胸腺瘤与重症肌无力-综述

胸腺瘤与重症肌无力(综述)
文章来源：有问必答健康社区2006-7-24 9:35:16 文字大小：【】【】【】
胸腺瘤与(综述)
中国神经免疫学和神经病学杂志
1999年第6卷第2期Vol.6No.2 1999
刘广志综述 许贤豪审校
关键词　胸腺瘤　重症肌无力　免疫学发病机制　诊断　治疗
中图号　R746.1　R736.3
1901年Laquer等首先报道1例伴胸腺瘤重症肌无力(MG)患者。

伴发胸腺瘤的MG患者占15%～30%，且有随年龄而增高趋势，40～59岁达发病高峰。

尽管胸腺瘤多发现于确诊的MG患者，但在22
岁以上的患者中MG也可在胸腺瘤确诊和切除后发现。

胸腺瘤患者伴
发其他自身免疫病如有增高趋势［1］。

Lambert-Eaton综合征(LES)和MG
可分别发生于不同患者，LES及MG也可同时发生于同一患者。

利用聚合酶链反应(PCR)和单克隆抗体(McAb)等技术发现胸
腺瘤细胞有乙酰胆碱受体(AChR)表位(epitope)的mRNA表达。

1　组织病理学
胸腺瘤约占纵膈肿瘤的15%［2］，大多数为进展缓慢的良性肿瘤，伴随MG发生的胸腺恶性很少。

临床根据胸腺瘤的发展可分为4期：Ⅰ期：肿瘤完整，镜下见包膜，未受浸犯；Ⅱ期：肉眼见肿瘤浸犯脂肪
和纵膈胸膜或镜下见肿瘤浸犯包膜；Ⅲ期：肉眼见肿瘤浸犯周围脏器；Ⅳ
a期：胸膜或心包有播散；Ⅳb期：有淋巴或血行转移。

胸腺瘤的病理组
织学分类传统上可以胸腺瘤淋巴细胞和上皮细胞所占优势为依势分
为上皮细胞型、淋巴细胞型、混合细胞型(即淋巴细胞和上皮细胞混合)，
约1/3以上肿瘤可超出包膜，以不同结节沉积于胸膜腔、心包腔、前纵膈等部位，但无真正的血行及淋巴转移。

近来建立在胸腺皮质和髓质的细胞分化组织学分类方法对于预测其浸润型、转移方式及伴随MG 的趋势很有帮助［3］。

现已发现6种类型的胸腺上皮细胞肿瘤，即髓质型、皮质型、皮质优势型、混合型4类胸腺瘤和分化良好型胸腺癌(WDTC)、高度分化型胸腺癌型2类胸腺癌。

髓质型和混合型胸腺瘤为良性肿瘤，无复发危险，即使有包膜浸润和伴随MG，同其他肿瘤类型比较其在术后很少需要辅助治疗。

皮质型和皮质优势型胸腺瘤经常伴随MG，表现为中度浸润性和较低但显著的晚期MG的复发。

WDTC通常为浸润性，易复发且死亡率高。

2　免疫学发病机制
伴有胸腺瘤的MG发病机制尚未搞清，但上皮细胞和胸腺细胞的应答可能是与胸腺瘤有关的自身免疫病变过程的先决条件。

位于正常、异常增生胸腺和胸腺瘤的胸腺上皮细胞是胸腺素(thymosin)和胸腺生成素(thymopoiten)的来源。

它们可能参与使不成熟的胸腺细胞变成免疫活性细胞且引发对自身AChR的自身免疫性应答。

同胸腺增生不同，胸腺瘤无明显的AChR特异的RNA表达［4］。

在应用McAb作免疫组化研究时亦仅有胞浆AChRα亚单位的表达而非其细胞外的表达，但伴胸腺瘤MG患者都有乙酰胆碱受体抗体(AChRAb)滴度升高，通过McAb分别在髓质和皮质上皮细胞MR19、MR3抗原表位的染色，胸腺增生和胸腺瘤显示阳性而正常胸腺则阴性，提示对AChR的自身抗体应答可能来源于肿瘤本身［5］。

