腺嘌呤的合成新法

( D2O ) D∶8. 40( 2H , m , Py+ B-H) , 8. 75( 2H, s, 2-和 8-H) , 9. 06( 1H , s, Py+ C-H) , 9. 95～10. 11( 2H , m , P y+ A-H ) 。F A B-M S ( m/ z ) : 233 ( M + ) , 198 ( M + — Cl ) , 79( C5 H5N ) 。
( 安徽省药物研究所, 安徽合肥 230022)
摘要: 以 3-甲磺酰胺基-4-苯氧基苯甲醚为原料, 在 A lCl3 作用下, 经付-克乙酰化同时脱 甲基化反应得到( 2-羟基-4甲磺酰胺基-5-苯氧基 ) 苯乙酮, 再经溴化得到标题化合物, 总收率 70% 。 关键词: A-溴-( 2-羟基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基) 苯乙酮; 合成; 中间体 中图分类号: O 625. 4 文献标识码: A
ABSTRACT: Hy po xanthine w as treat ed w it h pho spho rus o xy chloride in dr y pyr idine to g iv e N ( purin-6-y l) pyridinium chlo ride. Ammo noly sis of the interm ediat e in NH 3/ CH3OH aff orded adenine in 73% o ver all y ield.
收稿日期: 2002-01-21 基金项目: 国家自然科学基金( 29170099) 作者简介: 林紫云( 1962) , 女, 副主任技师, 从事药物合成研究。 Tel: 010-63165254 E-mail: lin ziyun@ imm . ac. cn
参考文献:
[ 1] Giner SA , M edr ek L , Bendich A . Synthesis a nd bio lo gical act ivity of 9-B-D-r ibofur anosyl-6-hy dr ox yl amino pur ine[ J] . J M ed Chem, 1966, 9( 1) : 143-144.
[ 2] Sung WL . Chemical co nv ersion of t hymidine into 5methyl-2′-deox ycy tidine[ J] . J Chem So c Chem Co mmun, 1981, ( 13) : 1080-1089.
[ 3] Sung WL . Sy nthesis of 4-( 1, 2, 4-t razol-1-y l) pyr imi-
dine and it s applicat ion in sy nthesis o f olig or ibonucleot ides[ J] . J O rg Chem, 1982, 47( 19) : 3623-3628. [ 4] Zhu L Y, L iang X T L in T S. Synthesis of 6-amino , 6methox y and 6-etho xy purine nuleo side derivatives [ J] . Chin Chem L ett , 1991, 2( 8) : 601-604.
Synthesis of Adenine
LIN Zi-Yun, Z HANG Qi-Dong , ZHU L i-Ya* , HU ANG Hai-Hong, ZHANG Xiang
( Insti tut e of M ateri a M edi ca, P eking U nion M edi cal Col leg e and Chinese A cademy of M edi cal S cienc es, Be ij ing 100050)
A-溴-( 2-羟基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基) 苯乙酮 ( 1) 是治疗风湿性关节炎药物 ig ur at imo d( T -614) 的 重要中 间体, 可以 3-甲磺 酰胺基-4-苯氧基 苯甲醚 ( 2) 为起始原料, 经付-克反应得到 2-甲氧基-4-甲磺 酰胺基-5-苯氧基苯乙酮( 3) , 再用无水三氯化铝或 另添加乙硫醇在室温反应脱甲基制得 2-羟基-4-甲 磺 酰胺基-5-苯氧基苯乙酮( 4) [ 1] , 最后经溴代反应
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中国医药工业杂志 Ch ines e Journ al of Pharmaceut icals 2003, 34( 3)
文章编号: 1001-8255( 2003) 03-0112-02
A-溴-( 2-羟基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基) 苯乙酮的合成
黄庆云, 贾承胜, 吴 俊, 胡士高
图 1 1 的合成路线
实验部分
2-羟基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮( 4)
将无水三氯化铝( 13. 3g , 100 m mol ) 加至 0 °C
含 2( 14. 7g, 50 m mol ) 和乙酰氯( 3. 9g , 49 mm ol)
的二氯甲烷( 150 m l) 中, 于 20～25 °C 搅拌反应3 h。 转 至冰水( 150 ml) 中, 有机相用冰水( 20 m l×3) 和
