合成路线设计与合成方法资料.

• 利用碳中心自由基的偶合反应
CO2C2H5 Na/toluene CO2C2H5
O
H3C
CH3
TiCl3
HO H3C
H3C
OH
OH OH CH3 CH3
• 利用周环反应来形成新的碳链或碳环 ：
O
O
Cope rearrangement
CO2CH3 +
CO2CH3
CO2CH3 CO2CH3
Diels-Alder reaction
尔奖得主）: 在有机合成中充满着兴奋，冒 险，挑战和艺术!! 著名有机合成化学家斯蒂尔(W C Still) ：一 个复杂有机分子的有效合成路线的设计是 有机合成中最困难的问题之一!!
Robert B. Woodward (1917-1979)
合成路线设计的重要性
H2NOC H2NOC
CONH2
Me Me
CH3Li + CH3I
CH3CH3 + LiI
2 CH3I + Na
CH3CH3 + 2 NaI
1. 甲基负离子显然为给电子的合成单元，被称作给电子合
成子，简称d-合成子
2. 而甲基正离子显然为接受电子的合成单元，被称作受电
子合成子，简称a-合成子
3. 自由基反应过程，可以看作两个甲基自由基的结合，甲
CHO
CHO NH2Me
CO2H
O HO2C
Mannich reaction
NMe CO2
O2C O
H+ NMe CO2H
HO2C O
NMe O
当代合成路线设计
E. J. Corey
• 美国哈佛大学的科里(E. J. Corey)教授 (1928 - ) （1990年诺贝尔化学奖得主）---“合成子 法”(Synthon Approach)
• a3： +C3-C2-C1-FG • d3： -C3-C2-C1-FG
FG = functional group
d-合成子
d0合成子： • ROH, RSH失去一个质子
RS
RSH
RO
ROH
d1-合成子： • 常用d1合成子的合成等价体有：CH3NO2，
CH3SOCH3，CH3SO2CH3，HCN， R3SiCH2Cl，Ph3P+-CH2R X-，硫叶立德试 剂，和硫代缩醛等 ．
2.2 逆向合成法 (Retrosynthesis)与合成 子（Synthon）
碳链的构筑方法有三类：
• 利用碳负离子（亲核试剂，电子给与体 donor）与碳正离子（亲电试剂，电子接受 体 acceptor）的结合，例如：
Cl + NaCH(CO2C2H5)2
acceptor
donor
CH(CO2C2H5)2
有机合成化学
• Who: 阳华 教授 • Where: Office to be decided?? • When: Office hour 星期二和四下午 • How: hyangchem@
第2章 合成路线设计与合成方法
2.1.1 合成路线设计的意义 有机合成大师 R. B. Woodward (1965年诺贝
• 如今已发展到利用计算机辅助设计合成路 线
• 无机化合物和材料的合成来说，现代合成 设计的重点是分子设计和分子工程的应用
2.1.2 合成路线设计的基本方法
解决合成问题时常采用的三种策略： • 原料决定（起始原料→反应→目标分子 ） • 反应决定（反应→目标分子→起始原料 ）
• 目标分子决定 （反向合成分析 ）
颠茄酮 (tropinone)的合成 --合成路线设计的重要性及其魅力
R. Willstatter (1915年诺贝尔奖获得者，1896 年完成， 21步， 总产率0.75%）
O Br
Br
OH N
NMe2
Br
Br NMe2
Br Br
NMe2 Br Br
NMe
NMe Br
NMe OH
NMe O
英国化学家R. Robinson (1947年诺贝尔奖 获得者，1917年完成，3步，90%产率）
基自由基被称作自由基合成子，简称r-合成子
4. 具有合成子功能的试剂被称为该合成子的合成等价体 （synthetic equivalents）
2.2.2 常见的a-合成子和d-合成子
• a-合成子又可以细分为a0-an合成子；d-合 成子分为d0-dn合成子，依照官能团和活性 碳原子的相对位置将合成子编号分类。
CONH2
Me
Me
N CN N
H
N
Co + N
H2NOC
Me
Me Me
O NH
N
Me
HO
MCOe NH2
Me HO
N
Me
OO P
O
O
OH
OH
H2N
O
O O
HO
OH OH
HO OH
O OH
Me OH OH
O N H
OH
HO
OH
O Me OH Me OH
N H
OH Me
OH
OH
OH
HO
OH
Me
O Me
OH
d2-合成子：
• 常用的合成等价体有：RCH2CHO, RCH2COPh, RCH2CO2Et, CH2(CO2Et), CH3COCH2CO2Et 和CH2(CN)2等
• 常用的强碱主要有：叔丁醇钾（pKa≈20）、 二异丙基胺锂（LDA, pKa≈40）、丁基锂 （pKa40）、氢氧化钠（pKa≈16）、碳酸 钾（pKa≈10）。
2.1.3 合成路线的评价
• 合理的反应机理--即从单元反应来分析应该是可行的，其 组合能够达到合成所需化合物的目的
• 合成效率高--即力求减少副反应以提高产品的收率。 • 合成路线简捷--反应步骤的长短直接关系到合成路线的经
济性。（一个每步产率为90％的十步合成，全过程的总产 率仅为35％；而五步合成，则总产率可提高为59％，若合 成步骤仅三步时，其总收率就升高为73％。因而应尽可能 采用短的合成路线） • 原料、试剂等来源便宜丰富 • 温和的反应条件和操作简便安全 • 尽可能符合绿色合成的原则，原子经济性，无毒或少毒， 污染尽可能少
d2-合成子羰பைடு நூலகம்化合物与碱作用
（区域选择性！！）
O
O
O
Base
O Base
O
O
ONa
ONa
C2H5ONa thermodynamic
(C6H5)3CLi kinetic
Me
OH
O
HO HO
OH OH
OH OH
OH
OH OH OH
OH OH
HO OH
O HO
OH OH OH
Vitamin B12, Woodward, 1973
Palytoxin, Kishi, 1994
R. B. Woodward:合成对象是不能变动的，既不能单凭 勤恳，也不能仅凭灵机一动就进行工作，而必须按照计 划来进行。