替丁类药物的合成工艺

雷尼替丁--路线四
H N
H3C
d CH2OH
HN N
(2)
H3C
CH2OH
H3C
SOCl2
e CH2Cl
HN N
HN N
(2)
(10)
NHCH3
HS
C N NCN
H3C
H
H N NHCH3
S
N
(9)
HN N
CN
(1)
H3C
H3C
CH2O/HBr
f CH2Br
HN N
HN N
(11)
路 收线 率Hd8S3：%（，总2NH）2收和率H3（C6HCN79H3%）OCS。CHNH在C3（(N72) 9-）氟是-1由-H甲S半基胱吡胺NH啶CN与HN对CC（HN3甲7)苯在磺甲酸醇盐中存缩在合下成，，
以和先双氧水氧化，然后甲胺化制取3。后法反应条件温和，并且无1,1--
二甲氨基--2--硝基乙烯的副产物生成。
雷尼替丁--路线一
CHNO2 + C H3CS NHCH3
S CH2CH2NH2
KOH
S CH2CH2NH2 0~4℃,2h
(3)
NHCH3 S CH2CH2NH C CHNO2
S
CH2CH2NH
收率几乎定量。
(9)
路线f：5-甲基咪唑在HBr存在下，与聚甲醛进行Gattermann-
Koc路h反线应e：，（直2接）生和产亚(硫11酰),氯收率率化高成达（961%0，）再，与在（与9（）9反）应反得应到，1一，般缩
此布合收率率为为706~58%5，%。总收率为62%。
NCN Cl
NH2 + H3CS SCH3 (5)
4、抗幽门螺杆菌药：甲硝唑、阿莫西林、甲基红霉素等
基本结构
CH3
HN
S
平
碱 性 芳 杂 环
易 曲 挠 的 链
面 的 极 性 基 团
H3C N
H3C
N
O S
H2N
N
N
S
H2N
S
NH
NHCH 3
N CN
NH
NHCH 3
HC NO 2
NSO 2NH2
NH2
按芳环 分类
H3C
G
HN
S
N
咪唑类
CH3
H3C N
CH3
N H3C
O
(4)
OH + HS
CHNO2
C
N H
NHCH3
(6)
CH3
H3C N
O
S
(1)
CHNO2
N H
NHCH3
（3）和半胱氨盐酸盐在氢氧化钾溶液反应得到 1--（2--巯乙基)氨基--1-甲氨基--2--硝基乙烯（6）。也可以先将（2）和半胱氨盐酸盐反应得到取代噻 唑烷（此步收率61.3%），然后再甲胺化得到（6），此步收率为83.3%。
C CHNO2 NHCH3
(5)
CH3 H3C N
O (4)
+ OH
NHCH3 S CH2CH2NH C CHNO2
S
CH2CH2NH
C CHNO2 NHCH3
(5)
CH3
H3C N
O
S
(1)
CHNO2
N H
NHCH3
（3）和2,2’--二硫双乙胺盐酸盐在氢氧化钾溶液中，0~4℃反应 2h，同时快速通入空气，即得到（5）。
西咪替丁
H3C
HN
S
N
H N NHCH3
N CN
西咪替丁（1）
分类：第一代H2受体拮抗剂 开发公司：史克公司 上市时间：1976年上市，1977年6月获FDA批准 临床用途：主要用于消化性溃疡、上消化道出血和急性 胰腺炎的治疗 特点：该药在体内分布广，药理作用复杂，不良反应较 是抑制肝药酶的活性。
多，尤其
西咪替丁合成路线
直线顺序法
汇聚法 反环合法
西咪替丁---直线顺序法--咪唑环的合成
SO 2Cl 2
CH3COCHCOOC2H5 Cl
HCONH
2
C2H5OOC
CH3COCH2COOC2H5
H3C
N AlCl3/KBH4
N
THF
HCl/NaNO
2
CH3COCCOOC2H5
HCHO/NH3
H
O
S
G
二甲氨基呋喃类
NH2
H2N N N
S
G
S
胍基噻唑类
O
G
N
哌啶甲苯醚类
H3C HN
H
S
N NHCH3
N
N
CN
西咪替丁（1）
CH3
H3C N
O
S
(1)雷尼替丁
CHNO2
N H
NHCH3
NH2 N N NH2 S
S 法莫替丁
O N S NH2
O NH2
