抗老年痴呆药——乙酰胆碱酶抑制剂进展
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多奈哌齐［１２］由卫才 ／Ｐｆｉｚｅｒ 公司研制，于 １９９７ 年 １ 月和 ４ 月分别在美国和英国上市。它能选择性地 抑制分解脑内神经递质的酶活性使脑内乙酰胆碱量 增加，补充脑细胞功能。与他克林相比，本品效果更 强，选择性更高，且无肝毒性，是 ＡＣｈＥ 的一种可逆性
抑制剂［１４］。临床实验显示对 ＡＤ 患者在记忆力的客观 测试方面有较大的改善。该药的不良反应主要为胃肠 道反应，如恶心﹑呕吐﹑腹泻，发生率约 １０％，远小于他 克林（２４％），此外还有失眠﹑肌痛﹑疲劳﹑食欲减退等， 这些反应都比较轻，且短暂。因此多奈哌齐已日渐替 代他克林成为美国医生治疗 ＡＤ 的首选药物。多奈哌 齐具有 Ｎ－ 苯甲基哌啶的全新结构，与他克林相比，它 有更强的疗效，更小的副作用和更好的中枢选择性。 这使得多奈哌齐成为一个很好的先导化合物，通过对 其结构改造有希望产生更多更好的治疗 ＡＤ 的药物。 如 ＴＡＫ－１４７ 和 Ｔ－８２ 均为 Ｎ－ 苯甲基哌啶的衍生物， 是很有发展潜力的新药［１２］。
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｎｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ［Ｊ］． Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２０００，２０（１）：１－１２． ［９］Ｊａｎｎ Ｍ Ｗ ．Ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ，ａ ｎｅｗ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｎｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ［Ｊ］．
由于 α－ 吡咯烷酮类衍生物显著的抗 ＡＤ 作用， 人们也加大了对这一类药物的开发研究。通过对已合 成的 α－ 吡咯烷Hale Waihona Puke Baidu类衍生物的药理筛选，来选择较理 想的抗 ＡＤ 药物。
随着老龄人群的增加，研究抗老年痴呆药已成为
Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２０００，２０（１）：１－１２． ［１０］ Ｅｎｚ Ａ，Ａｍｓｔｕｔｚ Ｒ，Ｂｏｄｄｅｋｅ Ｈ，ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ
胆碱酯酶抑制剂还有利斯的明﹑多奈哌齐﹑加兰 他敏﹑Ｅ－２０２０﹑ＳＤＺ－ＥＮＡ－７１３ 等。它们具有高效低毒， 作用时间长，使用方便等优点，是目前应用最为广泛 的抗 ＡＤ 药物。
利斯的明［８－１１］是毒扁豆碱的氨基甲酸衍生物，是 一种无肝毒性，选择性作用于脑部的非竞争性 ＡＣｈＥＩ，商品名 Ｅｘｅｌｏｎ（爱斯能），从 １９９７ 在约 ７０ 个 国家陆续上市，２０００ 年 ４ 月获 ＦＤＡ 批准，在美国上 市。该药是一个第二代 ＡＣｈＥ 抑制剂，且不需要监测肝 功能。其最大的特点是不会生成 Ｐ ４５０ 介导的药物相 互作用和具有选择性的作用机制。ＡＣｈＥ 的同工酶有 不同的组织选择性分布，研究表明 ＡＤ 病人脑内 ＧＩ 形 式同工酶浓度很高，而利斯的明能选择性地抑制 ＡＣｈＥ 的 ＧＩ 形式同工酶。利斯的明主要抑制大脑皮层 和海马区 ＡＣｈＥ 活性，不仅可提高 ＡＤ 患者的认知能 力，还能改善日常生活能力和行为症状。本品耐受性 好，不良反应少且轻微，无肝毒性，常见恶心呕吐腹泻 头晕等，服药一段时间后自行消失。本品禁用于对该 药和其他氨基甲酸衍生物过敏的病人。
