7 淋巴细胞的发育与存活

第七章淋巴细胞的发育与存活
正如第三章和第四章讲到的，B和T淋巴细胞携带的抗原受体其结合抗原的特异性是极其庞大的，这就赋予个体在其一生中对接触到的广泛的病原体产生免疫应答。

这种B细胞受体（B-cell receptors）和T细胞受体（T-cell receptors）的多样性谱是B细胞和T细胞在发育过程中形成的，分别来自于它们各自未分化的前体。

新淋巴细胞的产生或称淋巴细胞增殖（lymphopoiesis），发生在特定的淋巴组织即中枢淋巴组织（central lymphoid tissue），对B细胞而言是在骨髓，而对T细胞来说则在胸腺。

像所有造血细胞一样，淋巴细胞前体起源于骨髓，但B细胞在骨髓中完成其大部分的发育过程，而T细胞则由骨髓迁移入胸腺，并从前体细胞发育而成。

单个淋巴细胞的抗原特异性是在其早期分化阶段决定的，在B细胞，编码其免疫球蛋白可变区的DNA序列，以及在T细胞编码其T细胞受体可变区的DNA序列都是由基因片段组装起来的，在第四章中我们已经介绍过了。

由于基因片段都需要进行重排，因此B细胞和T细胞的早期发育所经历的过程是非常相似的。

在B细胞和T细胞中，这方面的发育调控方式都是相似的，以确保淋巴细胞谱作为整体的多样性以及单个淋巴细胞具有独特的抗原特异性。

淋巴细胞表面抗原受体的表达代表着细胞发育的一个分水岭，因为此时淋巴细胞就可以检测与其受体结合的配体了。

在淋巴细胞发育的下一阶段，就需要检测这些受体对附近环境中出现分子的抗原识别特性。

受体与这些配体的特异性和亲和力决定了这些未成熟淋巴细胞的命运，这就是说决定细胞是被选择存活下去并进一步发育，还是在未成熟时就死亡。

一般来说，发育中的淋巴细胞其受体与自身抗原发生微弱的相互作用，或以一种特殊的方式与自身抗原结合的，则会收到使之存活的信号，这种选择称为阳性选择（positive selection）。

阳性选择在α︰β T细胞的发育中尤其重要，因为这类细胞识别的抗原是与MHC 分子结合的肽段（见第三章）。

由于不能识别机体自身MHC分子的T细胞将不能启动针对任何抗原的免疫应答，因此阳性选择的过程确保了个体将拥有一个T细胞库，当外来抗原肽与他或她自身的MHC分子结合时，能对外来抗原肽作出应答的。

另一方面，淋巴细胞其受体与自身抗原强烈结合的话，则会收到导致其死亡的信号，这一过程称为阴性选择（negative selection）。

因此，强烈自身反应性的淋巴细胞在它们完全成熟并可能引发破坏性自身免疫应答之前，就从淋巴细胞库中被清除了。

通过这种方式对普遍存在的自身抗原建立了免疫耐受（tolerance）。

发育中的淋巴细胞当其受体没有收到任何信号时其命运就是死亡，正如我们将会看到的，绝大多数发育中的淋巴细胞在离开中枢淋巴器之前或在外周淋巴器官中成熟之前就会发生死亡。