胸腺瘤上皮细胞也可同AChR特异的MR155结合，后者可识别AChRα亚单位的高度免疫源性的胞浆抗原表位。

用免疫细胞化学-PCR反应检测MG患者胸腺瘤标本AChRα亚单位和肌浆蛋白mRNA，发现非上皮样细胞可能表达AChR和肌浆蛋白［6］。

伴随腺瘤MG患者除血清AChRAb滴度升高外，尚可有多种横纹肌抗体(StrAb)如肌肉巨球蛋白(titin)、肌浆网成分(Ryanodine受体)、柠檬酸提取骨骼肌成分(CEA)等升高，这些抗体产生机制尚不清楚。

titin可能是StrAb自身免疫应答攻击的靶子，抗titin-IgG抗体可见于97%以上伴胸腺瘤的MG患者血清中，可与胸腺髓质上皮样细胞的横纹肌成分和单个肌纤维中titin的1带和主要免疫源区(MRI)结合，显示titin对StrAb有特异性［7］，通过RT-PCR和Southern转印技术发现MG患者胸腺瘤中有转录水平的titin序列表达［8］，导致对titin自身免疫应答可能由于与其他肿瘤抗原的交叉应答，或对骨骼肌释放成分继发应答。

50%以上伴胸腺瘤MG患者血清中可测得Ryanodine受体的IgG自身抗体，动物实验发现仅Ryanodine受体抗体阳性MG患者血清抑制［3H］-ryanodine与肌浆网(SR)膜的结合，进而影响SR Ca2+的释放，故肌浆网的成分可能是伴胸腺瘤MG的相关抗原［9］。

CD1+或TdT+非成熟淋巴细胞几乎是所有胸腺肿瘤的标志特征，CD1+非成熟淋巴细胞与胸腺瘤上皮细胞的交叉反应在胸腺瘤细胞肿瘤相关AChR抗原表位的选择和表达中起重要作用，但是也有人发现在胸腺瘤中存在着较成熟的CD4+/CD8+细胞，尽管其增殖能力低于其外周血淋巴细胞，表明在胸腺瘤中存在着T细胞的分化，其作用机制尚未搞清［10］。

以往采用间接免疫荧光法检测StrAb的假阳性率较高，又不便于作动态观察，现多采用ELISA和酶免疫分析(EIA)以肌肉混合物作为抗原检测StrAb，其敏感性和特异性与间接免疫荧光分析法相似，StrAb血清阳性率亦随年龄增加。

80%～90%伴胸腺瘤的MG和25%无MG的胸腺瘤患者血清可呈高滴度，11%～30%无胸腺瘤MG患者呈低滴度，50%以上伴胸腺瘤MG患者血清中可测得抗Ryanodine受体IgG抗体，71.4%伴胸腺瘤MG患者血清中可测得CAE抗体。

CT对胸腺瘤的术前诊断敏感性达85%，特异性98.7%，准确率95.8%。

20岁时胸腺的细胞成分开始有不同程度的萎缩而代之以脂肪组织，60岁时90%以上胸腺均为脂肪组成。

但光镜下任何年龄均可观察到残存的胸腺，CT限于其组织分辨率而往往使胸腺瘤早期和微小胸腺瘤漏诊，MRI检查胸腺瘤的敏感性可能没有CT高。

3　治疗
胸腺瘤的治疗必须选择合适时机采用胸腺摘除术、抗胆碱酯酶药、免疫抑制剂及其他辅助治疗等手段。

胸腺摘除术可防止肿瘤扩散，现多主张伴胸腺瘤MG患者应尽早行胸腺摘除术，有利于症状缓解［11］。

常采用胸骨正中切口胸腺摘除及纵膈脂肪清除术，其优点是视野较大，易于摘除胸腺(包括异位胸腺)。

有报道胸腺瘤术后5年、10年生存率分别为92.9%、84.4%［12］。

完全切除效果优于不完全切除［2］，但仍有人赞成经颈行胸腺摘除［13］。

免疫抑制剂治疗胸腺瘤尚有争议，强的松是治疗胸腺瘤和MG的常用药物，但是所用剂量和治疗尚未统一，且可有严重副作用，有报道在强的松治疗过程中，影像学可显示肿瘤变大或变小，但是迄今尚无人在人类胸腺瘤细胞表面糖皮质激素受体方面进行研究以解释此敏感性。

硫唑嘌呤已被逐步用于MG和胸腺瘤治疗，既可作为抗肿瘤药物，又可治疗爆发型MG及MG复发。

此药尽管比强的松的副作用少，但是仍有胃肠道反应，转氨酶升高，用药中感染，起效较慢，骨髓抑制和肝、肾功能损害，需定时检测血象和肝、肾功能。

多数患者在治疗后8～15周后有反应。

必要时可采用血浆交换、每日或隔日给予强的松配合硫唑嘌呤治疗，将有助于强的松逐渐减量。

抗肿瘤药物可单独或联合使用治疗恶性胸腺瘤。

对术后的辅助放疗和化疗的作用尚不肯定，Venuta等报道采
用、放疗和化疗联合方案。

他对按浸润恶性程度分组的胸腺瘤患者进行治疗发现，可提高浸润性和恶性胸腺瘤患者的手术效果及其生存率［14］。

尽管还没有对不同类型胸腺瘤MG患者术后辅助放疗和化疗的对照试验，但通过术后的放疗及化疗对抑制肿瘤再发、远隔扩散和MG的加重尤其是对恶性胸腺瘤均有裨益。

WDTC和皮质型较髓质型和混合型更适于采用辅助治疗，而后者多有包膜围绕，呈中度浸润，适于手术治疗［15］，但有报道认为术后单独放疗效果不足以阻止胸膜的扩散［16］。

