天然药物化学课件第十章
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其它进入临床研究的还有ET-743和ET-729等。
研究经费
美国：国家癌症研究所（NCI）每年用于海洋药物 研发的经费约5000万美元；美国国立卫生研究院 （NIH）每年递增11%，与合成药，植物药基本持 平。
日本：日本海洋生物技术研究院及海洋科学和技术 研究中心>1亿美元/年。
欧洲：海洋科学技术（MAST）计划每年用于海洋 药物开发的经费约1亿美元。
结构类型：大环内酯类，肽类，聚醚类，C15 乙酸原化合物，前列腺素类，甾体和生物碱 类。
2. 重要生物活性海洋天然产物的全合成
建立在全合成基础上的构效关系和结构修饰 研究对开发新药具有重要意义。
西加毒素（Ciguatoxins）； 河豚毒素衍生物11-deoxy-TTX； Lejimalide和Amphidinolid（大环内酯类）； Manzamine（大环生物碱）； 抗肿瘤新药ET-743工业化生产途径的发现。
H H
Br Br
COOH
炔酸
第六节 前列腺素类似物
prostaglandin
O COOR1
OR2 PGA2: R1=R2=H PGA2衍生物： R1=CH3,R2=Ac
第七节 甾体化合物
简单甾体化合物
HO H3C
CH3 O
O CH3
CH3 CH3
CH3
RO
开环甾体化合物
H3C OHC
二、内酯环含有氧环的大环内酯
MeO
O
O
OMe O
O
O
Me N CHO
OMe
OMe
O
HO
MeO
OMe OMe
OMe
sphinxolide E
细胞毒活性
三、多聚内酯
抗真菌
O
O
OH OH
O O
celletodiol
四、其他大环内酯类
内酯环含氢化吡喃螺环： altohyrtin A、B、C 细胞毒活性
COOH HOOC
N H
海人酸
COOH
N H
软骨藻酸
海兔中分离的dolastatin 10、15对 P388白血病的IC50为0.04ng/ml.
Cynanovirin:101个氨基酸的蛋白质， 有抑制AIDS病毒活性。
Kahalalide F对结核杆菌有较高的抑 制活性。
Aplidine 对肿瘤有抑制活性。
第一节 概述
地球表面3/4被海水覆盖，海洋生物总量超 过40万种，占地球总生物量80%
海洋动植物独特的生存环境：高盐，高压， 缺氧
药物的重要源泉：新的骨架，新的作用机制 抗真菌，抗病毒，抗肿瘤等生理活性
代表成分：河豚毒素(tetrodotoxin)
发展历史
起始于50年代末60年代 80年代后期大发展，主要归因于：1）高通量药理
反映海洋天然产物研究最高学术水平的“国际海洋 天然产物研讨会”(International Symposium on Marine Natural Products)自1974年以来每3 年举行一次。
海洋天然产物的研究方向
1. 生物活性海洋天然产物的提取分离和结构鉴 定
研究物种：海绵，珊瑚，贝囊类动物，苔藓 虫，棘皮动物，海藻，海星以及海洋细菌和 真菌等。
第五节 C15乙酸原化合物
指乙酸乙酯或乙酰辅酶A生物合 成的一类化合物。 一、直链化合物
neolaurencenyne
trans-laurencenyne
二、环氧化合物
Br OAc
O
bisezakyne B
三、碳环化合物
O H
H O
Br
lembyne A
四、其他类似乙酸原化合物
含硼原子的大环内酯
第三节 聚醚类化合物
毒性成分，极性低，为脂溶性毒素。 含多个以六元环为主的醚环，醚环
间反式并合。“聚醚梯” Maitotoxin: 非蛋白类毒性最大化
合物之一。
百度文库
第四节 肽类化合物
特殊氨基酸：
COOH NH2
β-氨基异丁酸
N COOH H L-baikiain
白血病，淋 抑制DNA合成 巴肿瘤
研 Bryostatin 1 临床试验 PKG激活
究 Dolastatin 10 临床试验