因此，存活下来并组成成熟淋巴细胞种群的淋巴细胞仅占骨髓或胸腺中产生的淋巴细胞的一小部分。

然而，这些细胞表达了一个大的受体谱，能对几乎无限多样化的异己结构作出应答。

这个受体谱为获得性免疫应答中发生的克隆选择提供了原材料。

本章中我们将描述小鼠和人B细胞及T细胞发育的不同阶段，从无分化的干细胞到成熟、具有特定功能、携带有独特抗原受体并随时能对外来抗原作出应答的淋巴细胞。

在本章的前两个部分，我们会定义淋巴细胞在中枢淋巴器官中发育的各个阶段，以及未经过选择的初级受体库是如何产生的。

随后我们将讨论通过什么样的机制进行阳性选择，又是什么机制一旦细胞表面表达了抗原受体，就会出现自身耐受。

本章的最后部分，我们将跟踪关注新生淋巴细胞当其离开中枢淋巴器官迁移至外周淋巴
组织时的命运，某些进一步的成熟就在外周淋巴组织中发生。

成熟淋巴细胞连续不断地在血液和外周淋巴组织中再循环。

没有发生感染时，尽管不断有新的细胞产生，但淋巴细胞的总数是保持相对恒定的。

我们还将探讨控制外周淋巴器官中初始淋巴细胞存活的因素，从而使淋巴细胞保持动态平衡的。

图7.1显示了B细胞生活史的主要阶段，T细胞则见图7.2。

本章中我们将介绍这些细胞要在外周成熟淋巴细胞种群中占有一席之地的发育阶段。

我们将在8-10中讨论成熟淋巴细胞生活史的最后一个阶段，在这个阶段中淋巴细胞接触外来抗原，并活化成为效应细胞或记忆细胞。

本章的最后一部分内容包括对淋巴瘤的探讨，淋巴瘤代表了在细胞增殖中逃脱了正常控制的细胞，另外也因为它们具有T细胞和B细胞不同发育阶段的特征而引人关注。

图7.1 B细胞来源于骨髓中的淋巴祖细胞
在发育的第一阶段，骨髓中的祖B细胞重排了它们的免疫球蛋白基因。

这个阶段是不依赖于抗原的，但依赖于它们与骨髓基质细胞的相互作用（第一张图）。

这个阶段终止于未成熟B细胞，它们携带有以细胞表面IgM形式存在的抗原受体，并且能与所处环境中的抗原发生相互作用。

这个阶段的未成熟B细胞受到抗原强烈刺激后会死亡或在阴性选择过程失活，因此许多自身反应性B细胞会清除出细胞库中（第二张图）。

发育的第三阶段，存活下来的未成熟B细胞迁移到外周，成熟并表达IgD和IgM。

当它们在二级淋巴器官中遇到相特异性外来抗原时，就可以活化（第三张图）。

活化的B细胞增殖并分化为分泌抗体的浆细胞和长寿的记忆细胞（第四张图）。

图7.2 T细胞的发育
T细胞发育的过程大部分与B细胞相似。

T细胞前体从骨髓迁移至胸腺，并重排T细胞受体基因（第一张图），与自身MHC分子相配的α∶βT 细胞受体在与胸腺上皮的相互作用中，给细胞传递了一个生存信号，使该细胞通过阳性选择。

