肿瘤免疫治疗相关不良反应管理 PPT

耐受性不同
几乎大部分患者都会发生跟化疗药 物相关的毒性，只是在程度上有区 别。化疗毒性特别关注Ⅲ-Ⅳ度的毒 性。
耐受性差， 严重不良反应发生率高55%
01 免疫相关不良反应定义与机制 02 免疫相关不良反应常见形式与规律 03 免疫相关不良反应的管理与评估 04 一些相关的临床问题
毒性谱及发生率：皮肤、内分泌、肺炎、肝炎、神经毒性
内分泌毒性
10 全部等级毒性 %
内分泌 甲状腺机能减退 甲状腺机能亢进 下垂体炎、糖尿病 肾上腺功能不全
肺炎
3 全部等级毒性 % 3-4级毒性1%
心肌炎
全部等级毒性0.06% 5级毒性＜0.01%
心肺 心包炎，心肌炎、心衰 非感染性肺炎 弥漫性肺泡炎
肝炎
3% 全部等级毒性 1% 3-4级毒性
肝 肝炎、转氨酶升高
大家学习辛苦了，还是要坚持
继续保持安静
irAEs的定义及特征: 自身免疫样的炎症反应
IO毒性谱以脏器表现为主导，严重AE约10%
免疫抑制剂阻断T细胞负性调控信号 解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤效 应的同时，也可能异常增强自身正 常的免疫反应，导致免疫耐受失衡 ，累及到正常组织时表现出自身免 疫样的炎症反应，称为免疫相关的 不良反应（immune-related adverse events, irAEs）。
病例1：剥脱性皮炎/TEN
2020年4月10日
2020年5月7日
2020年5月7日
2020年4月20日
死亡风险35% VDP方案的使用 使得患者转危为安 疗效PR
wk.baidu.com
病例2：SJS-like 皮疹
2019年10月11日
2019年11月5日
SJS like皮疹 死亡率高达30% 使用VCR+激素+丙球 快速缓解
IO: Immune checkpoint inhibitor
AACR cancer progress report 2017
免疫检查点抑制剂的作用机制：“刹车理论”
IO
国外获批的免疫检查点抑制剂及其适应症
HNSCC cHL
HCC
Gastric/GEJ cancer
Melanoma Merkel cell carcinoma Cutaneous squamous cell
1. Ann Rheum Dis. 2018 Feb;77(2):162-164. 2. Puzanov et al. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2017) 5:95 3. Horn L, et al. J Clin Oncol. 2017 Dec 10;35(35):3924-3933.
眼毒性
1 全部等级毒性 %
胃肠毒性
2 全部等级毒性 % 1% 3-4级毒性
皮肤毒性
17 全部等级毒性 % 2% 3-4级毒性
Remon J , et al. Journal of Thoracic Disease, 2018, 10(Suppl 13):S1516. Wang DY, et al. Cancer J. 2018 Jan/Feb;24(1):36-40.
carcinoma
PMBCL
NSCLC SCLC
RCC UC
MSI-high CRC
Cervical cancer
MMR-deficient solid tumors
国内获批的免疫检查点抑制剂、适应症
适应症不断在扩展： O药 胃癌…… K药 食管癌…… 替雷利珠单抗 尿路上 皮癌……
替雷利珠单抗 百济 霍奇金淋巴瘤 三线
300
自首次给药起时间，天
0
2
4
6
8
10
12
14
自首次给药起时间，周
皮肤毒性 胃肠道 (腹泻，肠炎) 肝脏 内分泌 (垂体炎)
• 毒性出现时间：肝脏>肺炎>肠炎 >甲减>甲亢>严重皮肤毒性
• 时间跨度不一致：内分泌毒性恢 复时间最长。
• 皮肤毒性通常用药后2-3周开始出现 • 胃肠道毒性通常用药后5周左右出现 • 肝脏和内分泌毒性通常用药后6-7周
免疫相关不良反应特征 以脏器表现为主导
最主要的毒性集中在跟免疫相关 的器官上，比如，肠道、皮肤、 甲状腺和肝脏，肝脏是免疫细胞 蛋白的生产地，容易受到攻击。
耐受性好， 严重不良反应发生率低10%
Ⅲ-Ⅳ度免疫相关的毒性的发生 比例是明显低于化疗所带来的 毒性。
主导不同
化疗不良反应特征
以时间顺序为主导
急性期：化疗早期的细胞毒作用，主 要是作用在代谢最活跃的细胞，如黏 膜细胞，患者会出现不愿意喝水、消 化道黏膜损伤、腹泻或食欲不振等； 亚急性期：血液毒性，骨髓抑制，红 白细胞降低等； 后期：神经毒性，约六个月左右出现。
神经毒性
3% 全部等级毒性 1% 3-4级毒性
神经肌肉 神经炎、脑膜炎 格林-巴利综合征 肌无力综合征、肌炎 关节炎，关节痛
眼 巩膜炎、结膜炎 虹膜炎、葡萄膜炎
胃肠 结肠炎 小肠炎 胰腺炎 肠穿孔
肾 间质性肾炎 肾小球肾炎、肾衰
皮肤 瘙痒或斑丘疹、白癜风 滤泡性或荨麻疹性皮炎 红斑/苔癣性皮疹 Sweet综合征 全层坏死松解症 Stevens Johnson综合征
肿瘤免疫治疗相关不良反应管理
免疫检查点抑制剂（IO）：癌症治疗的支柱之一
癌症治疗的支柱
IO
手术
放疗
化疗
靶向
免疫
几千年来，肿瘤治疗出现的第一个支柱——手术；1896年，增加了第二个支 柱——放射治疗； 随后在20世纪40年代早期，第三个治疗支柱——细胞毒性 化疗出现。在20世纪90年代后期，引入了第四个支柱——靶向精准治疗。免 疫治疗有望成为第五个支柱治疗方式 1
irAE时间规律
irAE大体在1-6个月内发生，大部分可逆，少部分不可逆
患者大致比例 (%)
Toxicity Grade
Pembrolizumab1
Ipilimumab2
8 7 6 5 4 3 2 1 0
0
甲状腺功能减退
甲状腺功能亢进 肺炎 肠炎
严重的皮肤反应 肝脏毒性
50
100
150
200
250
英飞凡
AZ III期非小细胞肺癌 维持
泰圣奇
ROCHE 小细胞肺癌
一线
单药 单药 联合化疗
免疫治疗改变了肺癌的治疗现状:
2019年11月28日
2020年3月24日
驱动基因突变 阴性
肺腺癌
pd1联合化疗
肿瘤缩小 75%
2019年11月28日
2020年3月24日
免疫治疗改变了肺癌的治疗现状
01 免疫相关不良反应定义与机制 02 免疫相关不良反应常见形式与规律 03 免疫相关不良反应的管理与评估 04 一些相关的临床问题