肝功能不全1104

Γ 氨基丁酸 学说
氨中毒学说
依据： 肝硬化患者食入含氮物质后，血氨升高， 出现症状 80%的肝性脑病患者发病时血氨增高，与 病情一致 动物实验证实 试验性降氨治疗，有效 先天性高血氨症，常发生脑病和昏迷
氨中毒学说
1. 主要论点 血氨↑，进入脑组织，引起脑 的代谢和功能障碍
肝脏的细胞组成
300 billion specialised cells- well organised intricate system of bile ducts and blood vessels
肝实质细胞
肝细胞
肝非实质细胞
Kupffer细胞 肝星形细胞 Hepatic stellate cells（HSC） Liver associated lymphocytes（Pit cells） 窦内皮细胞 Sinusoidal endothelial cells (SEC)
正常肝
脂肪肝
Alcoholic Fatty Liver
Alcoholic Fatty Liver
Normal liver
3、蛋白质代谢障碍 ①低蛋白血症：白蛋白、凝 血因子、运输蛋白、多种酶； ②氨基酸失衡；③血氨增加； 4、维生素代谢障碍 夜盲、出血、骨质疏松
肝功能不全综合征机体的功能、代谢变化
第十六章
肝功能不全
Contents
1 2 3
病因和分类 机体功能代谢变化
肝性脑病
概 述 肝脏的功能：“人体化工厂”：物质代谢、 分泌、排泄、转化、屏障 巨大的机能储备+旺盛的再生能力
肝脏的功能
Digestion
Metabolism
Synthesis Excretion Detoxification Immunity
二、激素代谢障碍
激素 代谢 障碍
钠水 潴留
高胰岛素 血症
性激素Leabharlann Baidu代谢 障碍
肝功能不全综合征机体的功能、代谢变化
三、胆汁代谢障碍 1、高胆红素血症 黄疸 Jaundice 2、肝内胆汁淤积 脂肪及脂溶性维生素吸收不良 内毒素血症
肝功能不全综合征机体的功能、代谢变化
凝血因子合成下降 四 凝 血 功 能 障 碍 抗凝血因子减少
血液
AAA ↑ BCAA 色aa ↑
载体
谷胺酰胺
?
血 脑 屏 障
FNT
?
5-HT
假递质、5-HT形成↑↑
苯丙AA 酪AA 色AA
苯乙醇胺 羟苯乙醇胺 5羟色胺 支链AA BCAA AAA
芳香族AA 芳香族AA 支链AA 代谢


芳香族AA
胰岛素 胰高血糖素
胰岛素 胰高血糖素
其它来源 芳香族AA
芳香族AA
GABA学说
依据： 急性肝功能衰竭：血清GABA↑10倍
动物实验证实
动物脑神经元突触后膜GABA受体密度↑ 增高原因 肝脏清除能力下降 血脑屏障对GABA的通透性明显增高
GABA受体数量增加
GABA的作用
抑制脑功能 氨基丁酸
代谢
诊断与鉴别诊断
①严重肝病和（或）广泛门体侧支循环 ②有肝性脑病的诱因 ③精神紊乱、昏睡或昏迷 ④明显的肝功能损害或血氨增高，扑翼震颤，典型的脑电图 改变有重要的参考价值。 对肝硬化患者进行常规的心理智能检测可发现亚临床肝性脑 病。
门静脉系直肠上静脉和腔脉系 直肠中、直肠下静脉吻合扩张 形成痔核
肝性脑病（hepatic encephalopathy）
肝性脑病
是由于急性或慢性肝功能不全，使 大量毒性代谢产物在血循环中堆积， 以中枢神经系统功能代谢障碍为主 要特征的、临床上表现为一系列神 经精神症状，最终出现肝性昏迷的 神经精神综合征。
（ urea
cycle ）
NH3 production
NH3 clearance
氨的来源
氨基酸脱氨基及胺分解产生的氨 肠道内： 氨基酸 细菌 氨 尿素 肾小管上皮细胞分泌
谷氨酰胺
NH3
谷氨酰胺酶
H+
谷氨酸 + NH3
NH4+
OH－
尿素的生成
氨清除不足
•肝内酶系统受 损，ATP供给不 足 •鸟氨酸循环有关 酶的活性降低 •鸟氨酸循环反应 所需底物严重缺 乏 •门-体侧支循环 或门-体静脉分 流术后
血浆氨基酸失衡学说
1.AAA/BCAA失衡0 严重肝病时，血浆BCAA/AAA比降低< 1 ( Nor > 3 ) →？→CNS紊乱 2. 血浆氨基酸不平衡的原因 胰岛素/胰高血糖素↓→分解代谢↑ 芳香族氨基酸↑
• 肝脏降解能力↓ • 糖异生作用↓
胰岛素→支链氨基酸↓ 3. 芳香族氨基酸与肝性昏迷
血液
NH3
经肠道排出
氨对脑组织的毒性作用 1.干扰脑细胞能量代谢
谷氨酸 NAD
NH3
ATP ADP
谷氨酰胺
NH3
丙酮酸 NADH 酮戊二酸 氨基丁酸
NH3
乙酰辅酶A 胆碱