自身反应性受体转导了导致细胞死亡的信号，因而在阴性选择过程中这些细胞就从谱中被清除（第二张图）。

通过选择存活下来的T细胞则成熟并离开胸腺至外周循环，它们不断地离开血液迁移通过外周淋巴器官，并
在此它们可能会接触到其特异性外来抗原并活化（第三张图）。

活化后引起细胞增殖并分化为效应T细胞。

这些细胞被吸引至感染位点，杀伤感染细胞或者激活巨噬细胞（第四张图）；其他T细胞则被吸引至B细胞聚居区，可以辅助并激活抗体应答（未显示）。

哺乳动物中淋巴细胞的发育很大部分是在中枢淋巴器官的特定环境中发生的——B细胞在骨髓（胎儿在肝脏）而T细胞在胸腺。

对于胎儿和青少年来说，这些组织是大量新生淋巴细胞的来源地，然后这些新生淋巴细胞会迁移并居留于外周淋巴组织中。

在成熟个体中，胸腺中新生T细胞的发育减缓，T细胞的数量是通过中枢淋巴器官以外的成熟T细胞分裂而维持的。

另一方面，新生的B细胞却能不断地从骨髓产生，成年个体也不例外。

本章这一部分介绍的是这些主要淋巴细胞增殖环境的本质以及淋巴细胞经过的发育阶段。

这些阶段的确定主要是根据功能性抗原受体基因在组装和表达过程中的不同步骤，以及区分不同功能类型T和B细胞的形态特征。

在淋巴细胞发育过程中的每一步，基因重排的进程都受到监控。

一次成功的基因重排导致蛋白链的合成就是细胞进入下一步发育的一个信号。

T细胞的发育比B细胞的发育复杂得多，因为T细胞具有两种不同的细胞类群，分别携带两种不同类型的T细胞受体即α︰β和γ︰δ，因此这两种类型细胞的产生必需协调（见4-13）。

α︰β和γ︰δT细胞在T细胞的发育早期就分开了。

α︰βT细胞进一步分化为CD4和CD8 T细胞（见3-12），这发生在T细胞受体基因已重组并表达后的未成熟T细胞中。

7-1 淋巴细胞在特定的环境中发育并受到抗原受体基因体细胞重排的调节
在前体细胞发育成表达抗原特异性受体——分别是免疫球蛋白和T细胞受体——功能性B或T细胞的过程中，都应用了某些基本原则。

在小鼠和人中，淋巴细胞的分化过程依次发生在有序的各个阶段，这些阶段包括抗原受体基因连续的重排步骤及其蛋白质产物的表达，以及其他细胞表面和胞内蛋白质的表达变化。

这一内在发育程序的顺利完成需要淋巴细胞发育时所处特定微环境的信号——B细胞是骨髓和胎儿肝脏，而T细胞则是胸腺。

这些组织提供了一个特定非淋巴基质细胞（stromal cells）组成的网络，它们与发育中的淋巴细胞密切地相互作用，并通过分泌生长因子以及表达细胞表面分子通过与淋巴细胞前体的受体结合而提供信号。

每个淋巴细胞的抗原特异性是由抗原受体可变区（V）基因决定的，是通过V、D和J 基因片段组装产生的重排V基因编码的（见4-2和4-11）。

表达一个完整的抗原受体需要两个不同基因位点的成功重排，这样才能产生抗原受体的蛋白链，即免疫球蛋白的重链和轻链或者T细胞受体的α和β链（或γ和δ链）。

然而并不是所有的基因重排都是成功的。

由于重排的过程并不严密，因此并不非所有的重排都能产生完整的、可以翻译成蛋白质的DNA 阅读框内序列。

V区的成功组装需要对每个基因位点进行监控，并由此界定了淋巴细胞发育的不同阶段。

一个成功的基因重排称为生产性重排（productive rearrangement），能够导致蛋白质产物的合成；这也是细胞进入下一个发育阶段的信号。

例如，B细胞重链阅读框内VDJ序列的组装导致了重链的表达；而这是细胞作为停止重链位点重排的信号，细胞分裂几次后开始轻链位点的重排。

不能产生蛋白质的不成功重排称为非生产性重排（nonproductive rearrangements），如果没有发生进一步的重排挽救这种局面的话，淋巴细胞就会死亡。

因此，B细胞为了通过这些发育的最初阶段而存活，必须在免疫球蛋白的重链位点以及两个轻链位点κ或λ中任一个基因位点上进行生产性重排。

而T细胞则必须在α和β链位点上进行生产性重排，产生α︰β T细胞，或者在γ和δ链位点上进行生产性重排，产生γ︰δ T细胞。

那些未能进行必需的生产性重排的细胞会在原位发生凋亡。

导致B细胞携带有免疫球蛋白B细胞受体的事件以及Ｔ细胞携带有α︰β T细胞受体的事件是紧密相关的，我们在此要讨论这些事件，而把同样在最早Ｔ细胞前体中也发生的γ和δ链基因位点重排等复杂因素搁置一边，本章的后面部分将会回到这些内容上。

