NSAIDs诱导的消化道损伤(下)
NSAID与胃肠道损伤(2012版)
31
胃肠道不良反应的临床表现(三)
• 3.大肠：NSAID对大肠亦有损害，包括炎症、 溃疡、穿孔、狭窄，并能使原有大肠病加重， 其中以结肠炎最为常见。其发病机制与NSAID 肠病相似，不同之处在于后者与NSAID的肝肠 循环无关，细菌的参与可能也是一个主要的因 素。有报道保泰松可致直肠炎；长期应用阿司 匹林和对乙酰氨基酚合制的栓剂，可发生排便 困难和慢性肠梗阻。
黏膜损伤（%） 溃疡
31（47）
11
28（54）
56
糜烂 20 5
NSAID相关性胃肠黏膜损伤与症状不相关
NSAID引起的胃十二指肠损害
疾病 PU（GU>DU）
相对危险度（OR） 3~4
出血 穿孔 死亡（并发症相关）
3.09 5.93 7.62
Sung et al. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15: G58-68 Larkal et al. J Clin Gastroenterol 1989; 11: 158-62 Graham et al. Ann Intern Med 1993; 119: 257-62 Hawkey. Gastroenterol 2000; 119: 521-35
Voltaren
2
150
3-11
150
Clinoril
18
400
新NSAID所致消化道损伤
对胃黏膜上皮细胞不饱和脂肪酸产生脂质过氧化， 破坏了胃微循环毛细血管内皮细胞的完整
栾好波，齐鲁要事，2007 26（5）：297-299
黏膜防御屏障
粘液－ 碳酸氢盐层
NSAIDs损伤机制
对细胞的毒性作用，破坏细胞的分泌功能，损害粘 液－碳酸氢盐屏障
上皮细胞层
多重因素破坏上皮细胞及腺体
胃黏膜血流
一项包括2,747名类风关患者及1,091名骨关节炎
患者的研究显示
治疗期间，每年类风关患者因服用NSAIDs药物而住院
的比率约为1.58% 服用NSAIDs药物的患者较之未服用的患者，发生不良 反应的比率高出5.2倍
Fries JF, Williams CA et al.Am J Med. 1991 Sep;91(3):213-22.
1970s
1980s 1990s
布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康
舒林酸、阿西美辛 萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布
COX非特异性抑制剂：布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大剂
量阿司匹林、尼美舒利等 COX-2倾向性抑制剂：吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康、 依托度酸 COX-2特异性抑制剂：依托考昔、塞来昔布、罗非昔布、
抑制PG合成 炎性介质释放 中性粒细胞黏附
NSAIDs概述
NSAIDs的不良反应 消化道防御机制
NSAIDs消化道损伤机制
NSAIDs所致消化道损伤的防治
评估患者NSAIDs致消化道损伤危险度 合理运用药物防治NSAIDs相关溃疡
ACG《NSAIDs相关溃疡指南》指出：NSAIDs相关溃疡
高危
History of a previously complicated ulcer, especially recent 大于2个危险因素
NSAID相关性胃肠病
2.
3.
结肠溃疡 结肠膈样狭窄
Mark BTaylor 主编美国急症胃肠病学623~624
32
NSAIDs—大肠粘膜损伤
临床表现
• • • • • • 血便 水样泻 腹部绞痛 缺铁性贫血 大便隐血阳性 直肠损伤—肛门疼痛
– 肛栓剂
Mark BTaylor 主编美国急症胃肠病学623~624
33
NSAIDs—大肠粘膜损伤
NSAID-Related Gastrointestinal Complications
NSAID相关性胃肠病 再认识
非甾体类抗炎药（NSAIDs）
全球应用最广泛的药物之一
抗炎、镇痛、解热、抗血小板凝聚 治疗风湿性疾病
RA，OA
预防心脑血管疾病 预防结直肠息肉 布洛芬，奈普生，奈丁美酮，阿司匹林
14%
77%
Non-NSAIDs Aspiring NSAID
235 例活动期 PU
Japan Mizogami.H 2004
4
NSAIDs -Induce GI injuries
NSAID-Related Gastrointestinal Complications=NSAID-Induce GI injuries
36
电子肠镜检查
黏膜有充血出血，浅小溃疡、糜烂 覆盖少量黏液及血性渗出物
37
Stricture at hepatic flexure
Stricture at distal ascending colon
Histological specimen of large bowel ulcer
38
Air-contrast barium enema showing diaphragm likestrictures in the ascending colon.