琥珀酸 NADH
NAD

柠檬酸

草酰乙酸
乙酰胆碱
氨对脑组织的毒性作用 2. 脑内神 NH3↑ 经递质改变 丙酮酸 × 草酰乙酸 琥珀酸 柠檬酸
血氨形式
pH
NH3 （氨）
pH
NH4+ （铵离子）
NH3
干扰能量代谢 改变神经递质 抑制神经细胞膜
NH3
脑 体循环
侧 支 循 环
其它组织 产NH3
肾
尿素
鸟AA
NH3
精AA 瓜AA
尿素 NH3 AA
肝
肠
Plasma ammonia: <59μmol/L
NH3 production
NH3 clearance
肝功能不全
各种病因严重损害肝 脏细胞,使其代谢、 分泌、合成、解毒、 免疫等功能严重障碍 ,机体可出现黄疸、 出血、感染、肾功能 障碍及肝性脑病等临 床综合征,称肝功能 不全
分类
急性 肝功能 不全
病情凶险，进展迅速。并有明显的 出血倾向。病因主要为严重而广泛 的肝细胞变性或坏死。重症肝炎、 扑热息痛中毒等。
乙酰辅酶A ＋ 胆碱
乙酰胆碱↓
× NH3↑
γ-氨基丁酸↑ NADH
α -酮戊二酸
＋NH3↑ NAD ＋NH3↑ 谷氨酸↓ ATP 谷氨酰胺↑
氨对脑组织的毒性作用 3. 对神经细胞膜有抑制作用
①干扰神经细胞膜上Na+、K +-ATP酶的活性 ②与K+竞争钠泵，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布
NH3 K+ K+ Na+-K+ATP酶 Na+ Na+
低钾血症 进食少 醛固酮增多 低钠血症 摄入↓ ADH↑ 利尿剂→稀释性低 钠血症→细胞水肿 碱中毒 低氧、贫血、高氨→过度换气→呼 碱 高氨、利尿剂、低钾→代碱
门静脉
肠系膜上、下静脉、脾 静脉、胃左右静脉、附 脐静脉、胆囊静脉
门静脉
Portal v→interlobular v→terminal portal venule Hepatic a→interlobular a→terminal hepatic a. →hepatic sinusoid→central v.→sublobular v.→hepatic v. →inferior vena cava
纤溶蛋白溶解功能异常 血小板数量及功能异常
肝功能不全综合征机体的功能、代谢变化
五、生物转化功能障碍 六、免疫功能障碍 七、水、电解质及酸碱平衡紊乱 1、水肿 hepatic edema 2、低钠血症 3、低钾血症 4、碱中毒 八、器官功能障碍 九、能量代谢障碍
肝性腹水 门静脉高压 淋巴管阻塞 低白蛋白血症 钠水潴留 醛固酮↑ADH↑利钠激素活性↓ 肝肾综合征
轻微的精神神经 症状，可表现为 ：欣快、反应迟 缓、睡眠节律的 变化。有轻度的 扑翼样震颤等
行为异常、嗜睡 、定向理解力减 退及精神错乱， 经常出现扑翼样 震颤等；
明显的精神错 乱，昏睡症状 ；
神智丧失、不 能唤醒，不能 有扑翼样震颤 。
发病机制
肝性脑病
氨中毒 学说
假性神经递 质学说
血浆氨基 酸失衡学 说
细胞
假性神经递质学说
维持与改变皮层的兴奋状态
脑 干 网 状 结 构 与 觉 醒
不同感觉上行纤维
1.主要论点：
严重肝病时，假递质在脑干网 状结构中堆积，使神经冲动的 传递发生障碍，引起CNS功能 紊乱
2.假性神经递质生成(FNT)
苯丙aa 酪aa 脱羧
苯乙胺 酪胺