一次只能在一个基因位点发生重排，并且每个位点都按照固定顺序进行重排。

B和T细胞都是首先重排含有D基因片段的位点；对B细胞来说是免疫球蛋白重链位点，对T细胞来说则是在T 细胞受体的β链位点。

只有进行了生产性重排，发育中的B细胞才能继续进行轻链位点的重排，而T细胞才能继续重排其α链位点。

每一个抗原受体基因位点的蛋白质产物都倾向于与另一条链配对表达；例如α和β链组成T细胞受体（见图3.12）。

因此，发育中的T细胞在其α链位点还没有进行重排时，它是如何检测已发生重排的β链基因是否是生产性重排的呢？解决的办法是在发育的这一阶段，B和T细胞都产生恒定的替代性配对链。

这些替代链与重链或β链配对产生能表达于细胞表面的“受体”。

这些受体的形成就给细胞发出了信号停止VDJ的重排。

紧接着细胞经过几轮分裂后进入下一阶段的发育，即B细胞轻链位点和T细胞α链位点的V与J的重排。

如果这个重排是生产性的，那么淋巴细胞就能在细胞表面表达真正的免疫球蛋白或者T细胞受体了。

7-2 骨髓中的B细胞在基质细胞的辅助下发育并在外周淋巴器官达到成熟
B细胞发育依赖于骨髓中的非淋巴基质细胞；从骨髓中分离得到的干细胞在培养基中生长时不能分化成B细胞，除非骨髓基质细胞也存在的情况下才能分化。

基质，该名称来源于希腊语，意为床垫，即为B细胞发育提供必要的支持。

基质细胞有两方面的作用：第一，基质细胞通过细胞粘附分子及其配体的相互作用，与发育中的B系细胞形成了特定的粘附性接触；第二，基质细胞提供生长因子促进淋巴细胞的分化和增殖（见图7.3）。

图7.3 B细胞发育的早期阶段依赖于骨髓基质细胞
上图表示B细胞前体与基质细胞之间的相互作用是未成熟B细胞阶段发育所必需的。

B细胞发育所定义的祖B细胞和前B细胞相应情况见图7.5。

淋巴样祖细胞和早期祖B细胞通过整合素VLA-4以及其他细胞粘附分子（CAMs）与基质细胞上的粘附分子VCAM-1结合。

这些粘附分子间的相互作用促进了祖B细胞表面的受体酪氨酸激酶Kit与基质细胞上的干细胞因子（SCF）结合，激活了激酶并诱导祖B细胞的增殖。

稍后阶段的增殖和进一步发育则需要白介素-7（IL-7）。

图a：光学显微镜显示小的圆形细胞是祖B淋巴细胞，与培养的基质细胞紧密接触，基质细胞有一些延展的突起，在其生长时将细胞固定于培养皿上。

图b：高倍的电子显微镜照片显示细胞培养中的两个淋巴细胞，可见它们附着于扁平的基质细胞上。

照片由A. Rolink（a）；P. Kincade and P.L. Witte（b）提供。

已经确定了许多骨髓生长因子并且阐明了其功能。

干细胞因子（SCF）可以促进早期B
系细胞的生长，SCF是基质细胞表面递呈的一种膜结合型细胞因子，可以与B细胞前体细胞表面受体酪氨酸激酶Kit发生相互作用。

发育中的B细胞在稍后阶段需要分泌型的细胞因子白介素-7（IL-7）。

趋化因子基质细胞来源的因子-1或前B细胞生长刺激因子（SDF-1/PBSF）在B细胞发育的早期阶段发挥着重要作用，该分子基因缺陷小鼠其B细胞不能发育就证实了这一点。