NSAID药物
COX
2
前列腺素
生理
病理炎症
阿斯匹林
NSAIDs—胃粘膜损伤
临床特点
内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差
• • •
无症状或无痛 15~36% 以并发症起病 58% 一项低剂量Aspirin无消化道症状志愿者内镜结 果 • 发现糜烂或溃疡病变占48%
PU以胃溃疡为多,潜在的致命性出血性溃疡
Photos reproduced with permission from Professor G Tytgat
Avidan et al 2001
A
B •
C
D
Reflux esophagitis LA Grades A–D.
NSAID-associated peptic ulceration
• The majority of patients develop some gastric erosions after each dose of a non-selective NSAID. Approximately 15–30% of NSAID users develop endoscopically evident ulcers at any one time – these will be generally silent. COX-2 selective NSAIDs reduce the incidence of peptic ulcers compared with non-selective NSAIDs, but patients with risk factors or those who also use low-dose aspirin remain at risk.
NSAIDs的常见不良反应
NSAIDs 的常见不良反应摘要：非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是一类不含糖皮质激素而具有解热、镇痛及抗炎作用的药物。
主要包括对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、布洛芬、尼美舒利、塞来昔布、罗非昔布等。
其广泛用于风湿免疫性和骨关节性疾病的治疗，其中主要用于多种疼痛的对症治疗，适用于各种轻中度的疼痛，在疼痛性疾病药物治疗的阶梯方案中作为首选的第一级基础用药。
近年来，也用于预防心脑血管疾病等，是仅次于抗感染药物的第二大类药物［1］。
NSAIDs的广泛应用也暴露出其可能导致消化道、心血管、肾脏、肝脏、中枢神经系统及血液系统等的不良反应。
接下来就跟随药师的步伐，一起来详细了解一下NSAIDs的主要不良反应。
关键词：非甾体抗炎药；风湿免疫性；中枢神经1.胃肠道不良反应胃肠道不良反应是NSAIDs最常见的不良反应之一，有研究发现，醋氯芬酸、塞来昔布、布洛芬的胃肠道风险最低，罗非昔布、舒林酸、双氯芬酸、美洛昔康、尼美舒利的胃肠道风险居中，吲哚美辛、吡罗西康、阿扎丙宗的胃肠道风险最高[2],且出现不良反应的危险程度和药物的使用时间有关。
为预防NSAIDs对胃肠道RA等降低NSAIDs相关性溃疡的损伤，一方面可以联合使用米索前列醇、PPI、H2的发生；其次可以选用COX-2抑制剂以降低发生消化性溃疡的风险。
但是对下消化道的不良反应，目前最简单的方法就是停止服药。
但研究发现甲硝唑、瑞巴匹特、兰索拉唑等是具有治疗潜力的药物[3]。
2.肝、肾损害几乎所有的NSAIDs均可引起不同程度的肝损害和肾损害，轻者则转氨酶升高、电解质异常，严重者可引发肝细胞死亡、急性肾衰、肾坏死，长时间服用还可能引发肝坏死[4]。
NSAIDs造成的肝损害大部分是一过性的，停药后基本恢复正常；而其造成的急性肾损伤多数是可逆的，但仍有永久性肾损害的情况[5]。
因此对于肾功能不全的患者，应尽量避免使用 NSAIDs或使用其最低有效剂量；对于肝功能不全的患者，应避免使用双氯芬酸等肝损伤比较大的NSAIDs。
