有机合成碱性催化缩合与烃基化反应

二烃基甲基酮的合成
二（甲基）酮的合成
环状甲基酮的合成
环状二（甲基）酮的合成
3. β-二酮的烃基化
小结 （亚甲基化合物的烃基化反应通式） 疯狂有机 通式教育
（二）单官能团（腈、酮和酯 )的烃基化
腈、酮、酯的亚甲基酸性较小(PKa较大)。
吸电子基团对亚甲基的活化能力如下顺序：
O NO2 O R
13应化1、2（单招）
第二章
碱催化缩合与烃基化反应
薛蒙伟
2015.9
广义来说：缩合系指两个或两个以上分子经由失去某
一简单分子(如H2O, ROH, HX, NH3, N2等)形成较大的单一分
子的反应。
酸催化：缩合反应包括芳烃、烯烃、醛、酮和醇等在
催化剂无机酸或路易斯酸催化下，生成正离子并与亲核试剂 作用，从而生成碳碳或碳氮等键的反应。
一、碳原子上的烃基化反应
（一）双官能团（活泼的亚甲基化合物)的烃基化
1,3-酮酯(如“三乙”)，1,3-二酯（如丙二酸二乙酯）等
应用？
应用？
注意： ①亚甲基：被一个硝基或两个以上的羰基、酯基、腈基 等活化了的亚甲基都具有比一般脂肪醇大的酸性。 ②碱：用强碱在非质子性溶剂中处理，或者用金属醇化 物（如EtONa）的无水醇溶液处理时，结果都可以大部 分转变成碳负离子（烯醇负离子） ③烃基化试剂：伯 RX或烯丙式RX或硫酸酯（甲基化试剂）
碱催化：缩合反应包括醛、酮和酯等在碱催化下，生
成碳负离子并与亲电试剂作用，从而生成碳碳键的反应。 本章重点掌握碱催化下三类缩合反应-------
1.羟醛缩合反应（Aldol）
2.酯缩合反应 3.醇醛缩合（醇酮缩合）反应
碱催化缩合反应或碱催化烃基化反应是
指含活泼氢的化合物（活泼亚甲基化合物）
在碱催化下摘去质子形成碳负离子（亲核试
+
O C H3C C H 2C O2C2H5
NH C6H6
O C H=C C C H3 H3C O O CH 3 C O2C2H5
H3C O
O CH 3
3.Perkin反应
(柏琴)
芳醛与脂肪酸酐在脂肪酸盐存在下缩合生成
肉桂酸衍生物的反应
3.Darzens反应（达参，达森） 酮或芳醛与卤代酸酯在碱性试剂存在下生成 α 、β –环氧丙酸酯。
O C HO + C H3NO2 稀O HO C C H NO2 H
[应用] 合成药物、香料、农药。如合成盐酸 多巴胺（用于治疗休克）
HO HO C H2C H2NH2 .HC l
2.Knoevenagel克脑文盖尔反应 醛酮与活性较高的亚甲基化合物在弱碱作用下
缩合成α 、β -不饱和化合物
C HO
由于腈、酮、酯的亚甲基酸性较小，因此不易发 生烃基化。
▲强碱法
可 用 较 强 的 碱 性 试 剂 （ 如 NaH, NaNH2, Ph3CNa等）在惰性溶剂中进行。
合成
CH3 N
CO2Et Ph
( 杜冷丁)
C H2C N
C H2C H2C l + C H3-N C H2C H2C l C O2Et Ph
１.丙二酸二乙酯的烃基化 （丙二酸二乙酯合成法）
碱性水解 酸化 加热脱羧
合成上应用1： 1.合成至少有一个α-H的一取代
链状羧酸（即乙酸的衍生物）
结论：碱用量、烃基化试剂用量加倍，也可进行二烃基化
合成上应用2： 2.合成至少有一个α-H的二取代 链状羧酸（即乙酸的衍生物）
合成上应用3：
3.合成至少有一个α--H的环状 羧酸（即乙酸衍生物）（一元 酸，二元酸均可！）
芳醛与脂肪醛或酮在碱（MOH,ROM）作用下发生缩合反 应 ， 生 成 α 、 β 不 饱 和 羰 基 化 合 物 。 称 为 ClaisenSchmidt反应。可用于合成药物、农药、香料等。