SDF-1由骨髓基质细胞组成性生产，它的作用之一可能是将发育中的B细胞前体保留在骨髓的微环境中。

由基质细胞产生的其他粘附分子和生长因子已知在B细胞的发育中也发挥作用；这是一个研究的热门领域，目前还不能全面了解调节B细胞分化的因子。

随着B系细胞的成熟，它们在骨髓内迁移并一直保持与基质细胞的接触。

最早期的干细胞位于称之为骨内膜下区的部位，这是与骨骼内表面相连的区域。

随着B系细胞的成熟进程，它们会朝着骨髓腔的中心轴移动（见图7.4）。

成熟过程的后期与基质细胞的接触依赖性逐渐变少，未成熟B细胞发育为成熟B细胞的最后阶段在外周淋巴器官如脾脏中进行。

图7.4 B系细胞在其成熟过程中迁移至骨髓中心轴
大鼠大腿骨横切面的荧光显微镜照片，细胞（绿色）是通过末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）染色而鉴定的，TdT是祖B细胞阶段的标志（见图7.5）。

表达TdT的早期祖B细胞聚集在骨内膜附近（骨髓内腔面），见图中右上角部分。

随着发育进程，B系细胞失去TdT，并向髓腔中心移动（左下角），并停留在髓窦中做好输出的准备。

照片由D. Opstelten和M. Hermans 提供。

7-3 B细胞发育的不同阶段可以通过表达的免疫球蛋白链和特定的细胞表面蛋白加以鉴别
主要B细胞发育阶段通过免疫球蛋白重链和轻链基因相继重排及表达来界定（图7.5）。

首先将B系细胞划分为不同发育阶段，是根据它们是否表达免疫球蛋白链，或只表达免疫球蛋白重链，或重链和轻链都表达。

随后，中期分化阶段的鉴别则根据其他细胞表面蛋白的表达，以及对免疫球蛋白基因位点状态的DNA直接分析结果。

H segment occurs in early pro-B cells, generating late pro-B cells in which V H to DJ H rearrangement occurs. A successful VDJ H rearrangement leads to the expression of a complete immunoglobulin
heavy chain as part of the pre-B-cell receptor, which is found mainly in the cytoplasm and to some degree on the surface of the cell. Once this occurs the cell is stimulated to become a large pre-B cell which actively divides. Large pre-B cells then cease dividing and become small resting pre-B cells, at which point they cease expression of the surrogate light chains and express the heavy chain alone in the cytoplasm. When the cells are again small, they reexpress the RAG proteins and start to rearrange the light-chain (L-chain) genes. Upon successfully assembling a light-chain gene, a cell becomes an immature B cell that expresses a complete IgM molecule at the cell surface. Mature B cells produce a heavy chain as well as a heavy chain, by a mechanism of alternative mRNA splicing, and are marked by the additional appearance of IgD on the cell surface.
图7.5 B系细胞发育经过的几个阶段是以免疫球蛋白基因的重排和表达为标志的
干细胞还没有开始重排免疫球蛋白（Ig）基因片段；这些基因片段还是胚系结构，与所有非淋巴细胞中发现的相同。

重链（H链）位点首先发生重排。

在早期祖B细胞中，出现D基因片段与J H基因片段的重排，这一连接产生了晚期原B细胞，V H和DJ H的连接就发生在晚期原B细胞中发生。

成功的VDJ H链的重排导致了一条完整的免疫球蛋白重链的表达，它是前B细胞受体的一部分，主要分布在细胞质中，少部分会位于细胞表面。

以上事件一旦发生，细胞就会被刺激成一个大的前B细胞，它能够活跃地分裂。

随后大前B细胞停止分裂成为静息状的小前B细胞，此时它们停止表达代理轻链而只在胞质中表达重链 。

当细胞又一次变小时，它们会重新表达RAG蛋白并且开始重排轻链（L-链）基因。

成功组装了一个轻链基因后，细胞就变成了未成熟B细胞，在细胞表面表达完整的IgM分子。

通过独特的mRNA拼接机制，成熟B细胞除了生产重链µ外还生产重链δ，且以细胞表面附加的IgD 的出现为标志。

The earliest B-lineage cells are known as pro-B cells, as they are progenitor cells with limited self-renewal capacity. They are derived from pluripotent hematopoietic stem cells and are identified by the appearance of cell-surface proteins characteristic of early B-lineage cells. Rearrangement of the immunoglobulin heavy-chain locus takes place in pro-B cells; D H to J H joining at the early pro-B cell stage is followed by V H to DJ H joining at the late pro-B cell stage.
最早的B系细胞称为祖B细胞，因为它们是自我更新能力有限的祖先细胞。

