额颞叶痴呆

额颞叶痴呆

额颞叶痴呆( FTD)是一M与额颞叶变性有关的非阿尔茨海默病合征,其临床表现和病理学特征均具有明显的异质性。通常包括两大类:以人格和行为改变和以语言功能隐匿性下降为主要特征的原发性进行性失语，后者又可以分为进行性非流利性失语和语义性痴呆。为主要特征的行为异常型。FTD在精神分裂症中约占第二位，在45~65岁人中病为15/10万~22/10万,是AD在这个年龄段患病率的1/2.

一、FTD的病因及发病机制尚不清楚。研究显示FTD患者额叶及颞叶皮质5-羟色胺5-hydrMxytryptaMine,:5-HT)能递质减少，脑组织及脑液中多巴胺释放亦有下降,胆碱能系统通常无异常。但近年已有学者发现在不具有Pick小体的FTD患者的颞叶中, 毒蕈碱样乙酰胆碱受体的数量明显减少。这种胆碱受体神经元叔害比突触前碱能神经元受损更为严重,并且碱酯酶抑制剂治疗无效。

大约30%-50%的FTD患者有遗传家族史,其中约50%的家族性FTD存在17号染色体

微管结合蛋白M基因和颞粒体蛋自(GRN）基因突变,在少数家系中还发现VCP、CHMP2B、TARDP和FUS基因突变。17号染色体连锁伴帕金森病的FTD(FTDP-17）是一种重要的家族性FTD亚型,由M基因突变所致。

如M是微管组装和稳定的关键蛋白,对神经系统的发育起重要作用在成人大脑中，M 蛋白有6种异构体,其中3种有3个微管结合域称为3R-M；另外3种异构体有4个微管结合域称为4R-M。M蛋白基因的突变可以导致M蛋白过度磷酸化,影响微管形成，促使微管崩解,并在神经元内形成不溶性沉积物,引起神经元损害。

PGRN蛋白是广泛表达的多功能生长因子,对个体发育、细胞周期进展、损伤修复和炎定都起重要作用,PGRN基因突变可导致其功能下降或丧失。，

二、FTD的共同病理特征是额叶变性，在大体标本上的主要病理特征是脑萎缩,主要累及额叶和〔或)前颞叶，通常表现为双侧不对称性,多数患者左半球受累严重,杏仁核萎缩较海马明显，灰质和白质均可受累,侧脑室呈轻、中度扩大。

组织学可见萎缩脑叶皮质各层的神经元数目均明显减少,尤以Ⅱ、Ⅱ层最为显著,残存神经元多呈不同程度的变性和姜缩;皮质以及皮质下白质星形胶质细胞呈弥漫性增生伴海绵状改变。

按细胞内的异常沉积蛋白质的不同,FTD分为三种主要亚型：

1. FTLD-M 占所有FTLD病例的40%,又可以分为3R-M和4R-M两个亚组:3R-M见于Pick病,4R-M见于FTDP-17,均属于M蛋白病的范畴,M蛋白病还包括进行性核上性麻和皮质基底核变性综合征等。

2. FTLD-TDP43 占所有FTLD病例的50%见于FTD-MND、SD和部分bvFTD。

3.FTLD-非M/TDP43 占所有FLD病例的10%,指没有M蛋白和TDP43包涵体的FTLD。

三、临床表现

发病年龄在45-70岁,绝大部分患者在65岁以前发病,无明显性别差异。起病隐匿,进展缓慢。40%的bvFTD患者有家族史，而SD患者的家族史罕见。临床上以明显的人格、行为改和语言障碍为特征,可以合并帕金森综合征和运动神经元病症状。

1.行为异常型FTD( bvFTD) 是最常见的FTD亚型。人格、情感和行为改变出现早且突出，并贯穿于疾病的全过程。

患者常常表现为固执、易激惹或者情感淡漠,之后逐渐出现行为异常举止不当、刻板行为、对外界漠然、无同情心以及冲动行为。部分患者可出现特征性的Kluver-Bucy综合征,表现为迟钝、淡漠;口部过度活动,把拿到手的任何东西都放入口中试探;易饥饿、过度饮食、肥胖等食性改变;性行为增加等。

90%的FTD患者部分或完全缺乏自知力,尤其是男性患者。随着病情进展,患者会出现认知障碍。与阿尔茨海默病的认知障碍不同,FTD患者的记忆障碍较轻,尤其是空间定向保存较好,但行为、判断和语言能力明显障碍。患者变得不能思考,言语减少,词汇贫乏,刻板语言和模仿语言,甚至缄默。晚期患者可以出现妄想以及感知觉障碍等精神症状,部分患者可以出现锥体系或锥体外系损害的表现。

2.原发性进行性失语(PEA) 包括PNFA和SD两种类型。PFNA多在60岁缓慢起病,表现为语言表达障碍,对话能力下降语言减少,找词困难,语音和语法错误。患者不愿意交谈,喜欢听而不喜欢说,最后变得缄默不语,阅读和写作困难,但理解力相对保留,日常生活能力保留行为和性格改变极为罕见、

SD以语义记忆损害出现最早,并且最严重,患者语言流利、语法正确但是不能理解单词含义,找词困难,语言不能被他人理解,丧失物品常识,伴有不同程度面孔失认,命名性失语是特异性表现。晚期可出现行为异常,但视空间、注意力和记忆力相对保留。

四、辅助检查

1.实验室检查血、尿常规,血生化检查正常。目前尚缺乏敏感性和特异性俱佳的识别早期FTD的标志物,有研究提示FTD患者血清或CSF的M/A β42水平降低程度高于AD,FTD-MND患者脑脊液TDP-43含量可能增高,GRN基因突变的FTD患者血清或CSF的颗粒体蛋白前体水平降低。

2.影像学检查可见CT或者MRI有特征性的额叶和(或)前颞叶萎缩,脑回变窄、脑沟增宽,侧脑室额角扩大,额叶皮质和前颞极皮质变薄,而顶枕叶很少受累。上述改变可在疾病早期现,多呈双侧不对称性。SPECT多表现为不对称性额、颞叶血流减少;PET多显示不对称性额、颞叶代谢减低,有利于本病的早期诊断。

3.神经心理学检查Addenbrooke认知功能改良量表(ACE-R)有助于发现FTD患者,而MMSE的诊断敏感性差。神经精神量表、剑桥行为量表或额叶行为量表有助于评价行为异常。

五、诊断

FTD的诊断尚无统一标准。此处介绍McKhann等2001年提出的FTD的临床诊断标准：

1.行为或认知损害的进展表现为：

①早期和进行性人格改变,以调整行为困难为特征,经常导致不恰当的反应;

②早期和进行性语言改变,以语言表达困难或严重命名障碍和找词困难

2.上述行为或认知损害导致显著的社会或职业功能缺损,与病前功能水平比较有明显。

3.病程以隐匿起病、持续加重为特征。

4.上述行为或认知损害并不是由于其他神经系统疾病(如脑卒中)、躯体疾病(如甲状腺功能减低)或药物依赖所致。

5.排除谵妄期间发生的损害。

6.损害不能用精神疾病(如抑郁症)解释