【案例】无菌药品生产车间的改造设计

【案例】无菌药品生产车间的改造设计某生物制药企业无菌罐装车间，于1998年建成。占地面积714m2，年产量 200 万支。车间内设有换鞋间、清洗间、洗衣间、走廊、灌装间、轧盖间、包装间等。车间吊顶、墙采用双面彩钢夹芯板。地板采用 PVC 地板。空调系统采用全空气系统，由5台空调箱组成。冷源取自于冷冻机房的冷水机组，热源取自园区工业蒸汽。车间分为一般区、十万级、万级、百级4个净化区。由于已使用多年，存在着设备老化、生产效率低、人物流交叉污染、温湿度不稳定等问题。随着《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的发布与实施，车间已无法满足新法规的要求，故对其进行改造（改造前平面图见图 1）。

1 原车间存在的问题及改造思路

1.1 工艺改造

1.1.1原灌装间进入与退出共用一个缓冲间，存在交叉污染问题。改为增加单独的退出通道至 D 级走廊，并设压差梯度保护。

1.1.2原配液由人工完成，存在效率低、污染风险的问

题。改为增加独立配液间，并增加自动配液系统，设层流罩保护。

1.1.3原称量与配液在同一间房间完成，存在交叉污染风险。改为增加独立称量间，完成称量。

1.1.4 原灌装间百级面积过大，存在能耗大、难控制的问题。改为 B 级背景+灌装区 A 级层流保护，灌装机设置围挡。

1.1.5原冻干后成品由人工手持托盘转运，存在效率低、污染风险的问题。改为增加小车进行转运。

1.1.6原轧盖后至包装采用人工转运的方式，效率低、且无直接转运通道。改为转盘转运，并将轧盖背景区域洁净级别提升为 C 级。

1.1.7原轧盖机没有抽风装置，也没有自动剔除装置，容易形成二次污染。改为替换轧盖机带抽风、自动剔除装置。

1.1.8 原轧盖没有排风，容易形成二次污染，改为增加排风。

1.1.9 原两间洗衣间存在功能重复。改为将其合并，增加大功率洗衣烘干机。

1.10 原车间缺少在线粒子检测间及设备，改为增加独立的在线粒子检测间及设备。

1.11 原车间缺少可在灌装间外部观察灌装操作的观察窗，改为在灌装间与准备间之间增加观察窗。

1.2 空调系统改造

1.2.1原车间时常出现温湿度超标现象。经调查，空调设备管路、盘管堵塞，并存在滴漏现象，空调箱面板锈蚀严重，夏季表面结露。综合考虑，将空调箱全部更换。

1.2.2原车间时常出现压差过低、关键区域压差梯度不够的问题。经调查，送回风阀门有松动现象，定位机构生锈腐蚀严重，难以调整。部分风管内壁锈蚀，堵塞高效过滤器，造成压差不稳定。改造后将其全部更换。

1.3 其他改造

原车间工艺排水缺少放倒流措施。改为将工艺排水集中排放，增加空气隔段措施。

2 设计需遵循的规范

设计需符合《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》、《洁净厂房设计规范》、《医药工业洁净厂房设计规范》、《建筑设计防火规范》。《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》与98 版的《药品生产质量管理规范》对于无菌药品生产有着明显的不同，主要区别见表 1。

3 空调设计

3.1 空调系统的基本形式

采用全空气系统，由室外取新风经粗效过滤器与室内回风在空调箱内混合，经表冷器降温除湿，再经风机增压送入加热段再热、加湿段加湿，经过中效过滤器二级过滤送至末端高效过滤器进行三级过滤。室内洁净度由粗、中、高效过

滤器保证。温湿度由表冷器、加热盘管、加湿器控制。送风机提供必要的送风量，保证房间换气次数。调节送风机、送回风阀调节房间压差。

3.2 空调系统划分

按照洁净级别设置空调箱。即每个级别对应独立的空调箱。并将净化空调与非净化空调分别设置。

3.3 过滤器的设置

净化空调箱内粗效采用 G4 袋式过滤器，中效采用 F8 袋式过滤器，末端高效采用 A/B 区采用 H14

（过滤效率 99.995%@0.3μm），C/D 区采用 H13（过滤效率 99.99%@0.3μm）。非净化空调箱内粗效采用G4 袋式过滤器，中效采用 F7 袋式过滤器。排风箱内采用 F7 中效过

滤器。

3.4 压差梯度设计

按照GMP要求，洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10Pa。进入洁净区的第一个房间设为净化保护区，压力为0Pa~5Pa，第二个房间压力为15Pa。相同级别房间压力依次递增，使非净化区至走廊形成由小到大的阶梯式压差梯度。灌装间和走廊之间的缓冲间采用下沉式压差梯度（非阶梯式），主要考虑到灌装区为核心区域，既要保证其压力最高，免受外部污染，也要保证灌装时产生的雾滴扩散至 C、D 区，所以采用下沉式压差梯度。洁具间、灭菌间轧盖间采用相对负压，防止热湿、铝屑等颗粒扩散。

3.5 送风量、排风量、回风量、新风量设计

送风量应满足以下三个要求，并取三者大值。

（1）室内洁净度。

（2）室内温湿度。

（3）室内供给的新风量。

为简化计算，送风量采用推荐值估算。根据《洁净厂房设计规范》、《药品生产质量管理规范（2010年修订）》，如表2 所示。

最后，校核系统、房间的风量：系统送风量＝系统新风量＋系统回风量＝系统回风量＋系统排风量；房间送风量＝房间回风量＋房间排风量。

3.6 负荷计算

根据《洁净厂房设计规范》，洁净室设计温湿度如表 3。

表 3 洁净室温湿度

温度（℃）相对湿度（%）

22 ± 2 45 ~ 65

3.6.1 冷负荷

（1）采用不稳态法逐一计算每一个系统每一时刻的冷负荷，确定综合最大值。

（2）根据系统风量计算每一个空调系统的制冷量。

（3）校核：系统风量计算的制冷量应大于或等于不稳态法算的综合最大值。

3.6.2 热负荷

（1）采用稳态法逐一计算每一个系统的热负荷。

（2）根据系统风量计算每一个空调系统的制热量。

（3）校核：系统风量计算的制热量应大于或等于稳态法计算的热负荷。

3.6.3 加湿量

根据系统风量计算每一个空调系统的加湿量。

3.7 材料选择