NSAIDs引起胃肠道不良反应危险因素解析
NSAIDs引起胃肠道不良反应危险因素解析【摘要】目前临床中在对类风湿性关节炎以及骨性关节炎的患者治疗中多选择采用非甾体抗炎药治疗，该类药品具有镇痛、解热以及抗炎作用，早已成为了关节炎疾病患者治疗的首选药物。
自从阿司匹林上市后有近百种的NSAIDs药物不断问世，且在抗风湿、抗炎以及抗凝血等各个方面起到了令人满意的治疗效果，但该药品导致的胃肠道不良反应也被人们逐渐所重视，本次研究将对NSAIDs引起胃肠道不良反应危险因素进行分析，现将综述如下。
【关键词】NSAIDs；胃肠道不良反应；危险因素；分析临床中最为常用的药物之一便包括非甾体类抗炎药，该药品具有抗炎、解热以及镇痛作用。
同时有相关资料显示称在处方药和非处方药中NSAIDs的处方量也最高。
国外有学者在研究中发现，患者在采用NSAIDs后有近25%的患者会产生胃肠道反应，同时有近2%-4%的患者甚至会发生较为严重的胃肠道并发症[1]。
当NSAIDs问世后，人们的重点主要在于对NSAIDs疗效以及毒性进行评估，而针对于该类药品的严重性定量数据以及不良反应发生率等情况依然缺少具体研究。
患者在使用NSAIDs后产生的消化道出血以及肝肾毒性等不良反应受到了人们的逐渐关注。
本文将重点综述NSAIDs导致的胃肠道不良反应发生机制和因素。
1.NSAIDs导致的胃肠道反应相关研究表明在所有的非甾体抗炎药中吡罗昔康导致的胃肠道不良反应情况最为严重，而与阿司匹林导致不良反应相近的药物则包括舒林酸、萘普生以及双氯芬酸，其中布洛芬的不良反应最低。
同时，患者若是长期使用NSAIDS药物，有近40%-65%的几率会产生胃糜烂以及十二指肠糜烂情况，有近15%-30%的可能会产生胃溃疡以及十二指肠溃疡，而导致胃出血或胃穿孔的几率则低于1%。
而也有越来越多的文献和资料报道，老年患者是NSAIDs后产生胃肠道不良反应的主要人群，对原因进行分析认为：首先是由于老年患者随着年龄的不断增大以及身体各项机能的减退，使得止血情况较差，血管弹性较差，肝肾功能也在逐渐退化，从而导致对药物的清除以及代谢能力变差。
NSAID相关性胃肠病
• 升结肠、回肠末端
2020/11/3
28
NSAIDs相关性肠病—发生率
内镜技术发展，NSAIDs 相关性肠病研究受 到重视
整体发生率尚不不清楚
• 但远超过先前认为 • 漏诊率很高
2020/11/3
The journal of Rheumatology 2006;33:1:143
✓ 低剂量Aspirin也可发生
2020/11/3
16
NSAIDs—胃粘膜损伤风险
3. 剂型
‒ 胃肠外给药（肌注，肛栓剂）
‒ 肠溶Aspirin片剂
改变剂型无助于GI粘膜的保护
2020/11/3
17
低剂量Aspirin的安全性？
观察903例心血管疾病 长期服用Aspirin患者
低剂量 75～225mg/d 平均随访45月
Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53
2020/11/3
上消化道出血住院41例
(4.5%) 危险因素
‒ 有PU或UGI出血史
(RR 3.1)
‒ Aspirin剂量〉100mg/d
(RR 1.8)
安全因素
‒ 同时服用抑酸药
服用NSAIDs患者，胃镜检查未发现胃黏膜损伤, 如 出现不明原因的贫血及低白蛋白血症,
应注意是否存在NSAIDs相关性肠病！
2020/11/3
43
双气囊小肠镜检查
2020/11/3
回肠末端多发浅溃疡 44
NSAIDs相关性肠病的防治
停用NSAIDs
症状和组织学改变可在几天内改善
缺乏疗效确切药物和循证医学资料
《非甾体消炎药相关消化道溃疡与溃疡并发症的预防与治疗规范建议》要点
《非甾体消炎药相关消化道溃疡与溃疡并发症的预防与治疗规范建议》要点非甾体消炎药（NSAIDs）是一类不含糖皮质激素而具由抗炎、镇痛、解热作用的药物，其临床应用极为广泛，主要用于多种疼痛的对症治疗，改善风湿性疾病的炎性症状，近年来也用于预防心脑血管疾病等，是仅次于抗感染药物的第二大类药物。