作者单位:(卫生部北京医院神经科，北京100730)
重症肌无力诊断和治疗指南
发表时间：2009-12-14发表者：(访问人次：354)
是乙酰胆碱受体抗体介导，细胞免疫依赖，补体参与的，发生
于神经肌接头的自身免疫性。

诊断：
（1）横纹肌易疲劳性。

晨轻暮重，活动后肌无力加重，经休息后减
轻、缓解。

（2）药理学特征。

胆碱酯酶抑制剂可迅速缓解肌无力症状。

（3）电生理学特征。

低频重复频率刺激可使波幅衰竭50%以上。

（4）血清学特征。

在80-90%的全身型重症肌无力患者血中可检测到特异性的致病因子-乙酰胆碱受体抗体；约在60%左右的单纯眼肌型重症肌无力患者血中可检测到乙酰胆碱受体抗体。

近年来，在乙酰胆
碱受体抗体阴性的全身型重症肌无力患者血中检测到抗-MuSK抗体，阳性率约为60%。

（5）影像学特征。

约80%重症肌无力患者伴有胸腺增生；约25%左右的重症肌无力患者同时伴有；约20-25%胸腺瘤患者出现重症肌无力症状。

重症肌无力治疗：
一、不同类型重症肌无力患者的药物选择。

（1）单纯眼肌型重症肌无力患者病初用胆碱酯酶抑制剂即可；如果单用胆碱酯酶抑制剂疗效不佳者可考虑应用糖皮质激素或者甲基强的松龙冲击。

胆碱酯酶抑制剂剂量应个体化。

激素在预防单纯眼肌型重症肌无力向全身型重症肌无力转化中的可能作用。

近年来有文献报道，单纯眼肌型重症肌无力患者早期使用糖皮质激素可预防眼肌型重症肌无力向全身型重症肌无力的转化。

但，直到目前还没有明确证据证明糖皮质激素能够预防眼肌型向全身重症肌无力的转化。

（2）全身型重症肌无力。

一般只用胆碱酯酶抑制剂不足以完全改善症状，需要联合用药治疗。

在应用胆碱酯酶抑制剂的基础上，加用糖皮质激素或者联合应用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、环孢酶素A等。

部分全身型重症肌无力患者需要甲基强的松龙冲击。

在冲击过程中应严密观察病情变化。

部分全身型重症肌无力患者在甲基强的松龙冲击过程中病情一过性加重，甚至需行气管插管或气管切开。

经甲基强的松龙冲击后疗效后仍不佳者，考虑大剂量丙种球蛋白冲击。

（3）重症肌无力危象的处理。

发生危象时呼吸肌功能严重受累，危及生命，应积极抢救治疗。

严密监测血氧饱和度和二氧化碳分压。

首先判断是肌无力危象还是胆碱能危象。

如果肌肉注射胆碱酯酶抑制剂后症状改善说明胆碱酯酶剂量不足，应加大胆碱酯酶药物剂量；如果病情没有变化，反而症状加重说明胆碱酯酶药物过量，应尽快减少或者停用胆碱酯酶药物。

如果是肌无力危象可酌情增加胆碱酯酶药物剂量，直到肌无力症状改善满意为止；单纯胆碱酯酶抑制剂不能获得满意疗效时考虑甲基强的松龙冲击；部分危象患者可考虑同时应用大剂量丙种球蛋白冲击。