肝MAO 分解
入脑
酪aa羟化酶 入脑
肝硬化假小叶形成
肝细胞变性坏死、纤维组织 增生及肝细胞结节状再生这 三种改变反复交替进行
门静脉系胃冠状静脉与腔静脉系的静脉吻合；肝硬化门脉高压 ， 门静脉系的血液可通道侧支循环，经上、下肢静脉系回流入心脏， 此时吻合部位呈现静脉曲张现象。
肝门静脉系统的附脐静脉， 在脐周围与腹壁上静脉及胸 腹壁静脉相吻合，与上腔静 脉相交通。同时，也与腹壁 下静脉及腹壁浅静脉相吻合， 而与下腔静脉相交通。
原因与分类(etiology
and classification)
内源性 病因 诱因 病程
暴发性肝损伤
外源性
门体分流的 肝硬化
无明显诱因
急性发作
大多数病例有
慢性、反复发作
未经肝处理经分流入体循环
毒质入 毒物入肝不能有效被清除 血途径
预后 不良，死亡率达80%
较好，可复发
分期
前驱期
昏迷前期
昏睡期
昏迷期 Text
氨生成过多
•肠粘膜淤血水肿 ；消化吸收排空 障碍→肠内细菌 生长活跃 •上消化道出血， 高蛋白饮食 •功能性肾衰竭， 氮质血症 •肌肉活动增强， 腺苷酸分解代谢 •尿液肠道pH
血氨 增多
血液 肾小管上皮细胞 管腔
H+
NH3
NH4+
酸中毒时
血液
肾小管上皮细胞 管腔 OH-
NH3
碱中毒时
肠道
pH H+ ＋ NH3 NH4+
Hepatitis B Virus
HBV与肝脏疾病
死亡
凝血障碍 肝性脑病
肝癌
肝硬化
病毒性肝炎
肝功能不全综合征机体的功能、代谢变化
一、物质代谢障碍 1、糖代谢障碍 低血糖： • 糖原合成障碍，储备 ↓ • 糖异生下降 • 肝细胞坏死 糖耐量降低 • 生长激素、胰高血糖素存在 • 糖代谢限速酶活性下降→糖利用障碍 • 糖原合成障碍 2、脂类代谢障碍 脂肪肝、血胆固醇增高 脂肪泻
β-羟化酶
多巴
苯乙醇胺、 羟苯乙醇胺↑ （假介质） NE
多巴胺
苯乙胺 酪胺
苯乙醇胺 羟苯乙醇胺
Liver failure 肝衰竭
MAO
Shunting 门- 体分流

苯乙胺 酪胺
苯丙AA
苯乙胺 酪胺
酪AA
3.假性神经递质的作用
假递质竞争性取代： （1）脑干网状上行激动系统中 NE—— 嗜睡，昏迷 （2）锥体外系黑质-纹状体中多 巴胺——扑翼样震颤

氨基丁酸
谷AA
氨基丁酸
肝性脑病的诱发因素
氮的负荷增加
消化道出血 过量蛋白质饮食 输血 肝肾综合征 低钾碱中毒 感染等
血脑屏障通透性增强
GABA入脑过多 TNF-α IL-6
使血脑屏障通透性增强
脑敏感性增高
神经毒质增多，脑对药物及氨敏感性增加
实验室检查
一、血氨 正常人空腹静脉血氨为40-70微克/dl 动脉血氨含量为静脉血氨的0.5-2倍 慢性肝性脑病尤其是门体分流者多有血氨增高 急性肝性脑病血氨多正常 二、血清氨基酸测定 支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）浓度降低 芳香族氨基酸（酪氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸或色氨酸）增高 三、脑脊液检查 压力一般正常 蛋白可能增高 细胞数正常 谷氨酰胺和色氨酸增多，两者与昏迷的程度密切相关
辅助检查
四、脑电图检查 脑电图的演变与肝性脑病的严重程度一致，具有早 期发现和判断治疗效果的作用。 五、诱发电位 在体外记录到的由各种外部刺激感受器传入大脑神 经元网络后产生的同步放电反应。 包括视觉诱发电位（VEP)、听觉诱发电位（AEP) 和 躯体诱发电位（SEP)。 SEP诊断亚临床肝性脑病价值较大。 六、心理智能测定 对于诊断早期肝性脑病包括亚临床肝性脑病最有价 值。 常用数字连接试验和符号数字试验。
慢性 肝功能 不全
病程较长，某些诱因作用下病情突 然加剧，进而发生昏迷。主要病因： 各种类型肝硬化的失代偿期和部分 肝癌晚期。
病因
感染 Hepatitis virus：7种 HAV—HGV 肝脓肿：Bacteria, Ameba 肝吸虫 (trematode), 血吸虫 schistosome 药物 肝细胞毒损害 肝内胆汁淤积 混合性肝损害 酒精 (三羧酸循环障碍、脂质代谢障碍、肝纤 维化) 遗传代谢障碍 免疫抑制 营养性因素