它们起源于多功能造血干细胞，并根据早期B系细胞表面特异性蛋白的出现加以区分。

免疫球蛋白重链基因位点的重排在祖B细胞中发生；在早期祖B细胞阶段，重链的D H连接到J H；在随后的晚期祖B细胞阶段，重链的V H连接到DJ H。

Productive VDJ H joining leads to the expression of an intact heavy chain, which is the hallmark of the next main stage of development, the pre-B cell stage. The chain in l arge pre-B cells is expressed intracellularly and possibly in small amounts at the cell surface, in combination with a surrogate light chain, to form the pre-B-cell receptor. Expression of the pre-B-cell receptor signals the cell to halt heavy-chain locus rearrangement and production of the surrogate light chain, and to divide several times before giving rise to small pre-B cells, in which light-chain rearrangements begin. Once a light-chain gene is assembled and a complete IgM molecule is expressed on the cell surface, the cell is defined as an immature B cell. The expression of the immunoglobulin heavy and light chains are key milestones in this differentiation pathway. These events do more than simply delineate stages of the pathway; the expression of an intact heavy chain, and later of a complete immunoglobulin molecule, actively regulates progression from one stage to the next.
生产性的VDJ H连接导致了一条完整的μ重链的表达，μ重链是下一个主要的发育阶段即前B细胞阶段的特征。

巨型前B细胞的μ链在细胞内表达，也可能会有少数μ重链与代替性轻链结合并在细胞表面表达，形成前B细胞受体。

前B细胞的受体的表达给了细胞一个信号，使细胞停止重链位点的重排和替代性轻链的生产，并进行数次分裂随后产生小前B 细胞，轻链的重排就是在小前B细胞阶段开始的。

一旦轻链基因完成组装并且细胞表面表达了完整的IgM分子，那么这个细胞就被定义为未成熟B细胞。

Ig的重链和轻链的表达是这种分化途径上非常重要的里程碑；完整的重链和随后的完整的免疫球蛋白分子的表达有效地调节了从一个阶段到下一个阶段的进程。

All development up to this point has taken place in the bone marrow and is independent of antigen. Immature B cells now undergo selection for self-tolerance and subsequently for the ability to survive in the peripheral lymphoid tissues. B cells that survive in the periphery undergo further differentiation to become mature B cells that express IgD in addition to IgM. These cells, also called naive B cells until they encounter their specific antigen, recirculate through peripheral lymphoid tissues, where they may encounter and be activated by the appropriate foreign antigen.
在这个关键点之前的发育都发生在骨髓中，并且不依赖于抗原。