然而使用NSAIDs可能导致消化道、心血管、肾脏、肝脏、中枢神经系统和血液系统等的不良反应，其中消化道不良反应最常见。
NSAIDs胃肠道副作用不仅危害患者甲亢，增加病死率，且大大增加了医疗费用。
因此提高NSAIDs胃肠道安全性是临床医生需要关注的问题。
共识推荐建议：1. 胃肠道损伤是NSAIDs最常见的不良反应之一。
2. NSAIDs的胃肠道不良反应包括胃炎、食道炎、胃及十二指肠溃疡、出血、穿孔和梗阻等。
3. 随着胶囊内镜和小肠镜的应用，NSAIDs对小肠黏膜的损伤逐渐被重视，主要表现为糜烂和溃疡。
4. NSAIDs相关消化道溃疡的危险因素包括：幽门螺杆菌（Hp）感染、年龄>65岁、既往溃疡病史、服用大剂量NSAIDs治疗、多种药物联合治疗，以及合并疾病（心血管疾病或肾病）等。
5. 使用NSAIDs前应对患者进行风险评估，包括胃肠道损伤危险评估和心血管危险评估，之后再决定选择何种药物以及是否需要胃黏膜保护策略。
6. 环氧化酶-2（COX-2）选择性抑制剂导致的胃肠道溃疡并发症的风险小于非选择性环氧化酶抑制剂。
7. 合并Hp的NSAIDs相关溃疡，应积极根除Hp感染，是溃疡愈合及预防复发的有效措施。
8. 质子泵抑制剂（PPI）是防治NSAIDs相关胃肠道损伤的首选药物，胃黏膜保护剂对NSAIDs相关溃疡有一定的治疗作用。
9. H2受体拮抗剂（H2RA）可降低NSAIDs相关十二指肠损伤发生的风险，但对NSAIDs胃溃疡的疗效有待进一步明确。
10. NSAIDs相关消化性溃疡合并上消化道出血的首选治疗方法是胃镜下治疗，同时使用大剂量PPI可有效预防再出血，降低外科手术率于病死率。
NSAIDS药物引起的胃粘膜损伤-2月14日MCT演讲
（n=5）
*
mean± S.E.M. 5 *
4
胃 黏 膜
0.8 0.6
损
3 伤指
0.4
2数
1
0.2
（n=5）
mean± S.E.M. 5
胃 4黏
膜 3损 2 伤指
数 1
normal control 3
10
瑞巴派特
吲哚美辛 20mg/kg i.p.
30 （mg/0kg s.c.）
0
normal control 50
有效预防NSAIDs引起损伤 更少胃肠道副作用
NSAIDs药物-无声的杀手
【 非甾体抗炎药物 (NSAIDs)是一类被最广泛处方和使用的药物，每年全世界NS AIDs的销售额超过60亿美元
【 NSAIDs引起包括胃肠道 、肝脏、肾脏、神经系统等不良反应
◆在过去100年里，死于西班牙 奔牛节的人为15人 (约 12,000,000 参加过奔牛节)
4.针对多种COX-2选择性或非选择性NSAIDs药物持续时间达3年的临床试验显示，本品可能引 起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。所有的 NSAIDs，包括COX-2选择性或非选择性药物，可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危 险因素的患者，其风险更大。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持 警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。 ……
NSAIDs 诱发并发症的预防策略
【停止NSAIDs治疗 【传统NSAIDs + PPI 【 传统NSAIDs + 米索前列醇 【 传统NSAIDs + H2受体阻滞剂 【 选择性COX-2抑制剂 如塞来昔布
NASIDs相关胃肠道损伤的PPI应用
症状性溃疡/胃肠道出血 0.35 (0.220.56)
31项荟萃分析： 探讨塞来昔布治疗OA/RA 不良事件的发生率。 荟萃分析了2003年10月以 前，全部关于塞来昔布治 疗关节炎的随机、双盲、 对照研究，共计31项。
Tramèr MR et al. Pain. 2000;85:169-182.
