乙肝肝硬化的抗病毒治疗

KÖ KLÜ et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012 Oct 9. [Epub ahead of print]
耐药的发生会减少肝硬化患者的生存时间
维持病毒学应答的肝硬化患者的生存时间要明显优于发生耐药及没有病毒学应答的患者
根据对拉米夫定治疗的应答看累计事件发生率和生存期的关系(P=0.001通过log rank test) 持续病毒抑制
Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2009;50:1-36.
患者基本情况
性别： 肝炎病程 症状及体征 家族史及 既往治疗史 实验室检查 影像学及 病理学检查 HBV DNA、HBeAg、HBeAb、HBsAg、ALT、AST等 B超、CT、肝活检等 年龄：
目前治疗方案
病毒学应答%
• 数据来自香港研究， 纳入111例HBeAg阳性初治患者， LAM+ADV初始联合组54例，治疗104周 • 52周及104周的病毒学应答患者分别为40%及26%
ETV长期治疗带来更好的组织学改善
左列：组织学改善 （Knodel炎症坏死 评分下降≥2分） 患者比例 右列：纤维化改善 （Ishak纤维化评分 改善≥1分）
Kausik Das。 Liver International 2010：1033-1042
ETV比LAM更有效抑制失代偿患者的病毒复制
HBV DNA不可测的患者比例（%）
治疗时间（月）
病毒学突破的患者比例（%）
治疗时间（月）
• ETV治疗HBV DNA达到不可测的患者比例明显高于LAM治疗 • 由于LAM的高耐药发生率，治疗过程中发生病毒学突破的风险显著高于ETV治疗 的患者
P = 0.001
拉米夫定 7.8%
月
0
0 6 12 18 24 30 36
疾病进展定义为：进展为失代偿期、肝癌、自发性细菌性腹膜炎、出血性食管静脉 曲张、肝病引起的死亡。
Liaw YF,et al.N Engl J Med 2004;351:1521-31.
VIRGIL研究： 良好的病毒学应答可以延缓肝硬化患者疾病进展
1. 2. 3. 4.
Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2012;6:531-5661. European Association for the Study of the Liver. 2012;57:167-185.
中华医学会肝病学分会， 中国医学会感染病学分会。中华流行病学杂志. 2011;32(4):405-415.
1年疗效和安全性数据
HBV DNA不可测率% CTP改善≥2分的患者比例： %患者1年生存率 MELD平均下降幅度： 安全性问题
20%(ADV) ~ 89%(ETV) 27%(ADV) ~ 49%(ETV) 1.7分(ADV) ~ 2.6分(ETV)
有效抗病毒治疗可提高失代偿患者的生存率
a-抗病毒治疗>6月
Hepatology Research 2011; 41: 405–416
不同核苷类抗HBV药物的 治疗效果是不同的
ETV1 VIRGIL研究： 在肝硬化代偿期患者中ETV强效持久抑制病毒
代偿期肝硬化 （n=89） 失代偿期肝硬化 （n=9） 无肝硬化 （n=274）
LAM+ADV2 LAM+ADV联合治疗降病毒疗效有限
累积生存率
b-未抗病毒治疗组 c-抗病毒治疗<6月
a vs b, P=0.003 a vs c, P=0.01 B vs c, P=0.813
患者数 a 130 b 102 c 21 失代偿的时间（月） 129 97 21 112 52 10 70 34 7 49 22 5 32 19 2 26 18 2
肝硬化患者疾病进展死亡率高
• 代偿期患者而一旦进展为失代偿，患者的死亡风险增加，中位生存期 仅约2年。1 • 另有研究显示，代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化患者5年的生存率分 别为84%和14%.2 (A systematic review of 118 studies)
肝硬化患者的累积生存期（按照诊断时的不同分期）
抗病毒治疗改善肝硬化患者临床指标
(a)
HBV DNA (拷贝/ml）
(b)
白蛋白g/dL 基线HBV DNA 最近随访HBV DNA
基线白蛋白
最近随访白蛋白
(c)
凝血酶原活动度（PTA %）
(d)
病例数
基线PTA
最近随访PTA
基线
最近随访
经NA 治疗4.25 年(range: 0.41–10.0). ,HBV DNA显著降低,并伴白蛋白和凝血酶原活动度显著升高，CTP评分改善。
乙肝肝硬化的抗病毒治疗
肝硬化发展历程
全球3.5亿例慢性乙 肝感染者 1 30%的肝硬化和53% 的HCC与慢性HBV 感染有关2 每年2.1万例肝移植 手术3
1. 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-24 2. Ashley Brown et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2012 Apr;6(2):187-98. 3.Shimazono Y. B World Health Organ. 2007;955-962 4. EASL clinical practice guidelines J. Hepatology 2012 article in press
非头对头比较
30% 25% 20% 15% 15% 10% 9% 0.2% 0.2% 0.2%
1年 2年
3年
4年 5年
5%
0% 0% 0%
*数据来自已发表的试验，包括不同的人群，采用不同的排除标准与随访终点 †YMDD； #肝硬化患者49%
LAM+ADV†
ETV#
• LAM+ADV：数据来自香港研究，共纳入111例HBeAg阳性初治患者，54例接受LAM+ADV初始联合治疗104周 • ETV：数据来自意大利real-life研究，共纳入418例初治慢乙肝患者，其中HBeAg(-)患者347例（83%），接受ETV治 疗平均48个月
无疾病生存率
YMDD突变 无病毒学抑制
趋势检验 P=0.001
N=Hale Waihona Puke Baidu9
Di Marco V et al. Antivir Ther. 2005;10(3):431-9
不同核苷(酸)类药物对于失代偿患者肝硬化患者 的适应症描述
拉米夫定
恩替卡韦
无
HBV 感染的失代偿期肝 病患者
无
失代偿期肝病患者
指南推荐： ETV治疗慢乙肝失代偿期肝硬化
抗病毒可改善失代偿期肝硬化患者的临床预后
口服核苷(酸)类似物治疗失代偿期肝硬化的疗效
研究（参考文献）
患者数
使用药物 入组时LAM耐药情况 Entry CTP 入组 MELD 入组 HBV DNA(LOG10) % HBV DNA不可测 %↓CTP≥2 平均 MELD ↓ 中位数=9 中位数=8.0 核苷类药物用于失代偿乙肝肝硬化患者的疗效：
