碳青霉烯类抗生素

碳青霉烯类
• 艾他培南（Ertapenem）
1. 对肾脱氢肽酶稳定，可单独使用； 2. 半衰期4h，可一天一次给药；
3. 抗菌谱广；
4. 屎肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌属、 MRS 对本药耐药； 5. 临床适用于各种敏感菌所致的危重感染。尤其适用 于产ESBL或AmpC酶耐药细菌感染。
作用机制
• 产超广谱β-内酰胺酶细菌感染防治专家委员 会
• 治疗产ESBLs细菌感染的抗菌药物及使用的推荐意见 ［16-18］ 1．碳青霉烯类：碳青霉烯类对产ESBLs细菌 敏感性很高，临床疗效显著，在严重感染或其他抗菌药物 治疗疗效不佳时，可选择碳青霉烯类抗菌药物。对可能的 产ESBLs细菌的社区感染、院内感染如重症监护室的呼吸 机相关肺炎，均可经验性使用碳青霉烯类抗菌药物治疗。 药物包括亚胺培南/西司他丁钠、美罗培南、帕尼培南、 厄他培南、多尼培南等。美罗培南、帕尼培南不易发生神 经系统的不良反应，可用于产ESBLs细菌引起的中枢神经 系统感染。目前尚无确切临床资料说明碳青霉烯类与其它 抗菌药物联合应用的疗效是否优于碳青霉烯类单独应用， 但大多临床医生倾向于运用碳青霉烯类联合氨基糖苷类治 疗产ESBLS细菌引起的严重感染。
• 最小杀菌浓度（minimum bactericidal concentration,MBC） 指能使活细菌减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，常作为 描述药物抗菌活性的主要定量指标
• MIC和MBC参数的不足;反应体外抗菌活性，不能真实反应体内的 时间过程
MIC/MBC
• MIC：最低抑菌浓度.能够抑制培养基中 细菌生长的最低浓度。 • MBC：最低杀菌浓度.能杀灭培养基中 99.9%细菌的最低抗生素浓度。其值越 小则抗菌活性越强 .
• 碳青霉烯类抗生素通过抑制胞壁粘肽合成 酶即 • 青霉素结合蛋白(penicillin binding protein， PBP) 阻 • 碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌 体膨胀、溶 • 解而杀灭细菌。
作用特征：
• • • • • • • • • • ①抗菌谱广。对革兰阳性的需氧菌、 厌氧菌和革兰阴性 的需氧菌 、厌氧菌均有抗菌作用 ， 但对真菌无作用。②抗菌作用强。其最低抑菌浓度 (M IC)与最低杀菌浓度(M BC)非常接近，此外本类 抗生素对细胞壁有强大的穿透力 ，可通过鲍林蛋 白 以外的通道穿过细胞膜而起作用。③对多数细菌产 生的 p．内酰胺酶高度稳定(包括超广谱 B一内酰胺酶 ESBLs)，与第 3 代头孢菌素无交叉耐药性，对一些 耐药致病菌也有较强的抗菌作用。④具有抗生素后 效应(PAE ) J。
周清德，缪竞智，张秀珍，产ESBL肺炎克雷白菌医院感染分子流行病学研究 中华医院感染学杂志，2000, 10(1): 10
ESBLs 特点
主要由肺炎克雷伯菌和大肠杆菌等 肠杆菌科细菌产生
克雷伯菌 大肠杆菌 沙雷菌属 沙门菌属 变形杆菌
E SBL
监测及实验室报告
•临床分离到大肠杆菌或克雷伯菌属细菌，均应 检测是否产ESBL， •如确认为产ESBL菌株，不管体外药敏试验的 结果如何，对所有第三代头孢菌素和氨曲南均 应报告耐药。
2014-12-16
倪语星，质粒介导的b-超广谱内酰胺酶的耐药性问题及检测 中华医学检验杂志，1999, 22(5): 316
与ESBL定植或感染相关 的危险因素
• • • • • • 经常或长期住院 长期住重症监护病房 在养老院或慢性病护理院 中性粒细胞减少症患者 应用头孢他啶或其他三代头孢菌素患者 长期或预防性使用抗生素历史
• PAE 是指细菌与抗生素短暂接触 • 后，当药物浓度下降至低于 M IC 或消失时， 细菌的 • 生长仍受到持续抑制的现象。
• 碳青霉烯类药物对革兰阳性和革兰阴性菌 • 呈明显的浓度依赖关系，随着药物浓度的 增加，PAE • 有增加的趋势
药效动力学 （Pharmacodynamic,PD）
碳青霉烯类
• 亚胺培南（Imipenem）
1. 体内易被肾去氢酞酶水解灭活，故需与抑制剂 -西司他汀合用（泰能）；
2. 抗菌谱广；