NSAID相关上消化道住院率及死亡率(美国)
诊断
RA
住院病例数/ GI死亡率/ 死亡病例数/ 病例数 GI住院率 年 年 年
2,000,000 1.3% 0.7%* 0.7% 26,000 21,000 56,000 0.22% 0.11%† 0.11%† 4400 3300 8800
可能是 RA 3,000,000 OA 8,000,000
总数
13,000,000
103,000
16,500
*评估; †由GI住院率进行评估.；NSAID: 非甾体抗炎药; GI:胃肠道; RA:类风湿性关 节炎; OA:骨关节炎.
Singh, Triadafilopoulos. J Rheumatol. 1999;26:18-24; Singh et al. Arch Intern Med. 1996;156:1530-1536.
差于非选择性NSAIDs
CLASS研究: COX-2s vs 传统NSAIDs 联合 或不联合阿司匹林
2.5
上消化道溃疡并发症(%)
NSAIDs 塞来昔布
2 1.5 1 0.5 0 总体人群 未使用 阿司匹林的人群
P = 0.92 (NS) P = 0.09
NSaid性胃肠道损害讲课文档
NSAID胃病
NSAID相关性胃十 二指肠损害
粘膜表浅病 变：糜烂。
并发症
NSAID溃疡 NSAID胃病
并发症
NSAID溃疡
粘膜表浅病 变：糜烂。
第十六页，共65页。
临床表现
最常见的是消化不良症状(约60%) 上腹部不适、隐痛、恶心、呕吐、上腹
饱胀、嗳气、食欲减退等。 NSAID相关性胃溃疡：10-40%；十二
大便隐血阳性。
第二十五页，共65页。
糜烂、出血
第二十六页，共65页。
狭窄
小肠溃疡
点片状红斑，红点，非特异改变
淋巴管扩张的白点；
第二十七页，共65页。
纵行糜烂，
阿扶它样溃疡
各种形态及深度的溃疡
第二十八页，共65页。
白色瘢痕；
出血；
膜状狭窄
常规检查：贫血，低蛋白血症，隐血阳性等。 小肠通透性检查： 内镜检查：黏膜水肿，局灶性或弥漫性充血，红
第四页，共65页。
肝(5%)
第五页，共65页。
胃肠道(20%)
胃肠道是NSAID副作用的主要发生部位 。
胃肠道是NSAID致命性副作用的常见器 官。
第六页，共65页。
发病机理
NSAID
肠道接触
肠肝 循环
吸收入血
局部毒性
直接作用
间接作用
离子捕获
H+反渗
增加粘膜下血 管内白细胞粘 附。
全身作用
第四十八页，共65页。
长期服用NSAID的类风关患者，HP的存在与 粘膜损伤的严重程度无关。
Байду номын сангаас 根除HP并不能防止NSAID溃疡的复发, 反而 可能明显延缓溃疡的愈合。
NSAIDs引起的肠道黏膜损伤研究综述
NSAIDs引起的肠道黏膜损伤研究综述摘要：非甾体类抗炎药(NSAIDs)为抗炎、解热镇痛、抑制血小板聚集的有效药物,被广泛应用于临床。
但其不良反应众多,应用不恰当则弊大于利,严重危害患者生命健康。
其最主要的不良反应为胃肠道(GI)损伤。
近年来,学者们就NSAIDs对胃黏膜损伤的研究较多,而在一定程度上忽略了其对肠道黏膜损伤的影响,本文就NSAIDs对肠道黏膜损伤的发生机制、临床表现、检查异常及防治等进行综述。
关键词：非甾体类抗炎药; 肠道黏膜; 发生机制;Abstract：Non-steroidal anti-inflammatory drugs(NSAIDs) are effective against inflammation, antipyretic analgesia and platelet aggregation, and are widely used in clinical practice. But at the same time, its side effects are numerous. Inappropriate