接着未成熟的B细胞会经历对自身耐受及在外周淋巴组织存活能力的选择。

在外周存活下来的B细胞进一步分化成为不仅表达IgM也表达IgD的成熟B细胞。

这些细胞在与相应的特异性抗原相遇之前也被称为幼稚细胞，它们会在外周淋巴组织中重复循环，也可能会在其中遇到合适的外来抗原并被激活。

As B cells develop from pro-B cells to mature B cells, they express proteins other than immunoglobulin that are characteristic of each stage. Many of these proteins are expressed on the cell surface and are useful markers for B-lineage cells at different developmental stages. Fig. 7.6 summarizes their expression patterns. The functions of some of these proteins are understood, whereas others serve at present simply as useful signposts for the study of B-cell development. One of the first identifiable proteins expressed on the surface of B-lineage cells is CD45R (known in mice as B220). This is a B-cell-specific form of the CD45 protein originally known as the common leukocyte antigen; T cells, monocytes, and neutrophils express other variants of this protein. CD45R, which is expressed throughout B-cell development from pro-B cells right up to the antibody-secreting plasma cells, is a protein tyrosine phosphatase that functions in B-cell receptor signaling (see Section 6-7). Another protein that is expressed throughout B-cell development is CD19, which also participates in B-cell receptor signaling. Since signaling through the pre-B and B-cell receptors guides B-cell development, the earliest B-cell precursors begin to assemble the signaling components of the receptor complex including CD45R and CD19. The earliest B-cell precursors also express the receptor for IL-7, which is an essential growth factor for both developing B cells and T cells. Blocking signaling by infusion of an anti-IL-7 antibody will halt B-cell development, as will mutations that inactivate either IL-7 or its receptor.
随着B细胞从祖B细胞发育到成熟B细胞，它们除表达Ig之外还表达每一阶段的标志性蛋白。

很多标志性蛋白表达在细胞表面并能作为B系细胞不同发育阶段的有用标记。

图7.6总结了它们的表达模式。

我们已了解了其中某些蛋白质的功能，而其他的蛋白质在目前仅被当成研究B细胞发育时有用的路标。

在B系细胞表面表达的首次被鉴定的蛋白之一是CD45R（鼠中是B220）。

这是CD45的B细胞特异性形式，最初被认为是普遍白细胞抗原；T细胞、单核细胞和中心粒细胞则表达这一蛋白的其他变体。

从祖B细胞到分泌抗体的浆细胞的发育全过程中都表达的CD45R是一种在B细胞受体信号转导中起作用的酪氨酸磷酸酶（见6-7）。

另一种在B细胞发育的全过程都表达的是CD19，它也参与了B细胞受体的信
号转导。

前B和B细胞受体的信号转导支配着B细胞的发育，因此最早期的B细胞前体就开始组装受体复合物的信号转导组分包括CD45R和CD19。

最早期的B细胞前体也会表达IL-7的受体，IL-7是发育中的B细胞和T细胞必需的生长因子。

通过注入抗IL-7的抗体传达的阻断信号可以阻止B细胞的发育，而导致IL-7或其受体失活的突变也会产生同样的结果。

segment rearrangement and expression of cell-surface proteins. Stages of B-cell development are defined by which gene segments are undergoing rearrangement as well as by cell-surface proteins. The earliest B-lineage surface markers are CD19 and CD45R (B220 in the mouse). The expression of these persists throughout B-cell development. A pro-B cell is also distinguished by expression of CD43, c-Kit, and the IL-7 receptor. An early pro-B cell is rearranging D to J H and a late pro-B cell V H to DJ H. A late pro-B cell starts to express CD24 and CD25. When a late pro-B cell makes a successful VDJ join, it can then express an immunoglobulin heavy chain, which defines it as a pre-B cell. A pre-B cell is phenotypically distinguished by expression of BP-1, whereas c-Kit and the IL-7 receptor are no longer expressed. Before going on to rearrange a light-chain locus, a pre-B cell enlarges and undergoes several cycles of cell division. It then becomes a small pre-B cell, which can rearrange light-chain gene segments, first at the locus and, if not successful, then at the locus. A cell that has made a productive light chain becomes an immature B cell expressing surface IgM, and has completed the antigen-independent phase of B-cell development.
图7.6 B细胞发育各阶段与基因片段重排及细胞表面蛋白质表达之间的相互关系
B细胞发育阶段是由什么基因正在重排以及细胞表面的蛋白质来确定的。

最早期的B系细胞的表面标志是CD19和CD45R（在老鼠中是B220）。

这些蛋白质的表达贯穿了B细胞的发育过程。

原B细胞也可以根据CD43，c-Kit，和IL-7受体的表达来鉴别。

一个早期的原B。