经以上处理后仍有肌无力危象，血氧饱和度无明显改善，二氧化碳畜留，则应积极行人工辅助呼吸，包括气管插管和气管切开正压呼吸。

近年来，肌无力危象患者，药物治疗期间，同时应用无创正压呼吸，取得满意疗效。

给与无创正压呼吸，可使部分病人避免气管插管或者气管切开。

气管切开术后的重症肌无力
1. 胆碱酯酶抑制剂：如果是肌无力危象则要适量增加胆碱酯酶抑制剂剂量，直到疗效满意为止。

如果是胆碱能危象，则要停止使用所有的胆碱酯酶抑制剂。

一般5-7天后再使用胆碱酯酶抑制剂，逐渐加量。

2. 糖皮质激素：气管插管或气管切开后不限制使用糖皮质激素。

为尽快改善呼吸肌无力可考虑使用甲基强的松龙冲击。

注意防治并发症及继发肺部等。

3. 大剂量丙种球蛋白：为尽快改善肌无力危象症状，经济条件允许的患者尽早使用大剂量丙种球蛋白。

0.4mg/kg/d，连用5天，缓解期可达2-3个月。

4. 定时雾化、拍背、吸痰，防止肺部感染。

若有肺部感染应及时采取抗感染措施，防止感染加重。

5. 尽可能早脱机。

二、胸腺增生和疑似胸腺瘤重症肌无力患者
早在上世纪60年代证明胸腺摘除可使部分重症肌无力患者症状改善、缓解或者治愈。

根据目前国际多中心胸腺增生重症肌无力患者胸腺摘除术后疗效调查情况看，单纯胸腺增生的重症肌无力患者的疗效还难以肯定。

此项调查工作仍在进行中。

重症肌无力伴胸腺瘤的患者则要适时进行胸腺瘤摘除手术。

手术前用药：多数重症肌无力伴胸腺瘤者手术前仍要使用胆碱酯酶抑制剂和免疫抑制剂，维持原剂量；糖皮质激素按情况酌情减量，因糖皮质激素可能影响伤口愈合及可能引起手术后的继发感染等。

三、老年重症肌无力
老年重症肌无力多数伴有胸腺瘤，少数患者伴有胸腺增生。

在治疗老年重症肌无力时应注意患者是否有、、等。

糖皮质激素可使糖尿
病和高血压病情恶化；而大剂量丙种球蛋白则可能影响患者血液动力学，影响心脑血液循环、供应，要注意防止血栓形成。

四、妊娠与重症肌无力
育龄期重症肌无力患者怀孕后重症肌无力的症状有何影响还没有完全定论。

部分育龄期重症肌无力患者怀孕后重症肌无力症状缓解、好转；也有报道怀孕后重症肌无力症状加重。

重症肌无力患者怀孕期间也要用胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素及免疫抑制剂等药物。

这些药物有可能影响胚胎发育；是否有致畸作用还不清楚。

因此，作者不主张女性重症肌无力患者怀孕。

五、婴幼儿重症肌无力
在中国婴幼儿重症肌无力多数是单纯眼肌型，全身型较少。

约25%的单纯眼肌型重症肌无力经过适当治疗可完全治愈，不需要长期服药。

单纯眼肌型重症肌无力患者一般单用胆碱酯酶抑制剂足以控制眼部症状，若疗效不满意可考虑短期使用糖皮质激素。

一般不主张使用免疫抑制剂，因考虑其对血象及骨髓的抑制。

婴幼儿重症肌无力经过治疗后疗效不满意时，可考虑胸腺摘除手术。

一般选择手术的年龄为18周岁以上。

六、获得性重症肌无力
是因母亲体内乙酰胆碱受体抗体经母婴传输致病。

婴儿出生后短期内出现肌无力症状，严密监测，一般不需特殊处理。

如果症状不严重给与胆碱酯酶抑制剂治疗即可。

七、先天性重症肌无力
是因先天性神经肌接头处乙酰胆碱受体发育不良所致。

处理原则与一般重症肌无力相同。

八、合并其他自身免疫性疾病病人
重症肌无力可合并、甲状腺功能异常、等。

在治疗原发病的同时，治疗重症肌无力。

重症肌无力合并甲状腺功能异常者较多，为自身免疫性疾病，机制不明。

除了治疗外，要同时治疗重症肌无力。

九、癌性肌无力
多数继发于小细胞，也可并发于其它恶性。

癌性肌无力对胆碱酯酶药物反应较差，要积极治疗原发病。

十、抗体阴性重症肌无力
一般而言，乙酰胆碱受体抗体阴性的全身型重症肌无力患者，特别是抗-MuSK抗体阳性者，对胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂，糖皮质激素及胸腺摘除疗效差。

目前尚无特殊治疗办法。

血浆置换可短期缓解肌无力症状。

十一、药物剂量调整
重症肌无力患者出院时要对肌无力程度正确评估、评分。

目前较为适用的是美国重症肌无力协会推荐的评分办法。

胆碱酯酶抑制剂，根据病情，适量使用。

糖皮质激素，出院后根据病情变化逐渐减量。

维持量为20-30mg，1次/早。

免疫抑制剂，如果血象和骨髓没有抑制，肾功能不受影响，则可长期使用；可使重症肌无力患者的病情得到长期稳定和减少糖皮质激素的用量。