加兰他敏是从石蒜科植物中提取的生物碱，为 ＡＣｈＥ 的竞争性﹑可逆性抑制剂，选择性地作用于中枢 ＡＣｈＥ，在胆碱能不足的突触后区域活性最大，不与蛋 白质结合，也不受食物和其他药物的影响，吸收快，作 用时间长。临床实验显示本品能阻止 ＡＤ 患者的认知 功能退化，改善患者的总体功能，维持日常生活能力。 本品使用剂量为 ３０～４０ ｍｇ·ｄ－１，耐受性良好，外周胆 碱能不良反应轻微，未见有肝脏毒性。
［５］周金培，张惠斌，黄文龙．四氢吖啶类化合物的合成及其生物活性 ［Ｊ］．中国药物化学杂志，２０００，１０（３）：１７１－１７５．
［６］Ｐｈｉｌｉｐ Ｇ Ｄｕｎｂａｒ，Ｇｒａｈａｍ Ｊ Ｄｕｒａｎｔ，Ｚｈｅｎｇ Ｆａｎｇ．ｅｔ ａｌ．Ｄｅｓｉｇｎ，
机制可能与增加海马﹑纹状体中儿茶酚胺类神经递质 的含量有关。奈非西坦（ｎｅｆｉｒａｃｅｔａｍ，ＤＭ－９３８４）是通 过作用于 ＧＡＢＡ 受体而改善 ＡＤ 患者的遗忘症状。该化 合物能促进 ＡＣｈ 的释放，具有拮抗东莨菪碱所致小 鼠脑遗忘作用。大鼠口服奈非西坦（１ ｍｇ／ｋｇ）可使脑
１ 他克林衍生物的合成
他克林（ｔａｃｒｉｎｅ ｃｏｇｎｅｘ）［１，２］化学名四氢氨基吖 啶（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏａｍｉｎｏａｃｒｉｎｅ，ＴＨＡ），是中枢神经可逆 性 ＡＣｈＥＩ， 商 品 名 为 Ｃｏｇｎｅｘ， 是 由 美 国 Ｗａｒｎｅｒ－Ｌａｍｂｅｒｔ 公司推出的第一个用于治疗 ＡＤ 的 胆碱酯酶（ＣｈＥ）抑制剂，于 １９９３ 年 ９ 月美国 ＦＤＡ 批准 在美国上市，次年在法国准予上市，此后陆续被许多 国家采用。本品作用时间较长（ｔ１／２ 为 ３．５ ｈ），脂溶性 高，易透过血脑屏障，可抑制血浆及组织中的 ＡＣｈＥ， 直接作用于胆碱能毒覃碱型 Ｍ 受体及烟碱型 Ｎ 受体， 通过 Ｍ１ 受体促进 ＡＣｈ 释放，它还有阻断钾离子通道， 抑制单胺氧化酶活性和阻止单胺类神经递质摄取的 作用。该药是所有 ＣｈＥ 抑制剂中治疗病例最多，疗效 最肯定的一个。但其毒副作用，尤其肝脏毒性明显，会
ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ：ａ ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ［Ｊ］．Ｐｒｏｇ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ， １９９３，９８：４３１－４３８． ［１１］ Ｒｏｓｌｅｒ Ｍ，Ａｎａｎｄ Ｒ，Ｃｉｃｉｎ－Ｓａｉｎ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ
［ 收稿日期］ ２００８－０１－２８ ［ 作者简介］ 郭盈杉（１９８０－），女，药师，从事化学药品检验工
作。
引起转氨酶（ＡＬＴ）升高，目前用药期间需监测肝功能。 一般停药几周后多数患者可恢复正常，其他不良反应 为尿频﹑流涎﹑多汗﹑眩晕﹑皮疹等。因而，研究者对他 克林进行了结构改造，以求得到较优良的药物用于临 床。
基等。其次是“他克林的二联体”，在改造的过程中人 们认识到他克林侧链氨基用支链或脂肪作为桥联基 时对于改进他克林毒性的重要性。这种改造是根据碳 链的延长或缩短起决定作用。从中找到疗效高、毒副 作用小的化合物。今后可能他克林类药物的偶联体将会是 该类药物的发展方向，有望得到更为满意的新药。
３ 制备应用
代基或 Ｃ 环稠和等。他克林的脂肪环改造中以 １－ 羟 基他克林（维那克林）为好，它比他克林抗乙酰胆碱的
第３期
郭盈杉 张忠敏：抗老年痴呆药—— —乙酰胆碱酶抑制剂进展
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作用更强，而副作用较小。此外还有卤代物，如由氟、 氯、溴等取代的化合物。
２． １． ３ 侧链氨基改造 在氨基上引入烷基、苄基、芳基、氯乙酰基、环丁
Ｓｙｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ５－ （３－Ａｌｋｙｌ－１，２，４－ｏｘａｃｌｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）－１，４，５，６－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍ－ ｉｄｉｎｅｓ ａｓ Ｍ１ Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ Ｐｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ［Ｊ］． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． １９９３，３６（７）：８４２－８４７． ［７］Ｗｌｏｄｅｋ ＳＴ，Ａｎｔｏｓｉｅｗｉｃｚ ｊ，Ｍｃｃａｍｍｏｎ ＪＡ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｎｄｉｉｎｇ ｏｆ ｔａｃｒｉｎｅ ａｎｄ ６－ｃｈｌｏｒｏｔａｃｒｉｎｅ ｂｙ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ［Ｊ］．
Ａｘｏｎｙｘ 公 司 的 ＡＣｈＥ 抑 制 剂 芬 赛 林 （ｐｈｅｎｓｅｒｉｎｅ）是近期开发出的乙酰胆碱酯酶抑制剂， 它既能减轻 ＡＤ 症状，又能延缓疾病的发展。该药可减 少涉及脑内变性的 β－ 淀粉样蛋白的形成。２００２ 年 ４ 月临床前资料报告提示，该药可降低淀粉样蛋白前体 的合成，从而减少 β－ 淀粉样蛋白的形成。芬赛林优 于现有的 ＡＣｈＥ 抑制剂，具有副作用小（特别是胃肠道 副作用），半衰期短等优点［１３］。此外，武田公司也在开 发一种新的 ＡＣｈＥ 抑制剂扎那哌齐（ｚａｎａｐｅｚｉｌ），也可 能延缓疾病的发展，可能是通过抑制神经元生长而延 缓疾病的发展。
·１６·
河北化工
第３期
有较明显作用的这类药物还有茴拉西坦、奈非西坦、 奈比西坦等。茴拉西坦（ａｎｉｒａｃｅｔａｍ）属于吡咯烷酮衍 生物，能通过血脑屏障，选择性作用于中枢神经系统。 临床研究表明，本品可改善 ＡＤ 患者的认知功能减退， 作用比吡拉西坦强，无肝毒性，耐受性好，其促智作用
［４］Ｐｅｏｃｔｏｒ Ｇ Ｒ，Ｈａｒｖｅｙ Ａ Ｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔａｃｒｉｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ［Ｊ］ ．Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ， ２０００，７（３）：２９５－３０２．
２ 他克林的合成方法［１－３］
以邻氨基苯甲酸为原料与环己酮反应，经氯代、 氨解得他克林；以靛红为原料经羟肟化、裂解后再与 环己酮反应得他克林。
２． １ 他克林的改造［４－７］ ２． １． １ 苯环改造
Ａ 环一般由芳杂环改造，常见的是噻吩环、吡唑 环、吡啶环、氢化呋喃环、二口恶嗪环等。
２． １． ２ 环己烷改造 即 Ｃ 环的改造，缩环与扩环或者在环系上连有取
中 ＡＣｈ 的水平提高 １ 倍，但对谷氨酸的释放没有影 响。该药通过激活 Ｎ／Ｌ 型 Ｃａ２＋ 通道促进 ＡＣｈ 的释放， 从而提高认知能力。临床实验表明，奈非西坦对 ＡＤ 类 痴呆及脑血管损伤性痴呆具有明显的改善作用。
５结语
Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，１９９６ ，３８（１）：１０９－１１７． ［８］Ｊａｎｎ Ｍ Ｗ ．Ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ，ａ ｎｅｗ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ
４ 其他乙酰胆碱酯酶抑制剂