application may do more harm than good, and seriously endanger patients' health. Its main side effect is gastrointestinal damage. In recent years, scholars have studied more about effect of NSAIDs on gastric mucosal injury, but to some extent, they have neglected the effect on the intestinal mucosal injury. This article reviewed the injury mechanism, clinical manifestations, abnormalities of examination and prevention of intestinal mucosal injury by NSAIDs.Keyword：non-steroidal anti-inflammatory drug; intestinal mucosa; mechanism of occurrence;非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）是指一类不含糖皮质激素而具有抗炎、解热、镇痛作用的药物，广泛应用于骨关节病、风湿免疫系统疾病、心脑血管疾病及疼痛性疾病中，然而其胃肠道不良反应也逐渐显露。
NSaid性胃肠道损害
2. 可能是老年人多存在血管硬化、血管弹性 差，影响溃疡愈合、止血。 3. 血清蛋白、肝脏血流及肾小球滤过率降低， 使NSAID在体内蓄积，增加毒性。 老年人的NSAID相关性溃疡常为无痛性。
5、幽门螺杆菌感染与NSIAD胃肠损害
(1)、Hp与NSAID之间没有协同作用
服NSAID者，HP感染率(31%)低于非用药者 (59%)。 NSAID溃疡并出血者，HP的检出率(7%)低于 非NSAID溃疡组(43%)。
2倍量H2-R阻滞剂治疗，睡前顿服。
PPI(同上)。
4. 活动性溃疡，不能停NSAID。
无论Hp阳性否，PPI维持治疗(同上)。
5、NSAID性肠病
停用NSAIDs是最根本的措施。肠腔有狭
窄的可行扩张治疗。
抗生素对NSAIDs溃疡的愈合是肯定的：
四环素，甲硝唑，卡那霉素，新霉素，杆
菌肽。
5. 其它措施
避免合用糖皮质激素。 避免使用非处方药。 告知病人胃肠反应的报警症状。
总 结1
NSAID胃肠道损害以胃、十二指肠最多见。 NSAID性肠病以小肠病变最多见；大肠、 肛管损害较少见。
食管损伤少见，以慢性病变为主。
总 结2
NSAID性胃肠道损害的诊断和鉴别诊断仍 主要依赖于病史和内镜检查。 NSAIDs 胃、十二指肠损害的治疗方法肯 定而有效。
PGE2的胃粘膜保护
H+和其它损伤因素
X
粘液、HCO3胃粘膜上皮细胞
粘膜下血液增加
直接细胞保护作用
PGE2
NSAID相关性胃肠道损害
4、食管
1、胃和十二指肠
NSaid性胃肠道损害
PGE2异构酶
整理课件
9
PGE2的胃粘膜保护
H+和其它损伤因素
X
胃粘膜上皮细胞
粘液、HCO3-
粘膜下血液增加
直接细胞保护作用
PGE2
整理课件
10
NSAID相关性胃肠道损害
4、食管 3、大肠、肛管
整理课件
1、胃和十二指肠
2、小肠
11
NSAID相关性胃、十二指肠损害
整理课件
12
NSAID相关性胃、十二指肠损害的两种类型
非甾体类抗炎药性胃肠道损害
NSAID-related gut damage
整理课件
1
概述
结构式
NSAID 药理特点
水杨酸类
乙酰苯胺类
吡唑酮类
抑
邻氨基苯甲酸类 制
PG 芳基乙酸类
芳基丙酸类 昔康类
解热作用