O
OO
N
O
S
N
N
H
拉呋替丁
N
O
NH
OH
O
罗沙替丁
(2)KSCN
CN
OH H2
H
MeONa
CC
N
O CH S
NH2
N
(17)
NH
O CH3 H3C C C
CH2O
H3C
NHN3·HC2NO HN
S CH2 SO
HN N
N H
NHCH3
NHCH3
CN
S N
（1）
CN N
N H
NHCH3
（1）
路线i：将1-氯丁二酮与侧链（9）缩合，收率为60%，而后再 与甲醛、氨水环合成（1），但环合收率仅为28.8%，二步总 收率为17.9%。 路线j：半胱氨酸与（16）缩合，再进行甲基化，最后与
尚不多。
H3C HN
H
S
N NHCH3
N
N
CN
西咪替丁（1）
雷尼替丁
CH3
H3C N
O
S
(1)雷尼替丁
CHNO2
N H
NHCH3
分类：第二代H2受体拮抗剂 开发自公从司1：97葛6年兰P素ri公ce司等首次发表雷尼替丁的合成方法后，关于药
物上合市成时路间线：已1有98十1年条上之市多。本文参照相关文献，介绍六条盐酸雷尼 替临丁床的用合途成：路主线要。用于胃溃疡、十二指肠溃疡、术后溃疡等
(H3CS)2C NCN (5)
CH3NH2
NCN C H3CHN (7) SCH3
OH
ClCN/H2NCN
O NHCN
MeI/K2CO3
NH
Me2CO
O NHCN
N CH3 (8)
路线b、c由于先制好侧链片段（7）和（8），使主干线反应步骤缩 短一部，对提高产率和减少（2）的单耗有利。
西咪替丁--会聚法--分别合成母环和侧链然后再行连接
（6）和（4）反应即可得到（1），收率大概为14.7%，同样和上个合成路 线一样反应时间长，难以分离。
雷尼替丁--路线三
CH3 H3C N
O (4)
CH3
SOCl2 H3C N OH
O (7)
Cl HS
CHNO2
C
N H
NHCH3
(6)
CH3
H3C N
O
S
(1)
CHNO2
N H
NHCH3
（4）和二氯亚砜氯化得到2--氯甲基--5--二甲氨基甲基 呋喃（7），产率可达90%。 (7)和（6）在氢氧化钠溶液中反应制得（1），产率可 达71%。
西咪替丁--后环合法--将制好的侧链与构成的咪唑母环的 部分逐一连接，最后成环
CN
Cl
O C
CH2
HO H2
C O
C CH
SH
+
HO
NH2
CN
CH3 C
+
HS
OH
O
C
N
C
H2
N H
NHHCH3
C
N
O CH S(9)
NH2
N
(17)
N
C
N H
NHCH3
(16)
H3CHN C
NC N
NHCH3 (1)MeLi
SCH3(4)
2--呋喃甲醇经Mannich反应得5--二甲H3C氨SO基CC甲HNO2
1,1--二甲基硫基--1---2--呋-硝喃基甲乙烯醇（，2收）是率硝较基高甲。烷和二硫化碳在碱性溶液中反
应，再以硫酸二甲酯甲基化制取。2和甲胺醇溶液在甲苯中回流反应制得
1--甲硫基--1--甲氨基--2--硝基乙烯（3），粗品收率可以达到80%。2也可
H3C
S
HN N
(1)
H N NHCH3
N CN
H3C
H3C
HN
HN N H3C O
HN
N
N
CH3
H3C
CH3
CH3I HN
N ·I
N
（15）
CN N
H3C
CH3
HS
C
N H
NHCH3 +
HN N
N
·I
(9)
（15）
H3C HN
N
S （1）
H N
NHCH3 N
CN
路线 h 5-甲基咪唑与甲醛、六氢吡啶进行Mannich反应 （91.6%）再与碘甲烷生成季铵盐得（15）（94.8%）。再与 （9）缩合即得（1），此步产率为85.1%。总产率为74%。
人们常说的胃病，一般是指胃炎和胃溃疡、十二指肠 溃疡病。胃炎是胃粘膜炎症的总称。经常发生于40～50 岁之间，男性多于女性。引起胃病的原因很多，包括遗传、 环境、饮食、药物、细菌感染等，以及吸烟、酗酒。我国 胃病患者占总人口的平均比例达42% 。
