膀胱灌注治疗和经尿道膀胱肿瘤切除术

膀胱灌注治疗和经尿道膀胱肿瘤切除术

一、概述

膀胱癌的分期指肿瘤浸润深度及转移情况，是判断膀胱肿瘤预后的最有价值的参数。按照TNM分期，膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌（CIS，Ta和T1）和肌层浸润性膀胱癌（T2以上）（图1）。

图1.膀胱癌T分期

二、非肌层浸润性膀胱癌（NMBC）

（一）概述

Peter E. Clark教授指出，80%的膀胱癌患者为非肌层浸润性膀胱癌：Ta

期（非浸润性乳头状癌）占70%；T1期（肿瘤侵及黏膜下层）占25%；原位癌（CIS）（高级别非浸润）占5%。

由于肿瘤异质性，膀胱癌的预后较难预测。非肌层浸润性膀胱癌存在两大特征：①肿瘤复发，单纯经尿道电切术（TUR）后的复发率达70%～80%；

②肿瘤进展，5%～30%的患者出现肿瘤进展。

（二）治疗

非肌层浸润性膀胱癌的治疗目标包括：①预防肿瘤复发，以减少接受其他治疗方式的需求（膀胱镜检查、活组织检查、经尿道膀胱肿瘤切除术[Transurethral Resection Of Bladder Tumor，TUBRT]和膀胱灌注治疗）；②预防肿瘤进展，减少侵入性治疗及相关并发症。

1.膀胱灌注化疗

NCCN指南更新了单剂围手术期膀胱灌注化疗。Ta期低级别非肌层浸润性膀胱癌患者，可观察或考虑在术后24小时内给予单剂膀胱灌注化疗（非免疫治疗）和/或诱导式膀胱灌注化疗。（图2）

图2. 单剂围手术期膀胱灌注化疗更新

单次剂量化疗作用原理：根治残留病灶（不完全切除和/或肉眼不可见肿瘤）；细胞毒性直接作用于循环肿瘤细胞，阻止肿瘤细胞播散；避免免疫诱导和/或BCG毒性。

目前已研发出多种膀胱灌注化疗的药物包括：Thiotepa、丝裂霉素C、表柔比星、吉西他滨和吡柔比星。

关于膀胱灌注治疗支持证据，Peter E. Clark教授依次介绍了四项研究分析：Sylvester等2004年发表于《泌尿外科学杂志》的荟萃分析（J Urol 2004 171:2186-2190），Berrum-Svennung等2008年发表于《泌尿外科学杂志》的文章（J Urol 2008 179: 101-106）和Gudjonsson等2009年发表于《欧洲泌尿学》杂志的文章（Eur Urol 2009 55: 773-780）。

几个领域的循证医学数据不充分：

①CIS，绝大多数试验未考虑原位癌；

②疑似高级别T1期，试验中纳入的高级别T1期膀胱癌患者极少；

③原位癌或高级别T1期患者很可能再接受BCG治疗；

④几乎没有证据表明术后即刻膀胱灌注化疗可增加获益；

⑤没有足够好的研究显示膀胱灌注治疗可以降低肿瘤进展风险；

⑥疑似T2期，所有试验均未纳入T2期患者。

不良反应：2%～22%的较轻不良反应经常不被报道（通常是温和的）；膀胱穿孔（膀胱周围组织/脂肪坏死，延期愈合）；未治愈；营养不良性钙化；药疹、皮炎；死亡。

最适人群为低容量、低级别、孤立性、初级或低复发率、乳头状瘤。不涉及穿孔和/或深部切除的患者。不适人群为疑似原位癌、高容量肿瘤、疑似高级别T1或T2+患者、很快复发、大面积切除、涉及穿孔和/或深部切除的患者。

2.经尿道膀胱肿瘤切除术（TUBRT）

经尿道膀胱肿瘤切除术（Transurethral Resection Of Bladder Tumor，TUBRT）是非肌层浸润性膀胱癌的主要治疗手段。关于再次TUBRT，指南作如下更新：

高级别Ta期患者的二次手术治疗选择：如果为不完全切除，则重复TURBT；如果在样本中无肌肉，则强烈建议考虑再次TURBT。

低级别或高级别T1期患者的二次手术治疗选择：强烈建议再次TURBT 或高级别患者行膀胱切除术。（图3）

图3. 再次TUBRT更新

再次TURBT作用原理：切除残留病变；降低分期进展的机会；预测膀胱灌注治疗效果。

小结：高级别Ta期患者，怀疑未完全切除或组织标本中无肌肉时，需再次手术；T1期患者，强烈建议再次手术，尤其是组织标本中无肌肉的。

3.BCG膀胱灌注治疗

高级别Ta期患者的辅助膀胱灌注治疗选择的指南更新：BCG（优先）或丝裂霉素膀胱灌注治疗或观察。

低级别或高级别T1期患者再次TURBT后的辅助膀胱灌注治疗选择的指南更新：有残留病灶者，BCG（1类）或膀胱切除；无残留病灶者，BCG（优先）（1类）或丝裂霉素膀胱灌注治疗或观察高度选择病例。

原位癌患者均选择BCG膀胱灌注治疗。（图4）

图4. BCG膀胱灌注治疗更新

Peter E. Clark教授指出，BCG是优先选择的药物。

Ta、T1和原位癌患者治疗后复发或疾病持续存在随访结果为细胞学阳性、影像学阴性、膀胱镜检查阴性者选择映射活检包括把前列腺TUR活检。活检结果为阴性者：随访每3个月检查一次，之后增加间隔期或维持BCG灌注治疗（可选择）；膀胱阳性者：BCG治疗完全应答时，维持BCG 灌注治疗（优先）。（图5）

图5.BCG维持灌注治疗

Peter E. Clark教授特别强调，BCG维持灌注治疗增加了剂量相关毒性反应，所以临床治疗时应注意预防处理。

BCG或丝裂霉素灌注治疗后复发，且连续用药不超过2个周期者，接受TUBRT再评估。评估结果为完全反应者：维持BCG灌注治疗（如果前期为BCG治疗则优先选择）；原位癌或Ta期者：更换膀胱灌注治疗药物或行膀胱切除术；高级别T1期者：行膀胱切除术。（图6）

图6. BCG维持灌注治疗更新

除以上所述治疗外，Peter E. Clark教授指出，部分非肌层浸润型膀胱癌需考虑行膀胱根治术：迅速复发（＜6个月）或难治性膀胱癌；re-TUR为T1期膀胱癌；高容量多病灶高级别膀胱癌；T1期伴淋巴浸入膀胱癌；组织学复杂（如微乳头癌）；患者依从性差。

三、肌层浸润型膀胱癌（MIBC）

（一）手术治疗

关于膀胱根治性切除，美国金标准为：男性，膀胱前列腺切除；女性，盆腔前部脏器清扫（膀胱、阴道前段、子宫、卵巢和输卵管）。部分膀胱切除适用于高选择病例、大部分孤立肿瘤、非CIS、大部分脐尿管癌和手术切缘阴性。

此外，Peter E. Clark教授还介绍了双侧淋巴结切除标准及PLND分界线（图7）。