镇痛作用 消炎、 抗风湿作用
整理课件
2
NSAID 临床应用领域
短期服用：
缓解各种疼痛、发热、普通感冒、急性肌 肉骨骼疾病等。
离子捕获间接作用直接作用cyclooxygenase吸收入血肠道接触全身作用循环局部毒性脂溶性的nsaids低ph下的nsaid氧化磷酸化解偶联抑制电子传递消耗atp通透性增加局部炎症反应细胞完整性和细胞间完整性破坏花生四烯酸cox1cox2pgg2pgh2pge2其它产物细胞膜磷脂pge2异构酶结构型生理性诱导型炎症肿瘤pge2胃粘膜上皮细胞粘液hco粘膜下血液增加直接细胞保护作用1胃和十二指肠3大肠肛管4食管2小肠发生率nsaid相关性胃十二指肠损害的两种类型急性12w慢性4w胃窦体粘膜红斑表浅糜烂粘膜下出血
Hp感染随病程处长，可加重NSAID性胃病。 在发病早期，由于Hp炎症引起的胃粘膜血流增
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重要更新：NSAIDs诱导的消化道损伤（下）
2016-01-18来源：医脉通
非甾体抗炎药消化道损伤PPIs
前一段时间，医脉通从《Journal of Clinical Gastroenterology》杂志中整理了NSAIDs诱导的消化道损伤重要更新的前半篇内容，本文更新最后一部分，详情如下：
使用NSAIDs后造成小肠损伤
NSAIDs诱发小肠和结肠损伤的临床表现十分多样，从无临床症状的黏膜损伤到严重溃疡伴出血、小肠梗阻或穿孔。
继发与NSAIDs的小肠损伤可引发微小变化，即NSAID肠病，该病可导致肠道通透性增加、炎症和慢性低水平失血，肉眼损伤可不明显。
通常无临床表现，也无法诊断，除非出现贫血和低蛋白血症。
也可出现小肠部分梗阻的症状如呕吐或腹部绞痛。
胶囊内镜可见黏膜损伤的证据，如瘀点、黏膜皱襞变红破裂及狭窄，可见于70%的NSAIDs使用者。
长期使用NSAIDs 的患者很少出现隔膜样狭窄的溃疡，即隔膜病。
NSAID隔膜很薄（2-～4-mm），是由黏膜和黏膜下层构成的向心性狭窄，伴或不伴黏膜下层纤维化。
一般认为这类损伤在经过广泛肝肠循环的药物中更常见，因为药物暴露的时间延长了。
药物直接诱导的损伤可能促使溃疡区域狭窄，长期可导致狭窄与纤维化。
NSAIDs诱导的小肠损伤的机制仍在研究中，但目前已经明确机制包括全身和局部损伤（图2）。
正如上消化道损伤一样，同时抑制COX-1和COX-2在小肠粘膜损伤中起重要作用。
然而动物研究和人类小肠内镜研究均已证实仅抑制COX-2就能导致黏膜损伤。
虽然NSAID诱导肠道损伤的机制中，有关COX-1和COX-2间的相对作用尚无明确定论，但有证据表明使用COX-2抑制剂的不利影响比非选择性药物小。
NSAIDs似乎能阻碍微循环，从而导致上皮细胞丢失。
黏膜完整性的损失使得肠腔内容物，包括胆汁酸、胰腺分泌物、细菌及食物抗原进
入黏膜，加剧损伤。
这一过程导致中性粒细胞向非特异性炎症和溃疡趋化来应答初始损伤。
Wallace等人的动物研究发现，同时使用PPI 治疗可能导致肠道菌群出现变化，加剧NSAID在小肠的毒性，说明这在继发性微生物损伤中有潜在作用。
这些数据表明虽然PPI在降低胃和十二指肠NSAID溃疡风险方面很有效，但可能使小肠损伤加重。
目前需要更进一步的临床研究证明这种可能。
NSAID肠病治疗
停止NSAIDs是最有效的治疗手段。
当决定需要抗炎治疗的患者使用选择性还是非选择性NSAIDs药物时，关键在于确定NSAID相关性小肠损伤是否为临床相关。
为了说明这个问题，一项随机研究比较了非选择性NSAID双氯芬酸SR+奥美拉唑（为了减少胃十二指肠溃疡）与塞来昔布的优劣。
这项大型随机研究（CONDOR）的结果表明两个研究组有症状和复杂性溃疡的发生率都比其余研究得出的结论要低。