腺嘌呤( 1) 3( 1. 136g, 4. 9 mmo l) 于冷冻室预冷后加入新 制备的 30% N H3/ CH3O H 溶液( 35～40 ml) , 冰盐浴 冷却下密封搅拌反应16 h( 反应过程中未再补加冰, 任其自然升温) , 得棕红色混浊液。浓缩至干得棕褐 色固体。用蒸馏水加活性炭脱色重结晶, 趁热过滤得 黄色澄清溶液, 冷至室温, 冰箱放置5 h, 析出浅黄色 针状结晶, 抽滤, 少量蒸馏水洗涤, 烘干, 得浅黄色针 状结晶 1( 506 mg , 75% ) , mp 354～358 °C。取少量 脱色重结晶物, 得 mp 358～360 °C的产物[ 与进口 1 样 品 ( 美 国 N ew Jersey 公 司, 批 号 A006177301, m p358～359 °C ) 混合, 混熔点不下降] , R f 0. 65[ 展 开剂: AcOEt -MeOH( 2∶1) ] 。
收稿日期: 2001-01-11 作者简介: 黄庆云( 1962) , 男, 副研究员, 从事药物合成研究。 Tel: 0551-3669427; Fax : 0551-3641505
体 1( 10. 4 g, 83. 5% ) , m p165～165. 5 °C( 文献[ 2] : 收 率91. 9% , m p165～166 °C) , 含量99. 2% ( HPL C 归 一法) 。IR 、1HN M R 和元素分析与结构相符。
实验部分
熔点 用 Y A NA CO 型 显微 熔点仪 测定, 温 度未经 校正。 FX -300 型核磁共振仪, T M S 为内标。ZA B-2F 型质谱仪, EI 法测定。
N-嘌呤基-6-吡啶 氯化物( 3) [ 4] 2 ( 680 mg , 5 m mol ) 、无 水 吡 啶 ( 1. 22 ml ) 和 1, 2-二氯乙烷( 15 ml ) 的混合物于充分搅拌下滴加 经重蒸的三氯氧磷( 0. 56 m l) , 油浴加热, 维持外温 在 40～50 °C 搅拌反应20 h, 反应物呈 淡黄色混浊 状。抽滤, 滤饼用少量丙酮洗涤, 得白色固体, 用无水 乙醇和丙酮反复洗涤, 然后在红外灯下干燥得淡黄 色固体 3( 1. 136 g , 97. 4% ) , m p> 330 °C。1HNM R
Key Words: adenine; N -( purin-6-yl) phridinium chl oride; phosphorus ox ychlo ride
饱和食盐水( 20 m l×2) 依次洗涤, 用无水硫酸镁干
燥 , 抽滤, 浓缩至干, 用异丙醇重结晶得白色固体4
( 13. 5 g, 84% ) , m p 152 ～ 154 °C ( 文 献[ 1] : 收 率 79% , mp151～153 °C) 。
A-溴-( 2-羟基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基) 苯乙酮 ( 1)
将 4 ( 10. 0 g, 31 m mol ) 加 至 已 通 入 HCl ( 11. 0 g ) 的甲醇( 45 ml ) 和二 氯甲烷( 100 ml ) 的混 合 溶剂中, 冷 至- 10 °C, 于 1 h 内 滴入 溴( 5. 5 g , 34 m mol ) , 于- 10～- 5 °C 搅拌反应 2 h, 过滤, 用 少量冷二氯甲烷洗涤, 异丙醇重结晶, 干燥得白色固
制得[ 2] 。本文一二两步采用一锅法制备 4, 收率 84% 左右( 文献两步收率 79% ) 。1 的制备, 曾按文献[ 2] 以 二氯甲烷-甲醇( 32∶9, ) 为溶剂, 反应进行不完全, 产品纯度很差。本文改用二氯甲烷-甲醇( 20∶9) 为 溶剂, 产品可随反应的进行逐渐析出, 收率83. 5% , 纯度可达99. 2% 。
中国医药工业杂志 Chinese Jour nal of Ph arm aceut icals 2003, 34( 3)
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文章编号: 1001-8255( 2003) 03-0111-02
腺嘌呤的合成新法
Fra Baidu bibliotek
林紫云, 张启东, 朱莉亚* , 黄海洪, 张 翔
( 中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所, 北京 100050)
摘要: 次黄嘌呤于无水 吡啶中, 在 缩合剂三氯氧磷参 与下反应, 通 过 N -嘌呤基-6-吡啶 嘌呤。反应条件较温和, 总收率 73% 。 关键词: 腺嘌呤; N -嘌呤基-6-吡啶 盐; 三氯氧磷 中图分类号: O 629. 3 文献标识码: A
盐中间 体可方便 地合成腺
腺嘌呤( 1) , 化学名为 6-氨基嘌呤, 是合成维生 素 B4( 腺嘌呤磷酸盐) 的主要原料, 除由丙二酸二乙 酯的全合成法制得外, 亦可由次黄嘌呤( 2) 经氯化、 羟氨化、P d/ C 催化氢化等反应合成[ 1] , 反应条件较 苛刻。本文参考文献[ 2, 3] , 以 2 及 1, 2, 4-三唑为原料, 在缩合剂 4-氯苯磷酰二氯参与下, 于无水吡啶中反 应, 试图经由 1, 2, 4-三唑取代的中间体进而合成 1。 但实际中间体经 M S、1HN MR 确证为 N -嘌呤基-6吡 啶 氯化物[ 4] ( 3) , 而非预期的 1, 2, 4-三唑中间 体。改用价格较便宜的缩合剂三氯氧磷和吡啶, 得中 间体 3, 收率可达97. 4% 。3 和 N H3/ CH3OH 在冰盐 浴中反应, 可得到 1。本法反应条件较温和, 避免加 压反应, 降低了成本。反应式如下: