细胞因子风暴研究进展

细胞因子风暴研究进展

细胞因子风暴（英语：Cytokine storm）又称高细胞介质症（Hypercytokinemia），一种不适当的免疫反应，因为细胞因子与免疫细胞间的正回馈循环而产生。这也被认为是1918年流感大流行、2003年SARS事件、2009年H1N1流感大流行，以及H5N1高致病性禽流感中病毒致死的原因不过美国疾病控制与预防中心认为这一症状与H1N1之间的没有充分的证据可以展示其关联性。

症状为高烧、红肿、肿胀、极度疲倦与恶心。在某些情况下可能致命。治疗：当免疫系统对抗病原体时，细胞素会引导免疫细胞前往受感染处。同时，细胞素也会激活这些免疫细胞，被激活的免疫细胞则会产生更多的细胞素。通常来说，人体会检查并控制这个反馈循环。但是在有些情况下，情况会失控，导致一个地方聚集了太多被激活的免疫细胞。目前为止，还没有完全了解这一现象的具体成因，但是有推测认为可能是由于免疫系统对新的、高致病的病原体产生的过激反应。

细胞因子风暴有可能会对身体组织和器官产生严重的损伤，比如当其发生于肺部，过多的免疫细胞和组织液可能会在肺部积聚，阻塞空气进出，并导致死亡。

细胞因子风暴与各种感染性和非感染性疾病有关，甚至是治疗性干预尝试的不幸后果。已有研究证明其在移植物抗宿主病、多发性硬化症、胰腺炎或多器官功能障碍综合征中出现。随着研究的深入，对细胞因子风暴的细胞定位和分子机制有所了解，并有助于病毒性症状尤其是流行性感冒的治疗。

细胞因子是由细胞分泌出来用于细胞间信号传导和通信的多种小蛋白质，具有自分泌、旁分泌和/或内分泌活性，并且通过结合受体引发多种免疫应答。细胞因子的主要功能有控制细胞增殖和分化、血管发生、免疫、炎症反应的调节（表1）。

表一：与细胞因子风暴相关的因子主要类型及功能

类型功能

干扰素调节先天免疫，活化抗病毒性质，抗增殖作用。

白介素白细胞增殖和分化，

趋化因子控制趋向性，募集白细胞，很多是促炎因子

集落刺激因子刺激造血祖细胞增殖和分化

肿瘤坏死因子促炎，激活细胞毒素T细胞

干扰素（IFNs）是一种细胞因子家族，其在病毒和其他微生物病原体的先天免疫中起核

心作用。根据干扰素受体特异性可以将其分为三类（I、II、III类），I型IFN包含IFN-α和IFN-β，受体为异二聚体复合物IFNAR1 /IFNAR2；I型IFN包括IFN-γ，通过结合受体IFN-γR1/IFN-γR2发挥作用。III型IFN是一类新的干扰素，包括IFN-λ1、-λ2和-λ3，也称白介素IL-29、IL-28a和IL-28b，结合受体复合体IL-28R/IL-10Rβ，具有抗病毒活性，保护小鼠免受甲型流感病毒的侵害。IFNs通过Jak-STAT信号通路转导信号，结合受体导致下游信号级联的启动，其结果是转录因子的激活和数百种IFN刺激的基因的诱导。这些基因编码具有抗病毒、抗增殖或免疫调节特性的蛋白质产物。IFNs（通常与其他药物组合）可以用来治疗病毒性疾病如丙型肝炎和乙型肝炎、某些类型的白血病和淋巴瘤以及多发性硬化中。

白介素与IFN相反，主要在免疫细胞分化和激活中起作用，属于免疫调节剂。白介素可以是促炎或抗炎的，并且像所有细胞因子一样，引起多种反应。IL-1α和IL-1β是通过直接和间接机制介导宿主对感染的反应的促炎细胞因子。在它们的生物学功能中，这些细胞因子增加了急性期信号传导，免疫细胞向原发感染部位的运送，上皮细胞活化和继发性细胞因子产生。