然而当研究终点包括除上消化道溃疡和出血外的副作用时（如小肠失血），使用COX-2抑制剂治疗具有明显的巨大优势。
使用NSAID+PPI达到“全消化道”主要终点的危险比是使用COX-2组的4.3倍，这说明对某些患者来说，选择治疗药物应该考虑NSAID肠病的风险与相关性。
一些能降低小肠NSAID损伤的潜在治疗药物已经经过了胶囊内镜的
评估。
短期研究表明使用NSAIDs或阿司匹林的患者联用米索前列醇能降低损伤。
由于缺乏长期人类研究，目前尚无针对使用抗生素或其他药物治疗NSAID诱导性肠病的正式指南。
NSAID结肠病
NSAID结肠病这一术语被用于NSAID使用者（包括小剂量阿司匹林）在肠镜下发现的非特异性结肠损伤，包括侵蚀和溃疡，伴或不伴狭窄。
其临床表现不如小肠损伤那么多样化。
停用NSAIDs后症状消失证明了其在病原学方面的作用，但多数病例中重复用药并未出现结肠病。
若出现NSAID诱导性结肠损伤时需要考虑结肠隔膜病，虽然目前有仅很小一部分病例报导。
双氯芬酸缓释剂常能引起该类疾病，证明药物局部高浓度（由于肝肠循环）在疾病发生中起作用。
患者的实践策略
综合目前的治疗策略，我们制定了一张2×2的表格来指导正确选择NSAIDs，评估患者的心血管和消化道风险（表1）。
患者的心血管风险能通过Framingham calculator来计算，该算法能计算患者的10年心血管风险。
我们将已确诊有心血管病（如既往心梗史、既往卒中史或有症状的冠状动脉疾病）或估计10年心血管风险>20%而尚未确诊心血管病的患者定义为心血管事件高风险者。
因此对每位患者来
说，医生不仅需要考虑治疗相关的消化道风险，同样要考虑心血管风险。
选择保护消化道还是升高心血管风险将会影响治疗的药物种类、剂量和治疗时长。
当有NSAIDs并发症的患者未充分利用胃黏膜保护治疗时，说明这是医生医疗行为的失败，患者的治疗依从性对于降低风险同样重要。
毒性较小的NSAID能提供“内在保护”，而联用疗法则需要在抗炎治疗的基础上加用其他药物。
几个数据库的研究都认为联用PPI需要达到80%的依从性才能看到治疗效果。
这些研究认为依从性差会将高风险
患者上消化道并发症出现的几率升高至原来的4倍，依从性每降低10%，风险就会增高16%。
目前的治疗指南认为NSAIDs应该使用最低有效剂量，并且尽量避免长期使用。
2008年美国心脏病学会基金会（AACF）/ACG/美国心脏协会（AHA）专家共识发表了降低抗血小板和NSAIDs治疗风险的声明，提到PPI是治疗与预防NSAIDs和阿司匹林相关性消化道反应的首选保胃药。
这一方式能在考虑消化道和心血管危险因素的基础上指导NSAID选择，同时评估药效和/或药物耐受性。
这一方式本身也是阿司匹林的正确用法。
对那些无心血管风险（未服用阿司匹林）和低消化道风险的患者来说，初始治疗的合理选择是非选择性NSAID。
不推荐使用更昂贵但消化道反应小的COX-2抑制剂，这会增加医疗费用。
对于重度消化道风险的患者可采用COX-2选择性NSAID作为初始药物，研究表明这类人群能最大程度获益。
联用非选择性NSAIDs与PPI能提供相似的GI保护作用，同时可能降低消化不良的风险。
对于既往曾有消化道出血史的患者，推荐额外加用PPI，这一点有循证依据。
对于低消化道风险但有心血管风险（如正使用阿司匹林）者，萘普生似乎有其余NSAIDs没有的优势。
如果患者不耐受或使用萘普生无效，那么就选择一种与阿司匹林间无相互作用的NSAIDs药物。
避免使用布洛芬，其余用药选择包括小剂量塞来昔布，也可考虑使用双氯芬酸。
同时使用PPI必须考虑到患者是否正服用NSAID和阿司匹林，因为同时服用多种药物会升高溃疡出血的风险。
对于消化道和心血管（使用阿司匹林）均为高风险的患者，小剂量塞来昔布和PPI联用于同时具有消化道和心血管风险，但消化道风险所占比重更大的患者，如最近有溃疡出血。
如果心血管风险占的比重较大，则考虑萘普生+PPI。