该类药物是促智药物（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃｓ）［１４－１６］，发现也 较早“，西坦类”衍生物的分子结构中都含有 α－ 吡咯 烷酮，此类衍生物具有脑功能改善作用及神经保护作 用，它可以促进脑细胞的氧化还原，增强 ＡＤ 患者的糖 代谢、核酸代谢和蛋白质代谢，调节新陈代谢，增加脑 血流量，促进乙酰胆碱和去甲肾上腺素的释放，改善 脑的记忆功能，对 ＡＤ 患者的痴呆症状有明显的改善 作用［１４］。此类药中最早应用于临床的是吡拉西坦（脑 复康）。吡拉西坦为 γ－ 氨基丁酸衍生物，对中枢选择 性强，具有激活﹑保护和修复神经细胞的作用，主要改 善大脑功能，尤其对意识障碍﹑记忆减退症状有效。具
碱酶抑制剂在药学领域方面的制备应用，为研发新药提供了一定依据。
［ 关键词］ 乙酰胆碱酯酶抑制剂；制备；应用
［ 中图分类号］ Ｒ ９７１
［ 文献标识码］ Ａ
［ 文章编号］ １００３－５０９５（２００８）０３－００１４－０３
随着人口老龄化发展，老年痴呆患者的数量也随 之呈上升趋势。老年痴呆已成为继心血管疾病、恶性 肿瘤之后威胁老年人生命的第三大疾病，其发病率随 年龄增长而增加。乙酰胆碱（ＡＣｈ）是脑内与学习、记忆 密切相关的神经递质，生物化学研究发现 ＡＤ 病人脑 内乙酰胆碱能神经元缺少（尤其是 Ｍｅｙｎｅｒｔ 基底核）， 乙酰胆碱含量不足，胆碱乙酰转移酶（ＣｈＡＴ）活性降 低，因此产生了胆碱能假说。胆碱酯酶抑制剂 ＣｈＥＩ 可 抑制中枢突触间隙的 ＡＣｈＥ，阻止 ＡＣｈ 的分解， 增加 ＡＣｈ 活性，提高脑内 ＡＣｈ 的含量，修复阿尔茨海默病 中已丧失的胆碱能功能，阻止神经元间乙酰胆碱的代 谢。对提高学习、记忆关系重大。因而，开发、寻找乙酰 胆碱酶抑制剂受到人们的广泛关注。本文综述合成乙 酰胆碱酯酶抑制剂的进展状况。
第 ３１ 卷第 ３ 期 ２００８ 年 ０３ 月
Ｖｏｌ．３１ Ｎｏ．３ Ｍａｒ ． ２００８
抗老年痴呆药—— —乙酰胆碱酶抑制剂进展
郭盈杉 １， 张忠敏 ２ （１．河北省药检所，河北 石家庄 ０５００１１；２．河北医科大学药学院，河北 石家庄 ０５００１７）
［ 摘 要］ 综述了乙酰胆碱酶抑制剂，如他克林、爱斯能、芬赛林等药物及这些药物在临床产生高效、低毒作用，阐述了乙酰胆
抑制剂［１４］。临床实验显示对 ＡＤ 患者在记忆力的客观 测试方面有较大的改善。该药的不良反应主要为胃肠 道反应，如恶心﹑呕吐﹑腹泻，发生率约 １０％，远小于他 克林（２４％），此外还有失眠﹑肌痛﹑疲劳﹑食欲减退等， 这些反应都比较轻，且短暂。因此多奈哌齐已日渐替 代他克林成为美国医生治疗 ＡＤ 的首选药物。多奈哌 齐具有 Ｎ－ 苯甲基哌啶的全新结构，与他克林相比，它 有更强的疗效，更小的副作用和更好的中枢选择性。 这使得多奈哌齐成为一个很好的先导化合物，通过对 其结构改造有希望产生更多更好的治疗 ＡＤ 的药物。 如 ＴＡＫ－１４７ 和 Ｔ－８２ 均为 Ｎ－ 苯甲基哌啶的衍生物， 是很有发展潜力的新药［１２］。
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｎｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ［Ｊ］． Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２０００，２０（１）：１－１２． ［９］Ｊａｎｎ Ｍ Ｗ ．Ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ，ａ ｎｅｗ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｎｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ［Ｊ］．
由于 α－ 吡咯烷酮类衍生物显著的抗 ＡＤ 作用， 人们也加大了对这一类药物的开发研究。通过对已合 成的 α－ 吡咯烷Hale Waihona Puke Baidu类衍生物的药理筛选，来选择较理 想的抗 ＡＤ 药物。