3. 屎肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌属等由 于产生金属酶、MRS因靶位改变对本药耐药； 4. 临床适用于各种敏感菌所致的危重感染。尤其 适用于产ESBL或AmpC酶耐药细菌感染。
• D andekar PK • 等 用 500 m g 的亚胺培南分别采取 0．5 h 和 3 h 的输注时 • 间，结果显示后者的 T > M IC 较前者提高 了大约 30％。因此 • 对于临床上碳青霉烯类抗生素最佳给药方 案建议为：持续输 • 注给药。
对产ESBL细菌感染的 治疗对策
1.应用具有β 内酰胺酶抑制剂的抗生素 2.亚安培南、美罗培南为最佳选择。
• • • • • • • •
亚胺培南(im ipenem ) 亚胺培南(商品名泰 能)是第一代碳青霉烯类抗生素的代表品种，其对 肾脱氢肽酶．1(dehydro—peptidasse一1，DHP一1)不稳 定 ，易被降解 ，降解后产生 肾毒性 ，因此 ，临床上与 DHP．1 抑制剂西司他丁按一定 比例(通常为 1：1) 制成复方制剂联合使用 ，以防止亚胺培南在 肾小管 处被破坏 ，减少亚胺培南 的肾毒性
3.第四代头孢菌素（根据药物敏感试验)? 4.CMZ、头孢西叮可以使用(药敏实验敏感) 5 AMK可以试用(药敏实验敏感) 6.试用环丙沙星(药敏实验敏感)
ESBLs的来自百度文库本概念
• Extended Spectrum Beta-Lactamasee（ESBLs）， 即超广谱β-内酰胺酶 • 该酶由质粒介导，可水解三代头孢菌素，如头孢他 啶、头孢噻肟和头孢曲松和氨曲南等新型广谱头孢 菌素；其活性可被酶抑制剂抑制 • 代表菌株为肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌
• 对于碳青霉烯类抗生素，临 • 床上通常采取间歇给药方案；研究表明由于碳青 霉烯类抗生 • 素 PAE 较长，其给药间隔应由 T > M IC 和 PAE 共同决定 ，因 • 此临床应用此类抗生素时可适当延长给药间隔。 此外一些临 • 床试验表明为了使 T > MIC 值达到较高的水平 ， 以达到最大 • 的杀菌作用，可通过延长药物输注的持续时间。
•
可用头霉素（头孢西丁、头孢替坦）
但可导致对其他类抗生素的耐药性
• 避免使用青霉素及三代头孢类抗生素
3） AmpC
治疗原则
• 对严重感染，首选碳青霉烯类 ( 亚胺培南 ) 、 四代头孢菌素
• 病情稳定后改药，根据药敏结果选用氨基 糖甙类(阿米卡星、庆大霉素）、喹诺酮类 (环丙沙星）
3）AmpC
治疗原则
抗生素的合理应
用 药剂科 曾祥海
碳青霉烯类
已在国内上市者
• • •
亚胺培南/西司他丁 Imipenem/cilastatin, 商品名：泰能 Tienam 帕尼培南/倍他米隆 Panipenem/betamipron,
商品名：克倍宁 Carbenin
美罗培南 Meropenem, 商品名：美平 Mepem
• ．β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂：产ESBLs细菌 对β-内酰 • • 胺类抗菌药物联合克拉维酸、舒巴坦或他唑巴坦的复方制 剂较为敏感。此类药物可首选用于产ESBLs细菌所致的轻 度至中度感染，但由于β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复方 对产ESBLs细菌的临床疗效不够理想，对产ESBLs细菌严 重感染的患者，不宜作为首选药物。在已上市的β-内酰胺 类/β-内酰胺酶抑制剂复方中，以头孢哌酮/舒巴坦和哌拉 西林/他唑巴坦的抗菌作用较强。应该注意，当细菌产生 大量β-内酰胺酶或同时伴有外膜蛋白丢失时，β-内酰胺类 /β-内酰胺酶抑制剂复方的抗菌活性也会降低。
• 针对ESBL特性及耐药特点，推荐使用： 碳青酶烯类抗生素 (亚胺培南/西司他丁) b-内酰胺类/酶抑制剂 (舒普深，哌拉西林/他唑巴坦)
2014-12-16
倪语星，质粒介导的b-超广谱内酰胺酶的耐药性问题及检测 中华医学检验杂志，1999, 22(5): 316
2）ESBLs 治疗原则
ESBLs
Plasmid-Mediated Extended Spectrum Beta-Lactamase
临床研究已经证明：
病人感染了ESBL组的死亡率（40%），明
