司他丁钠、美罗培南、帕尼培南、 厄他培南、多尼培南等。美罗培南、帕尼培南不易发生神 经系统的不良反应，可用于产ESBLs细菌引起的中枢神经 系统感染。目前尚无确切临床资料说明碳青霉烯类与其它 抗菌药物联合应用的疗效是否优于碳青霉烯类单独应用， 但大多临床医生倾向于运用碳青霉烯类联合氨基糖苷类治 疗产ESBLS细菌引起的严重感染。