生长激素发展史20140404修改

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金赛药业
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金赛药业
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1.数据来自国外厂家的注册临床试验 2.数据来自金赛PEG化长效II和III临床试验
水剂无需冷冻干燥，保持了蛋白质天然构象
• 粉剂的生产工艺：冷冻使水分子体积增大挤压蛋白质，造成空间结构 的改变；干燥失水破坏蛋白质表面的水化膜，暴露极性基团，易发生 聚合，增加聚合体的产生。
及玻璃碎屑带来的污染
从192AA到191AA 减少因一级结构不一致
带来的抗体
长效制剂
依
水剂
从
性
带预混装置的粉剂
使用注射器的粉剂
从人垂体提取到基因工程192AA 减少外源病毒带来的安全隐患
国内外主要生长激素厂家产品发展历程
192AA粉剂
191AA粉剂
配套注射装置
191AA水剂
长效制剂
•赛高路（深圳 科兴） （2010年退市）
191AA-rhGH 粉剂
1985-2004, E. Coli 包涵体技术
192AΒιβλιοθήκη Baidu-rhGH 粉剂
1958-1985, 人垂体中提取
人垂体源性GH
抗体的减少和注射装置的进步满足了对安全 性和依从性的需求，推动了生长激素的发展
从粉剂到水剂 减少与天然空间结构不一致
带来的抗体
注射装置技术的发展 避免了使用过程中的细菌，微生物
1998年
国内第一支注射用rhGH-赛增粉剂
•国家标准品原料：比其他国产粉剂，纯度更高、安全 性更好。
第一阶段
降低抗体发生率是生长激素发展的核心推动力
• 多种粉剂因引起抗体发生影响安全性而退市 • 中国2010版的药典也明确取消了了192AA结构的生长激素
剂型
产品
生产厂家
抗体发生率
现状
Protropin(192AA) 罗氏(Genentech)
– 各种构象有一定比例，天然生长激素结构中的α-螺旋比例为60%
• 冷冻干燥过程会使蛋白质固有空间结构被破坏， α-螺旋比例发生 变化，导致蛋白变性。
水分子形成冰晶的过程，热 缩冷胀，对蛋白质空间结构 造成挤压，产生不可逆破坏。
结冰前
结冰后
参考文献： •姚静，张自强. 《药物冻干直接技术的设计及应用》，P246-247
金赛的产品发展史与国际趋势一致
第三阶段
2014年
国际第一支PEG化长效水剂-金赛增
•抗体零检出，免疫原性更低 •避免短效制剂用药后浓度的波动，疗效更稳定 •注射频率大幅度降低，长期用药依从性更好
第二阶段
2005年
亚洲第一支rhGH注射液-赛增水剂
•抗体零检出，活性更高、起效更快、长期使用 更安全。
生长激素发展史
生长激素产品的发展历程
1999年-微球，透明质酸、PEG 化学修饰等 长效技术的应用
长效 制剂
1995-, E. Coli 分泌型表达 技术和蛋白质水相稳定技术 相结合
90年代至今：配套注射装置技术 不断发展
191AA-rhGH 水剂
带注射装置的 191AA-rhGH粉剂
1987年-, E. Coli 和小鼠 C127细胞分泌型表达技术
•赛增（金赛药 业）
•Nutropin AQ Pen/ NuSpin（罗氏）
•NordiPen/Flexpro （诺和诺德）
•Nutropin AQ （罗氏）
•Norditropin （诺和诺德）
•Humatropen（礼来） •Omnitrope® Pen （山德士）
•Genotropin Pen/Mixer（辉瑞） •Cool-click/ Easypod（雪兰诺）
•Saizen/Serosti m LQ（雪兰诺）
•金赛增（金赛 药业）
•Nutropin Depot（罗氏） •Eutropin Plus（LG）
•在研中： •PEG-GH（美国 Ambrx公司） •PEG-GH（德国 Ascendis公司） •微粒技术（英国 Critical公司） •融合钛技术：美 国Versartis公司）
• 水剂的生产工艺：无需冷冻干燥，保持了蛋白质的天然构象，不增加 聚合体的产生，抗体零检出。
水剂
蛋白质液体稳定技术
空间结构一致 不增加聚合体
抗体零检出
原液
冷冻干燥技术
粉剂
空间结构改变 增加聚合体
易产生抗体
水剂保持天然结构的机理 --冷冻干燥会对蛋白质空间结构造成破坏
--
• 蛋白质是具有空间构象的大分子，空间结构决定其生物学活性。
2.1%
2004年退市
Nutropin 1
罗氏 Genentech)
1.9 %
已退市
粉剂
Saizen (思真) 1
Nutropin Depot （PLGA 缓释技术）
赛高路
雪兰诺 罗氏( Genentech) 深圳科兴
1.19 % 57%
2013年退出中国市场 2004年退市 2010年退市
临床数据表明rhGH水剂均不产生抗体
•Protropin（罗 氏） (2004年退市）
•赛增（金赛药业）
•Nutropin（罗氏）
•Norditropin（诺和 诺德）
•Humatrope（礼来） •Omnitrope（山德 士） •Genotropin（辉瑞）
•Saizen（雪兰诺）
•Eutropin（LG） TEV-TROPIN（辉灵）
水剂保持天然结构的直接证据 --冷冻干燥会对GH的空间结构造成破坏
•红外光谱试验证据显示：
•冻干过程会使蛋白质的二级结构造成不可逆的破坏，α-螺旋比例仅为29%±3。 •水针剂型未经冻干过程，α-螺旋比例为57%±3，与天然结构一致（60%） •任何冻干保护剂都不能替代水分子，无法完全保持蛋白质的天然结构。 α-螺 旋比例最高一组只达到48%
生产厂家
抗体发生率
Roche( Genentech) 8/413=
1.9 %
Eli Lilly
1.6 %
Merck Serono Roche（Genetnech )
GHD: 3/226=
TS: 1/84= GHD: 0/107= CRI: 0/125=
TS: 0/112=
1.33 % 1.19 %
0% 0% 0%
粉剂傅里叶红外光谱图
分子间 β-折叠
水剂傅里叶红外光谱 图
国内外近千例临床研究数据显示：目前已上市的rhGH水剂均不产生抗体。 rhGH粉剂无论是采用E.coli 或小鼠C127体系技术，都会有抗体产生。
剂型 粉剂
水剂
产品 Nutropin 1 Humatrope 1
思真 1
Nutropin® AQ 1(Roche)
赛增®水剂 2 PEG化长效生长激素 2