显高于无ESBL组(18%）。 两组差异统计学有明显差异（P=0.06)
E SBL
治疗原则(1)
• 当怀疑产ESBL时，不管体外敏感与否，应
定义：是药物对机体的作用(What the drug
does to the body)，着重于研究剂量与药
理效应作用关系，即药物对机体的生理、生 化及病理生理等功能影响。
主要参数：MIC、MBC、PAE、PALE、MPC等
药效动力学参数
• 最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）是 指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。
•
艾他培南（Ertapenem）
碳青霉烯类
• 特点：
1 抗菌谱广，对 G＋ 、G－ 菌、厌氧菌作用显著；
2 对 β内酰胺酶高度稳定； 3 对金属酶不稳定。
•
适应症
1 用于重度细菌感染；
2 多重耐药株感染；
3 医院获得性肠杆菌属细菌感染； 4 免疫低下者感染。
天然耐药
• 临床上某些细菌对碳青霉烯天 • 然耐药，如嗜麦芽寡养单胞菌、气单胞菌 属、黄杆菌 • 属、高曼军团菌、腊状杆菌及少数脆弱拟 杆菌。其耐 • 药机制主要是产染色体介导的金属酶。
避免使用除头霉菌素，碳青霉烯类，b-内酰
胺酶抑制剂复合制剂以外的其他头孢菌素。
• 第四代头孢菌素仍未能解决ESBL的问题，
原则上，用它们治疗产ESBL菌株是不安全
的。
2014-12-16
陈民均，王辉，迎接b-超广谱内酰胺酶的挑战 中华内科杂志，1999, 38(8): 511
E SBL
治疗原则(2)
• 对严重感染，首选碳青霉烯类(亚胺培南)
• 病情稳定后改药，根据药敏结果选用氨基 糖甙类(阿米卡星、庆大霉素）、喹诺酮类 (环丙沙星），但喹诺酮类抗生素在国内的 滥用，已使其敏感性降至50%左右
2）ESBLs 治疗原则
• 可选用含酶抑制剂的抗生素复合制剂，
但对高产酶株、同时产生Amp C 酶菌株, 酶抑制剂疗效不好
PAE（抗生素后效应）
• 细菌短暂接触抗生素后，去除抗生素 细菌仍然受抑制的现象
临床给药方案
• • • • • • • 由于碳青霉烯类具有较长的 PAE，故可适当延长给药的问隔时间，每天 2 —3 次 给药即可满足中重度感染 的需要 。常用的给药方法 有多次间歇给药和单次持续静脉给药。持续静脉给 药的疗效优于多次给药，这在难治性病原体如铜绿 假单胞菌所致感染的治疗中表现得尤为突出，是目 前临床上最佳的给药方案
• ESBL质粒上常携带其它耐药基因，可呈多重耐药性 14%~16%肺克耐药
• 对头霉素多敏感，对碳青霉烯类敏感
什么是ESBL
超广谱b-内酰胺酶(ESBL)是能水解
头孢噻肟，头孢他啶，头孢三嗪等第三
代头孢菌素及氨曲南等单环类抗生素， 并介导细菌对这些抗生素耐药的b-内酰胺 酶。
2014-12-16
• 可用头霉素（头孢西丁、头孢替坦）
• 避免使用三代头孢类及酶抑制剂复合制剂
• 1987例各科感染的临床有效率为 80.9%， 其中肺炎、肺脓肿为82.6%， 支 气管炎与慢性呼吸器二重感染76.8%， 膀 胱炎80.2%， 肾盂肾炎82.9%， 子宫内感 染89.2%， 腹膜炎77.9%， 败血症与心内 膜炎60.8%， 胆囊炎与胆管炎90.6%。细菌 清除率： 葡萄球菌为84.3%， 链球菌(包括 肠球菌)87.6%， 大肠杆菌91.5%， 克雷伯 菌属90.4%， 沙雷菌属77.5%， 变形杆菌 81.0%， 绿脓杆菌56.5%。
碳青霉烯类
• 帕尼培南（Panipenem）
1. 抗菌谱、抗菌作用与亚胺培南相似 2. 金黄色葡萄球菌与MRSA>亚胺培南
3. 铜绿假单胞菌 <亚胺培南
4. 革兰阴性菌，接近亚胺培南
5. 对β-内酰胺酶稳定、并有抑酶作用
6. 肾毒性↓
碳青霉烯类
• 美洛培南（Meropenem），美平
1. 1位上带有甲基，对肾脱氢肽酶稳定，可单独使用； 2. 抗生素后效应（PAE） 3. 对葡萄球菌活性稍弱于泰能，对肠杆菌作用强； 4. 屎肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌属等由于产 生金属酶、MRS因靶位改变对本药耐药； 5. 临床适用于各种敏感菌所致的危重感染。尤其适用 于产ESBL或AmpC酶耐药细菌感染。