代偿期肝硬化
失代偿期肝硬化
月
1. D’Amico G,et al. J Hepatology.2006;44:217-231. 2. Zoulim F, et al. Liver Transpl. 2008 ;14 (Suppl 2):S1-7.
肝硬化患者继发肝癌几率较高
• 亚太地区，HCC的5年累积发生率分别为：非活性携带者1%、非 肝硬化的慢性肝炎者3%、肝硬化者17%
Hyun JJ, et al. Liver International. 2011: 1-9
失代偿肝硬化NAs抗病毒治疗安全性
ETV
LAM
失代偿/代偿(例)
药物副作用
36/41
40/34
0 0 0
肾功能损害 0 低磷血症 0 肌酸激酶升高 1
头痛 1
药物不耐受 1
0
2
换药
死亡
2
4/73
24
6/68
• 目前治疗方案
• 选择目前治疗方案的原因及考虑
治疗随访
• 各指标的变化情况
治疗的思考
• 该患者的特点 • 是否选择了合适的治疗方式？ • 什么是适合此类患者的治疗方式？
1. 2. 3. 4.
慢性乙型肝炎防治指南 Chin J Hepatol 2010 , 19 (1):13-24
Liaw YF, et al. Liver Int 2012, in press Anna S. F. Lok Chronic Hepatitis B: Update 2009 Hepatology 2009,50(3) EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol2012(In Press)
病毒学应答%
病毒学应答定义为HBV DNA<80IU/mL
• 数据来自欧洲多中心队列研究，共纳入372例ETV治疗的 CHB患者，随访20个月 • ETV治疗48周、96周、和144周，获得病毒学应答患者的累 积比例分别为68%、87%和93%
1. Zoutendijk R, et al. Gut. 2012 Apr 5. [Epub ahead of print] 2. Sung JJ, et al. J Hepatol. 2008;48:728-735.
耐药发生率低的 首选ETV或TDF 核苷 (酸) 类似物 也可选择IFN 基础治疗 干扰素应用宜谨 （ALT <5X ULN时） 慎
最新2012 EASL 指南
选择强效且低耐药的单药NUCs，如：TDF或ETV（A1） 新增 LAM 不用于此类患者 2012年， 最新的APASL及EASL指南不再推荐初始联合治疗3,7
随访时间：3年
5年
6年
均为HBeAg(+)患者 组织学改善定义为：Knodel炎症坏死评分下降≥2分 纤维化改善定义为： Ishak纤维化评分改善≥1分
Brown A, et al. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012;6:187-198.
在肝硬化患者中 ETV低耐药风险保证长期治疗成功的可能性
东亚地区肝癌5年累积发生率
17%
台湾、中国、新加坡、韩国、日本
肝硬化 慢性肝炎 非活性携带者
3% 1%
年
Fattovich G,et al. J Hepatology.2008;335-352.
• 代偿期肝硬化的抗病毒治疗
• 失代偿期肝硬化的抗病毒治疗
乙肝肝硬化代偿期治疗目标
代偿期目标
• 延缓或降低肝功能失代偿和HCC的发生
代偿期与失代偿期不同的疾病进展、肝癌、并发症及死亡风险决定了治疗目标的差异
中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-24
早期肝硬化患者抗病毒治疗可降低疾病进展
25
20
疾病进展发生率（％） 安慰剂 17.7% 下降 55.6%
15 10 5
Sung JJ, et al. J Hepatol. 2008;48:728-735. Lampertico P, et al. EASL 2012. Poster 522.
指南对肝硬化患者抗病毒治疗药物的推荐
2010 中国指南
代偿期 肝硬化患者
2012 APASL指南
2009 AASLD
首选ETV或TDF LAM/LdT因耐药率高 不作首选, ADV因为 疗效弱及长期耐药率 高不作首选
• VIRGIL多中心列队研究，
98例慢乙肝肝硬化患者 （代偿期n=89，失代偿 期n=9），随访20个月
• ETV治疗过程中，获得
病毒学应答的患者临床 事件的发生率明显低于 没有获得病毒学应答的 患者 (p=0.04)
Zoutendijk R, et al. Gut. 2012 Apr 5. [Epub ahead of print]
• 代偿期肝硬化的抗病毒治疗
• 失代偿期肝硬化的抗病毒治疗
乙肝肝硬化失代偿期的治疗目标
失代偿期目标
• 改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求
代偿期与失代偿期不同的疾病进展、肝癌、并发症及死亡风险决定了治疗目标的差异
中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-24