浅谈老药新用在新药研发的意义及部分经典药物举例

浅谈老药新用在新药研发的意义及部分经典药物举例摘要：老药安全性已知，在新药研发难度增大的今天，老药新用途的开发可以大大节约开发时间和成本，本文综述老药新用在新药研发中的意义以及临床上颇具代表性药物（二甲双胍，硝苯地平，呋塞米）的新用途开发。

关键词：老药新用，硝苯地平，二甲双胍，呋塞米

全球药物研发时间跨度多长达到10到20年,研发成本高昂,新药研发难度加大，在过去10年美国食品药品管理局(FDA)批准的新分子实体(NME)数量逐年减少，研发费用却逐渐增长。为了缩短新药的开发周期，降低风险并提高新药研发的成功率，老药新用越来越受到关注。“老药”是指被投放到市场用于临床的时间较久，已经为广大医药人员或者社会人群所了解的药品，而“新用”则是说这些药品在临床的实践过程中有发现了新的用途。已经上市药物药动学以及安全性资料较为详尽，新用途的快发能很快进行二期临床评估,缩短开发周期，节约开发成本,最大化利用资源。

目前已经有很多老药新用的例子，本文将综述具有代表性的几个药物的临床新用途。

1）二甲双胍

二甲双胍，为双胍类口服降血糖药。具有多种作用机制，包括延缓葡萄糖由胃肠道的摄取、通过提高胰岛素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，以及抑制肝、肾过度的糖原异生，不降低非糖尿病患者的血糖水平，其作为治疗糖尿病的一线药物被广泛使用。

最近的研究证明二甲双胍还能够抑制乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤的细胞增殖, 促进其凋亡，与化疗药物联用可以显著增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，并且能逆转部分肿瘤细胞对化疗药物的耐药性，甚至还能抑制肿瘤新生血管的生成。

二甲双胍抑制肿瘤的可能机制为以下几点：1.抑制肿瘤增殖的相关信号通路，二甲双胍对糖和胰岛素的调控主要是活化丝氨酸苏氨酸激酶来激活磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）途径，抑制糖异生，同时抑制其下游的重要信号分子雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的表达，进而抑制蛋白分子的合成。2.二甲双胍作为一种胰岛素增敏剂通过降低胰岛素和胰岛素结合蛋白间接降低胰岛素样生长因

子水平，从而逆转高胰岛素血症，这也是其抗肿瘤的可能机制之一。3.mTOR 是磷脂酰肌醇酯激酶相关性酶的家族成员之一，它在细胞生长和增殖的过程中发挥关键作用。mTOR 在机体营养充足的条件下，如氨基酸、各种激素和生长因子受体的刺激下表现活跃。胰岛素、胰岛素样生长因子、氨基酸等营养因子可以增强mTOR 的作用，这一作用主要通过胰岛素受体底物(IRS)蛋白和mTOR 依赖的受体底物磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K) 发挥反馈作用来调节。因此有研究认为，由于二甲双胍对胰岛素样生长因子受体的负性调节作用，间接抑制了mTOR 的表达。临床试验中用mTOR 抑制剂治疗进展期肾细胞癌，已证实有效，但作为一种单一的抗肿瘤药物作用非常小，不足以采用。临床前期研究表明，二甲双胍比雷帕霉素更能广泛抑制肿瘤细胞生长。4.二甲双胍抗肿瘤的一个另外的潜在机制是导致细胞周期停滞，细胞凋亡和P53表达。 5.二甲双胍不但可以抑制多种肿瘤细胞增殖，且这种抑制作用呈剂量-时间相关性，能潜在增强化疗的敏感性。

二甲双胍作为糖尿病基础用药多年，安全性已经得到充分证明。其抗肿瘤效应目前还需要更多的临床试验证实，何种给药途径能达到最佳疗效、人体对于高浓度药物是否具有良好的耐受性等都需大量的研究探索，如果二甲双胍能够在临床上发挥实验研究所见的广泛的抗肿瘤作用，它必将作为新兴的抗肿瘤药物，为广大肿瘤患者带来福音。

2）硝苯地平

硝苯地平，又名硝苯啶、心痛定、是一种钙通道阻滞剂，即钙离子内流拮抗剂，在临床上常用于高血压、心绞痛、心律失常等心血管疾病的有效治疗。最近有报道其在临床的新的应用。

1.硝苯地平一方面能拮抗泌酸受体，降低泌酸效应，另一方面能增加胃黏膜的抗损伤能力，使消化性溃疡发生率降低,溃疡数目减少和面积缩小。

2.硝苯地平治疗小儿腹泻是通过阻止钙离子内流而抑制肠粘膜主动分泌，促进结肠、回肠对水分的吸收，同时减除平滑肌痉挛，降低腔内压力、抑制组胺等化学介质的释放达到止痛、止泻目的。

3.由于硝苯地平能选择性阻滞心肌和血管及支气管平滑肌细胞膜的钙通道,抑制Ca2+内流，使心肌收缩力减弱，血管扩张，动脉扩张引起的动脉压下降反射性使交感神经活性增高，使心输出量有轻度增加。硝苯地平还能松弛气道，解除气道痉挛，抑制小动脉平滑肌钙内流，减轻肺动脉高压，对慢

性肺源性心脏病有好的治疗作用。6.硝苯地平能阻止细胞外钙离子内流，稳定细胞内钙离子浓度，阻止肥大细胞释放介质，减轻呼吸道水肿，减少支气管内腺体分泌，增加肺泡通气，还能直接松弛气管平滑肌，降低肺动脉压，扩张外周小动脉，改善肺微循环，从而改善缺氧状态，促进肺功能恢复。

3）呋塞米

呋塞米即呋喃苯胺，是作用机制确切的强效利尿药，是减轻或者消除心，肝，肾等各类水肿的常用药。其作用机制为抑制髓袢升支粗段对氯离子的主动重吸收进而降低对钠离子被动重吸收。原尿中氯离子和钠离子的浓度增高，肾的稀释功能降低，同时髓袢升支粗段吸收的NaCl减少，髓质间液高渗状态下降，集合管水分不能被充分重吸收，肾的浓缩功能降低，排出大量的等渗尿液。呋塞米还能降低肾血管阻力，增加肾血流量，改变肾血流的分布，增加肾皮质血流量。在临床运用中还用于以下方面：

1.各类水肿，主要用于对其他利尿药无效的严重水肿。呋塞米能扩张血管，降低外周阻力，减少回心血量，心脏负担，可治疗急性肺水肿。

2.用于急性少尿性肾功能衰竭早期，由于呋塞米利尿作用强、快，可使阻塞的肾小管得到冲洗，减少肾小管萎缩坏死，降低肾血管阻力，增加肾血流量，提高肾小球滤过率，使尿量增多。

3.对于严重心功能不全，尤其是左心功能不全患者，选用呋塞米静注，可迅速显现疗效。呋塞米配合输液可促进毒物随尿排出。常用于巴比妥及水杨酸类药物中毒时的抢救处理，据报道呋塞米通过利尿排毒，迅速降低血中乙醇浓度，治疗急性酒精中毒的迅速改善。

除了上述列举的三个，在临床实践中还发现了很多老药的新用途。老药的开发方式多种多样，针对药物的不良反应开发新用途，需要权衡利弊。相信研究的不断进步会让更多有价值的老药得以开发利用。

参考文献

1.黄若峻、任华益.老药新用抗肿瘤作用的研究进展[J].肿瘤药学,2013,03(6): 402-407.