随着老龄人群的增加，研究抗老年痴呆药已成为
Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２０００，２０（１）：１－１２． ［１０］ Ｅｎｚ Ａ，Ａｍｓｔｕｔｚ Ｒ，Ｂｏｄｄｅｋｅ Ｈ，ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ
胆碱酯酶抑制剂还有利斯的明﹑多奈哌齐﹑加兰 他敏﹑Ｅ－２０２０﹑ＳＤＺ－ＥＮＡ－７１３ 等。它们具有高效低毒， 作用时间长，使用方便等优点，是目前应用最为广泛 的抗 ＡＤ 药物。
利斯的明［８－１１］是毒扁豆碱的氨基甲酸衍生物，是 一种无肝毒性，选择性作用于脑部的非竞争性 ＡＣｈＥＩ，商品名 Ｅｘｅｌｏｎ（爱斯能），从 １９９７ 在约 ７０ 个 国家陆续上市，２０００ 年 ４ 月获 ＦＤＡ 批准，在美国上 市。该药是一个第二代 ＡＣｈＥ 抑制剂，且不需要监测肝 功能。其最大的特点是不会生成 Ｐ ４５０ 介导的药物相 互作用和具有选择性的作用机制。ＡＣｈＥ 的同工酶有 不同的组织选择性分布，研究表明 ＡＤ 病人脑内 ＧＩ 形 式同工酶浓度很高，而利斯的明能选择性地抑制 ＡＣｈＥ 的 ＧＩ 形式同工酶。利斯的明主要抑制大脑皮层 和海马区 ＡＣｈＥ 活性，不仅可提高 ＡＤ 患者的认知能 力，还能改善日常生活能力和行为症状。本品耐受性 好，不良反应少且轻微，无肝毒性，常见恶心呕吐腹泻 头晕等，服药一段时间后自行消失。本品禁用于对该 药和其他氨基甲酸衍生物过敏的病人。
加兰他敏是从石蒜科植物中提取的生物碱，为 ＡＣｈＥ 的竞争性﹑可逆性抑制剂，选择性地作用于中枢 ＡＣｈＥ，在胆碱能不足的突触后区域活性最大，不与蛋 白质结合，也不受食物和其他药物的影响，吸收快，作 用时间长。临床实验显示本品能阻止 ＡＤ 患者的认知 功能退化，改善患者的总体功能，维持日常生活能力。 本品使用剂量为 ３０～４０ ｍｇ·ｄ－１，耐受性良好，外周胆 碱能不良反应轻微，未见有肝脏毒性。
［５］周金培，张惠斌，黄文龙．四氢吖啶类化合物的合成及其生物活性 ［Ｊ］．中国药物化学杂志，２０００，１０（３）：１７１－１７５．
［６］Ｐｈｉｌｉｐ Ｇ Ｄｕｎｂａｒ，Ｇｒａｈａｍ Ｊ Ｄｕｒａｎｔ，Ｚｈｅｎｇ Ｆａｎｇ．ｅｔ ａｌ．Ｄｅｓｉｇｎ，
机制可能与增加海马﹑纹状体中儿茶酚胺类神经递质 的含量有关。奈非西坦（ｎｅｆｉｒａｃｅｔａｍ，ＤＭ－９３８４）是通 过作用于 ＧＡＢＡ 受体而改善 ＡＤ 患者的遗忘症状。该化 合物能促进 ＡＣｈ 的释放，具有拮抗东莨菪碱所致小 鼠脑遗忘作用。大鼠口服奈非西坦（１ ｍｇ／ｋｇ）可使脑
１ 他克林衍生物的合成
他克林（ｔａｃｒｉｎｅ ｃｏｇｎｅｘ）［１，２］化学名四氢氨基吖 啶（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏａｍｉｎｏａｃｒｉｎｅ，ＴＨＡ），是中枢神经可逆 性 ＡＣｈＥＩ， 商 品 名 为 Ｃｏｇｎｅｘ， 是 由 美 国 Ｗａｒｎｅｒ－Ｌａｍｂｅｒｔ 公司推出的第一个用于治疗 ＡＤ 的 胆碱酯酶（ＣｈＥ）抑制剂，于 １９９３ 年 ９ 月美国 ＦＤＡ 批准 在美国上市，次年在法国准予上市，此后陆续被许多 国家采用。本品作用时间较长（ｔ１／２ 为 ３．５ ｈ），脂溶性 高，易透过血脑屏障，可抑制血浆及组织中的 ＡＣｈＥ， 直接作用于胆碱能毒覃碱型 Ｍ 受体及烟碱型 Ｎ 受体， 通过 Ｍ１ 受体促进 ＡＣｈ 释放，它还有阻断钾离子通道， 抑制单胺氧化酶活性和阻止单胺类神经递质摄取的 作用。该药是所有 ＣｈＥ 抑制剂中治疗病例最多，疗效 最肯定的一个。但其毒副作用，尤其肝脏毒性明显，会
ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ：ａ ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ［Ｊ］．Ｐｒｏｇ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ， １９９３，９８：４３１－４３８． ［１１］ Ｒｏｓｌｅｒ Ｍ，Ａｎａｎｄ Ｒ，Ｃｉｃｉｎ－Ｓａｉｎ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ
［ 收稿日期］ ２００８－０１－２８ ［ 作者简介］ 郭盈杉（１９８０－），女，药师，从事化学药品检验工
作。
引起转氨酶（ＡＬＴ）升高，目前用药期间需监测肝功能。 一般停药几周后多数患者可恢复正常，其他不良反应 为尿频﹑流涎﹑多汗﹑眩晕﹑皮疹等。因而，研究者对他 克林进行了结构改造，以求得到较优良的药物用于临 床。
基等。其次是“他克林的二联体”，在改造的过程中人 们认识到他克林侧链氨基用支链或脂肪作为桥联基 时对于改进他克林毒性的重要性。这种改造是根据碳 链的延长或缩短起决定作用。从中找到疗效高、毒副 作用小的化合物。今后可能他克林类药物的偶联体将会是 该类药物的发展方向，有望得到更为满意的新药。
３ 制备应用
代基或 Ｃ 环稠和等。他克林的脂肪环改造中以 １－ 羟 基他克林（维那克林）为好，它比他克林抗乙酰胆碱的
第３期
郭盈杉 张忠敏：抗老年痴呆药—— —乙酰胆碱酶抑制剂进展
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作用更强，而副作用较小。此外还有卤代物，如由氟、 氯、溴等取代的化合物。
２． １． ３ 侧链氨基改造 在氨基上引入烷基、苄基、芳基、氯乙酰基、环丁
Ｓｙｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ５－ （３－Ａｌｋｙｌ－１，２，４－ｏｘａｃｌｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）－１，４，５，６－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍ－ ｉｄｉｎｅｓ ａｓ Ｍ１ Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ Ｐｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ［Ｊ］． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． １９９３，３６（７）：８４２－８４７． ［７］Ｗｌｏｄｅｋ ＳＴ，Ａｎｔｏｓｉｅｗｉｃｚ ｊ，Ｍｃｃａｍｍｏｎ ＪＡ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｎｄｉｉｎｇ ｏｆ ｔａｃｒｉｎｅ ａｎｄ ６－ｃｈｌｏｒｏｔａｃｒｉｎｅ ｂｙ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ［Ｊ］．
Ａｘｏｎｙｘ 公 司 的 ＡＣｈＥ 抑 制 剂 芬 赛 林 （ｐｈｅｎｓｅｒｉｎｅ）是近期开发出的乙酰胆碱酯酶抑制剂， 它既能减轻 ＡＤ 症状，又能延缓疾病的发展。该药可减 少涉及脑内变性的 β－ 淀粉样蛋白的形成。２００２ 年 ４ 月临床前资料报告提示，该药可降低淀粉样蛋白前体 的合成，从而减少 β－ 淀粉样蛋白的形成。芬赛林优 于现有的 ＡＣｈＥ 抑制剂，具有副作用小（特别是胃肠道 副作用），半衰期短等优点［１３］。此外，武田公司也在开 发一种新的 ＡＣｈＥ 抑制剂扎那哌齐（ｚａｎａｐｅｚｉｌ），也可 能延缓疾病的发展，可能是通过抑制神经元生长而延 缓疾病的发展。
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河北化工
第３期
有较明显作用的这类药物还有茴拉西坦、奈非西坦、 奈比西坦等。茴拉西坦（ａｎｉｒａｃｅｔａｍ）属于吡咯烷酮衍 生物，能通过血脑屏障，选择性作用于中枢神经系统。 临床研究表明，本品可改善 ＡＤ 患者的认知功能减退， 作用比吡拉西坦强，无肝毒性，耐受性好，其促智作用
［４］Ｐｅｏｃｔｏｒ Ｇ Ｒ，Ｈａｒｖｅｙ Ａ Ｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔａｃｒｉｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ［Ｊ］ ．Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ， ２０００，７（３）：２９５－３０２．
２ 他克林的合成方法［１－３］
以邻氨基苯甲酸为原料与环己酮反应，经氯代、 氨解得他克林；以靛红为原料经羟肟化、裂解后再与 环己酮反应得他克林。
２． １ 他克林的改造［４－７］ ２． １． １ 苯环改造
Ａ 环一般由芳杂环改造，常见的是噻吩环、吡唑 环、吡啶环、氢化呋喃环、二口恶嗪环等。
２． １． ２ 环己烷改造 即 Ｃ 环的改造，缩环与扩环或者在环系上连有取
中 ＡＣｈ 的水平提高 １ 倍，但对谷氨酸的释放没有影 响。该药通过激活 Ｎ／Ｌ 型 Ｃａ２＋ 通道促进 ＡＣｈ 的释放， 从而提高认知能力。临床实验表明，奈非西坦对 ＡＤ 类 痴呆及脑血管损伤性痴呆具有明显的改善作用。
５结语
Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，１９９６ ，３８（１）：１０９－１１７． ［８］Ｊａｎｎ Ｍ Ｗ ．Ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ，ａ ｎｅｗ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ
４ 其他乙酰胆碱酯酶抑制剂
该类药物是促智药物（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃｓ）［１４－１６］，发现也 较早“，西坦类”衍生物的分子结构中都含有 α－ 吡咯 烷酮，此类衍生物具有脑功能改善作用及神经保护作 用，它可以促进脑细胞的氧化还原，增强 ＡＤ 患者的糖 代谢、核酸代谢和蛋白质代谢，调节新陈代谢，增加脑 血流量，促进乙酰胆碱和去甲肾上腺素的释放，改善 脑的记忆功能，对 ＡＤ 患者的痴呆症状有明显的改善 作用［１４］。此类药中最早应用于临床的是吡拉西坦（脑 复康）。吡拉西坦为 γ－ 氨基丁酸衍生物，对中枢选择 性强，具有激活﹑保护和修复神经细胞的作用，主要改 善大脑功能，尤其对意识障碍﹑记忆减退症状有效。具
碱酶抑制剂在药学领域方面的制备应用，为研发新药提供了一定依据。
［ 关键词］ 乙酰胆碱酯酶抑制剂；制备；应用
［ 中图分类号］ Ｒ ９７１
［ 文献标识码］ Ａ
［ 文章编号］ １００３－５０９５（２００８）０３－００１４－０３
随着人口老龄化发展，老年痴呆患者的数量也随 之呈上升趋势。老年痴呆已成为继心血管疾病、恶性 肿瘤之后威胁老年人生命的第三大疾病，其发病率随 年龄增长而增加。乙酰胆碱（ＡＣｈ）是脑内与学习、记忆 密切相关的神经递质，生物化学研究发现 ＡＤ 病人脑 内乙酰胆碱能神经元缺少（尤其是 Ｍｅｙｎｅｒｔ 基底核）， 乙酰胆碱含量不足，胆碱乙酰转移酶（ＣｈＡＴ）活性降 低，因此产生了胆碱能假说。胆碱酯酶抑制剂 ＣｈＥＩ 可 抑制中枢突触间隙的 ＡＣｈＥ，阻止 ＡＣｈ 的分解， 增加 ＡＣｈ 活性，提高脑内 ＡＣｈ 的含量，修复阿尔茨海默病 中已丧失的胆碱能功能，阻止神经元间乙酰胆碱的代 谢。对提高学习、记忆关系重大。因而，开发、寻找乙酰 胆碱酶抑制剂受到人们的广泛关注。本文综述合成乙 酰胆碱酯酶抑制剂的进展状况。
第 ３１ 卷第 ３ 期 ２００８ 年 ０３ 月
Ｖｏｌ．３１ Ｎｏ．３ Ｍａｒ ． ２００８
抗老年痴呆药—— —乙酰胆碱酶抑制剂进展
郭盈杉 １， 张忠敏 ２ （１．河北省药检所，河北 石家庄 ０５００１１；２．河北医科大学药学院，河北 石家庄 ０５００１７）
［ 摘 要］ 综述了乙酰胆碱酶抑制剂，如他克林、爱斯能、芬赛林等药物及这些药物在临床产生高效、低毒作用，阐述了乙酰胆