稀O HO C C H CO CH 3
O
C HO
+
C H3C O C H 3
H
60~65%
[思维拓展] 硝基化合物可发生类似的缩合
1. H2O 2. -C O2
C H3 (C H3)2C H-C H 2
CH CO O H
返回
三、酯缩合反应--合成1，3-二羰基化合物
1.自身酯缩合（Claisen缩合）
反应通式？
2 CH3CH2CO2C2H5 2 (CH3)2CHCO2C2H5 EtONa P h3CNa
2.交叉酯缩合
反应通式？
[Robinson（鲁宾逊）环化反应] P81 Michael + 分子内Aldol 环状活泼亚甲基化合物发生Michael反应+ 再发生分子内Aldol反应，结果在原来环上新稠 合一个新的六元环！
（ （
） ）
（ （
） )
课后作业（一）合成题
9. 列举醇官能团的合成方法
10. 列举-COOH官能团的合成方法
[应用]
广泛，还可用于合成杂环化合物及天然化合物
CH2CH2Cl CH3 N CH2CH2Cl 1. NaCN CH3 N
+ 2. CH3OH, H
CH2CH2CO2C2H5 CH2CH2-C O OC2H5
1. 2.
OH- / H2O H+
CH3
N
O
课后作业（二）
10.列举你认为的重要的特征官能团合成反应
NaNH2 C6H6
C H2C H2 C H3-N C H2C H2
CN Ph
1. H / H2O 2. C2H5O H / H
+
+
C H3 N
( 杜冷丁)
Ref.黄乃聚 《有机化学复习指南》复旦大学 1987年 P257 5.4.1
▲ 酯基(-COOC2H5 )活化法！！ 1.[酮的α-H活化]
预习
返回烃基化
二、羟醛缩合反应 及其拓展
在碱性（或酸性）条件下，含 α -H 的醛、酮可缩合 生成 β - 羟基醛酮的反应称为羟醛缩合反应（ Aldol 反 应）。若加热可脱水生成α 、β 不饱和羰基化合物。
[分类] 自身； 交叉（拓展）；分子内
[思维拓展]
无α -H醛 + 有活泼α -H化合物
1、Claisen-Schmidt反应
剂）并与亲电试剂的反应（亲核加成、亲核 加成-消去，或亲核取代）。
活泼亚甲基化合物是指在亚甲基的α -位含有羰基、
酯基、硝基、腈基或苯基等吸电子基团的化合物。在
碱作用下，给出质子生成碳负离子。
活泼亚甲基化合物以负离子的形式能与正电荷的 物质进行 ( 亲核取代 ) 反应，它们是用来增长碳链和合 成环状化合物的一类反应。在合成中成为一重要中间 体。
酮的羰基两旁都有α -H，要使其中之一更加活 化，可引入-CO2Et(用O=C(OEt)2)（成为酯基活化法） 使之得到双活化。
2.[酯的α-H活化]
酯的α -H常不能直接和R-X反应，也可引入-CO2Et， 使之成为双活化的亚甲基氢。例如：
PhCH2CO2Et 合成 PhCHCO2H CH2Ph
（ ）
拓展的羟醛缩合反应（通式教育）
注意： 苯基取代丙二酸二乙酯是工业上合成安眠药---苯巴比妥（又名鲁米那Luminalum）的原料
3．Dieckmann酯缩合（分子内缩合）---合成5、6元环酮
在 δ 或 δ 以上位置有活性亚甲基的二元羧酸酯， 在碱性试剂（ RONa,NaH,Na 等）存在下，发生分 子内的Claisen酯缩合，生成β -酮酸酯
Darzens反应的重要性在于：生成
α 、β –环氧
丙酸酯经酸性水解、脱羧及重排后转变为较原来具 有更多碳的醛酮。 （药物、农药、香料合成）
R C R1 O
R2 C C O2C2H5
H+
R C R1 O H R
R2 C
O C O H
Βιβλιοθήκη Baidu
H+ C O2
R C R1
R2 C O H
R2 CH C O
R1
若R2=H ，则产物为CHO Ref 嵇耀武《有机物合成路线设计技巧》P95
例 布洛芬 合成（解热镇痛药）
C H3 (C H3)2C H-C H 2
O (C H3)2C H-C H 2 C C H3 ClCH 2C O2C2H5 i -C3H7O Na
CH CO O H
C H3 (C H3)2C H-C H 2 C O C H3 (C H3)2C H-C H 2 C H C HO [O ] CH C O2C2H5
THE END
RX (1
O
+ )
R'ONa
再 R'OR 见
二、羰基化合物的缩合反应
1.羟醛缩合（Aldol）反应及其拓展 （1）羟醛缩合（Aldol）反应 （2）拓展的羟醛缩合（Aldol）反应： Claisen-Schmidt反应；Knoevenagel反应；Perkin反应 2.酯缩合反应及其拓展 3. Darzens反应
>
C O
>
CN
≈
C
OR
>
CH3NO2
CH3CCH3
CH3CN
CH3
PKa
10.2
20
25
37
当分子中存在2个极性不饱和基团（吸电子基团）时， 则增强亚甲基的酸性。如：
O O CH3C-CH2-C-CH3 9 O O C CH2 C 9.6 O CH3 O CH3C-CH2-C-OC2H5 10.7
（二）单官能团（腈、酮和酯 )的烃基化
（三）Michael加成反应—合成1，5-二羰基
活泼亚甲基化合物的碳负离子对 α , β -不饱和化合物 的亲核加成（即 1, 4- 加成），是活泼亚甲基化合物 烃基
化的一种重要方法，该方法称为迈克尔（Michael）反应。
该反应常用的活泼亚甲基化合物为丙二酸酯类、乙酰 乙酸酯类和 β - 二酮类。常用的 α , β - 不饱和化合物为 α ， β -不饱和酮、酯、腈等。
可用二卤代烷作烃基化剂，合成环状化合物（三、 四、五、六元环，其中五元、六元环最易形成）。
试一试
CO O H
TM1
HO O C
CO O H
TM2
2.乙酰乙酸乙酯的烃基化
(―三乙”合成法)
碱性水解 酸化 加热脱羧
合成上应用： 合成至少有一个α--H的甲基酮
（即丙酮的衍生物）
开链二取代甲基酮？ （即丙酮的衍生物）
O COOC2H5 EtONa CO2C2H5 COOC2H5 + C2H5OH (不断除去)
[注意：成环方向]
①一般合成稳定环（五元、六元） ②含2个不同活性亚甲基的二元酯发生反应时，成环方向是有利 于空间障碍小的亚甲基生成的碳负离子进行反应。另一种说法为， 可逆反应，含有2个双α -H的酯反应时，在第二步容易成盐，从 而拉动整个平衡向右移动！
不饱和基团对亚甲基的活化能力如下顺序：
O NO2 O R
>
C O
>
CN
≈
C
OR
>
CH3NO2
CH3CCH3
CH3CN
CH3
PKa
10.2
20
25
37
当分子中存在2个相同或不同的不饱和基团时，则增 强亚甲基的酸性。如：
O O CH3C-CH2-C-CH3 9 O O C CH2 C 9.6 O CH3 O CH3C-CH2-C-OC2H5 10.7
反应所用的碱可以是有机碱（如乙醇钠、吡啶、哌啶、
季铵盐等）或无机碱（如NaOH、KOH等）。
Michael亲核加成反应
Michael加成反应的规律
---1,4-加成，结果相当于3,4加成
Michael加成反应的应用---合成1,5-二羰基
Michael加成 Robinson环化
Aldol缩合 2008药明康德制 药公司面试题