抗 肿 瘤
Ecteinascidin 743
海 Aplidine
临床试验 临床试验
微管抑制 DNA烷基化
抑制细胞分裂
洋 Halicongdrin 临床试验 作用于微管
药B
物 Discodermoli 临床试验 稳定微管
筛选；2）现代高分辨核磁共振和质谱技术的广泛应 用，使微量化合物的结构鉴定变得容易。
迄今为止，约15000多种海洋化合物被发现，其中 具重要生理活性已申请专利的新化合物达200多种。
苔藓虫甲素Bryostatin A（大环内酯）：对P388白 细胞IC50为0.89mg/mL，Ⅱ期临床。
去氢膜海鞘乙素Dehydrodidemin B（环肽）：对 P1210白细胞IC50为2μg/mL，已完成Ⅱ期临床。
CH3 O CH3
H HO
O
CH3
CH3
CH3
第七节 海洋天然产物研究实例
新结构的发现 活性化合物的研发 海洋生物工程
一、海洋活性化合物的研究
海洋抗肿瘤物质 神经作用物质 心血管作用物质 抗AIDS海洋药物
化合物
临床目的
作用机理
临床研究进展
临 Citarabin 床
3. 海洋化学生态学，生物合成和生 物生产(bio-production)及其它
海洋化学生态学：研究海洋生物次 生代谢产物在海洋生物生命过程和生态 系统中所起的生理作用。
第二节 大环内酯类（macrolides）
一、简单大环内酯化合物
O
长链不饱和脂肪酸的内酯
O
强的毒鱼活性
aplyolide A
第十章 海洋天然药物
教学内容
1. 海洋天然药物的现况与发展 2. 大环内酯类化合物 3. 聚醚类化合物 4. 肽类化合物 5. C15乙酸原化合物 6. 前列腺素类似物 7. 甾体化合物 8. 海洋天然产物研究实例
重点与难点
重点：主要的海洋天然药物类型 难点：主要的海洋天然药物类型
de
临床
临床I II期 临床 II期 临床 II期
临床I II期 临床前
临床前
Cryptophycin 临床试验 Bcl-2高磷酸化 临床前
Eleutherobin 临床试验 抗有丝分裂 临床前
二、分离实例
研究经费
美国：国家癌症研究所（NCI）每年用于海洋药物 研发的经费约5000万美元；美国国立卫生研究院 （NIH）每年递增11%，与合成药，植物药基本持 平。
日本：日本海洋生物技术研究院及海洋科学和技术 研究中心>1亿美元/年。
欧洲：海洋科学技术（MAST）计划每年用于海洋 药物开发的经费约1亿美元。
结构类型：大环内酯类，肽类，聚醚类，C15 乙酸原化合物，前列腺素类，甾体和生物碱 类。
2. 重要生物活性海洋天然产物的全合成
建立在全合成基础上的构效关系和结构修饰 研究对开发新药具有重要意义。
西加毒素（Ciguatoxins）； 河豚毒素衍生物11-deoxy-TTX； Lejimalide和Amphidinolid（大环内酯类）； Manzamine（大环生物碱）； 抗肿瘤新药ET-743工业化生产途径的发现。
H H
Br Br
COOH
炔酸
第六节 前列腺素类似物
prostaglandin
O COOR1
OR2 PGA2: R1=R2=H PGA2衍生物： R1=CH3,R2=Ac
第七节 甾体化合物
简单甾体化合物
HO H3C
CH3 O
O CH3
CH3 CH3
CH3
RO
开环甾体化合物
H3C OHC
二、内酯环含有氧环的大环内酯
MeO
O
O
OMe O
O
O
Me N CHO
OMe
OMe
O
HO
MeO
OMe OMe
OMe
sphinxolide E
细胞毒活性
三、多聚内酯
抗真菌
O
O
OH OH
O O
celletodiol
四、其他大环内酯类
内酯环含氢化吡喃螺环： altohyrtin A、B、C 细胞毒活性
COOH HOOC
N H
海人酸
COOH
N H
软骨藻酸
海兔中分离的dolastatin 10、15对 P388白血病的IC50为0.04ng/ml.