趋化因子是细胞因子最大的家族，这些小分泌蛋白根据其前两个半胱氨酸残基的间隔分为四种类型（CXC、CC、C和CX3C）。趋化因子作为化学引诱物起到控制细胞迁移的作用，特别是免疫系统的迁移，有助于胚胎发生，先天和适应性免疫系统发育和功能以及癌症转移等多种过程。大多数趋化因子被认为是炎症性的，并且它们被响应于病毒（或其他微生物）感染的各种细胞释放。促炎趋化因子的释放导致免疫系统细胞（嗜中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞和淋巴细胞）募集到感染部位。尽管大多数细胞因子具有多效性，但是对于特定细胞类型，免疫细胞的趋化因子募集可以是高选择性的。例如，IL-8、CCL2（单核细胞趋化蛋白MCP-1）和CCL11（嗜酸细胞活化趋化因子）分别是嗜中性粒细胞、单核细胞和嗜酸性粒细

胞的主要化学引诱因子。

集落刺激因子（CSF），如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和粒细胞游离刺激因子（G-CSF）刺激造血祖细胞增殖和分化。集落刺激因子也与炎症有关，有证据表明，这些因子可能是包含IL-1和肿瘤坏死因子（TNF）的相互依赖的促炎细胞因子网络的一部分。研究表明，CSF通过增加炎症部位的细胞因子，提高巨噬细胞的数量，使炎症反应持续。

肿瘤坏死因子（TNF）可能是最有名的和最强烈的促炎细胞因子，它在细胞因子风暴中起着重要作用。TNF被认为是急性病毒性疾病的中枢细胞因子，包括流感病毒、登革热病毒和埃博拉病毒引起的疾病。TNF由多种免疫细胞表达。TNF蛋白超家族扩大了TNF的多效性。

过量的TNF产生与许多慢性炎症和自身免疫性疾病相关。TNF抑制剂已被批准用于治疗炎症性肠病、牛皮癣和类风湿性关节炎。

肺部炎症反应的强度反映了促炎细胞因子（如TNF和IL-1）及其同源可溶性受体或抑制剂TNFR1，TNFR2和IL-1RA之间的平衡，抑制这些炎性细胞因子的活性在肺泡液的水相中。抑制肺部炎症的一种机制是调节特定细胞类型的活化。例如，肺泡巨噬细胞上的CD200R表达有助于通过抑制巨噬细胞活性来解决流感病毒感染期间的肺部炎症。负调节因子如IL-1受体相关激酶（IRAK-M），细胞因子信号传导抑制因子1（SOCS1），磷酸肌醇-3-OH激酶（PI3K），Toll相互作用蛋白（TOLLIP）和锌指蛋白A20，也有助于通过预防异常的TLR活化来维持先天免疫过程。巨噬细胞和某些类型的T细胞（Th2和调节性T细胞）和B细胞的抗炎细胞因子（主要是IL-10）的产生代表调节促炎反应的另一种机制。尽管IL-10最常被认为是抗炎细胞因子，但最近的证据将IL-10与纤维化中的潜在作用联系起来，据报道IL-10表达增加会诱导胶原蛋白生成和纤维细胞募集到肺中。相比之下，IL-6与其可溶性受体之间的相互作用增强了靶细胞上IL-6的活性，提供了当可溶性TNF受体和IL-1RA浓度非常高时增强TNF和IL-1活性的机制。由于促炎和抗炎机制的平衡对于维持肺免疫稳态至关重要，可以想象，如果这些调节机制中的一种或多种不存在或异常调节，则结果可能有助于细胞因子风暴。

细胞因子风暴是对急性或慢性损伤的免疫反应，可能由疾病本身或通过针对潜在疾病的治疗引起，结果是可以引起脓毒症样反应并可能导致多系统器官衰竭甚至死亡的细胞因子的压倒性释放。

细胞因子风暴主要由以下几个特点：