Cynanovirin:101个氨基酸的蛋白质， 有抑制AIDS病毒活性。
Kahalalide F对结核杆菌有较高的抑 制活性。
Aplidine 对肿瘤有抑制活性。
第一节 概述
地球表面3/4被海水覆盖，海洋生物总量超 过40万种，占地球总生物量80%
海洋动植物独特的生存环境：高盐，高压， 缺氧
药物的重要源泉：新的骨架，新的作用机制 抗真菌，抗病毒，抗肿瘤等生理活性
代表成分：河豚毒素(tetrodotoxin)
发展历史
起始于50年代末60年代 80年代后期大发展，主要归因于：1）高通量药理
反映海洋天然产物研究最高学术水平的“国际海洋 天然产物研讨会”(International Symposium on Marine Natural Products)自1974年以来每3 年举行一次。
海洋天然产物的研究方向
1. 生物活性海洋天然产物的提取分离和结构鉴 定
研究物种：海绵，珊瑚，贝囊类动物，苔藓 虫，棘皮动物，海藻，海星以及海洋细菌和 真菌等。
第五节 C15乙酸原化合物
指乙酸乙酯或乙酰辅酶A生物合 成的一类化合物。 一、直链化合物
neolaurencenyne
trans-laurencenyne
二、环氧化合物
Br OAc
O
bisezakyne B
三、碳环化合物
O H
H O
Br
lembyne A
四、其他类似乙酸原化合物
含硼原子的大环内酯
第三节 聚醚类化合物
毒性成分，极性低，为脂溶性毒素。 含多个以六元环为主的醚环，醚环
间反式并合。“聚醚梯” Maitotoxin: 非蛋白类毒性最大化
合物之一。
百度文库
第四节 肽类化合物
特殊氨基酸：
COOH NH2
β-氨基异丁酸
N COOH H L-baikiain
白血病，淋 抑制DNA合成 巴肿瘤
研 Bryostatin 1 临床试验 PKG激活
究 Dolastatin 10 临床试验
抗 肿 瘤
Ecteinascidin 743
海 Aplidine
临床试验 临床试验
微管抑制 DNA烷基化
抑制细胞分裂
洋 Halicongdrin 临床试验 作用于微管
药B
物 Discodermoli 临床试验 稳定微管
筛选；2）现代高分辨核磁共振和质谱技术的广泛应 用，使微量化合物的结构鉴定变得容易。
迄今为止，约15000多种海洋化合物被发现，其中 具重要生理活性已申请专利的新化合物达200多种。
苔藓虫甲素Bryostatin A（大环内酯）：对P388白 细胞IC50为0.89mg/mL，Ⅱ期临床。
去氢膜海鞘乙素Dehydrodidemin B（环肽）：对 P1210白细胞IC50为2μg/mL，已完成Ⅱ期临床。
CH3 O CH3
H HO
O
CH3
CH3
CH3
第七节 海洋天然产物研究实例
新结构的发现 活性化合物的研发 海洋生物工程
一、海洋活性化合物的研究
海洋抗肿瘤物质 神经作用物质 心血管作用物质 抗AIDS海洋药物
化合物
临床目的
作用机理
临床研究进展
临 Citarabin 床
3. 海洋化学生态学，生物合成和生 物生产(bio-production)及其它
海洋化学生态学：研究海洋生物次 生代谢产物在海洋生物生命过程和生态 系统中所起的生理作用。
第二节 大环内酯类（macrolides）
一、简单大环内酯化合物
O
长链不饱和脂肪酸的内酯
O
强的毒鱼活性
aplyolide A
第十章 海洋天然药物
教学内容
1. 海洋天然药物的现况与发展 2. 大环内酯类化合物 3. 聚醚类化合物 4. 肽类化合物 5. C15乙酸原化合物 6. 前列腺素类似物 7. 甾体化合物 8. 海洋天然产物研究实例
重点与难点
重点：主要的海洋天然药物类型 难点：主要的海洋天然药物类型
de
临床
临床I II期 临床 II期 临床 II期
临床I II期 临床前
临床前
Cryptophycin 临床试验 Bcl-2高磷酸化 临床前
Eleutherobin 临床试验 抗有丝分裂 临床前
二、分离实例