消化性溃疡主要发生在胃和十二指肠 暴露于胃酸和胃蛋白酶的黏膜部位。当黏膜 的防御机制健全时，与黏膜上皮能对抗胃酸 和胃蛋白酶的消化作用，保持黏膜的完整。 但如果胃酸分泌过多或黏膜防御机制本身出 现问题，就可能形成溃疡。
治疗药物分类

1、抗酸药：CaCO3、MgO、Mg（OH）2、NaHCO3等；
2、抑酸药：
（1）H2受体拮抗剂：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等； （2）质子泵抑制剂：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等；
（3）胃泌素受体阻断药：丙谷胺
3、胃黏膜保护药：米索前列醇、硫糖铝、胶体次枸橼酸铋 等；
特点：抑制胃酸作用较西咪替丁强，半衰期较西咪替丁长，无肝药 酶抑制活性。
合成路线分析
CH3
H3C N
CHNO2
CH3NO2 + CS2
O
OH
KOH KS C2H5OH
O +
C HH
C+CSKHNH(OCO32CH3)2NH(S1OC)4H雷3 尼HS3C替S(2丁)CCSCHHNHNH3O2022H3CCNCNHHH3N3CH2HCH3O3NHH32CSO(3H)CCNHHNCOH32
S
HN N (4)
NH2
(H3CS)2C
(5)
a
NCN H3C HN
S N (6)
(H3CS)2C NCN (5)
CH3NH2
H3CHN C NCN SCH3
b
NCN C H3CHN (7) SCH3
(7)
CH3NH2
H3C HN
S N
(1)
H
N
SCH3
N CN
H N NHCH3
N CN
路线a：（2）先于半胱胺盐酸盐缩合，得咪唑硫醚缩合物（4），收率 为80~90%，然后与氰基亚胺基二硫代碳酸二甲酯（5）缩合得（6）， 收率为80~85%；再经甲胺化得（1），收率为85%。 路线b：（5)先用甲胺取代得甲氰脒（7），收率86%~95%，然后与（4） 缩合成（1），收率为78%，由于主干线缩短，总收率可以达到55%。
（4）和（5）反应可以得到（1），收率为6.5%，且反应时间长， 难以分离。
雷尼替丁--路线二
CHNO2 HS C H3CS NHCH3
NH2·HCl KOH
HS
(3)
CH3NH2
CHNO2
C
N H
NHCH3
(6)
CHNO2 HS C H3CS SCH3 (2)
NH2·HCl KOH
NH S CHNO2
N OH
HOH2C
H3C
N N H
（ 2）
H3C咪 氯 环唑 化 合N母，收NCH环然率HC的后为OH合再5O6成与%Z。，HnHOC一2-O/AC般lNO 2OH均32从环H3乙合CH酰成N乙5-甲酸N基乙-酯4C-起咪H2始唑O/，羧HC用酸l S乙HO3酯C2CH，lN2
CH2OH N
也可（ H以先3）亚硝化肟后再与HCHO、NH3环合，二步收率为72%。(52-)
甲基-4-咪唑羧酸乙酯用AlCl3和KBH4还原成羟基。
另一种方法，将（3）在ZnO-Al2O3催化下，与H2/CO化合，产率为
57.3~69.1%，然后在甲醛/HCl下引入4为羟甲基，这步收率为80%。
西咪替丁--直线顺序法—接侧链
H3C HN
CH2OH N
HSCH2CH2NH2·HCl
(2)
H3C
KSCN加氢环合，总收率高达73%。
西咪替丁合成路线总结
在上述的各路线中，直线顺序法为最先报道的工艺
路线，其优点是工艺较成熟，反应条件也较为温和，各
步收率稳定且较高，国内主要采取此法生产。但其最大
缺点是总体收率低，且咪唑环（2）的单耗高，而（2）
的成本较高，在西咪替丁合成中占较大比例。为此，国
外开发了会聚法，大大提高了收率。至于环合法，报道
浅谈治疗胃病的药物中间体
——替丁类药物的合成
位置
胃病
实际上是许多病的统称 。它们有相似的症状，如上 腹胃脘部不适、疼痛、饭后饱胀、嗳气、返酸，甚至恶心、 呕吐等等。临床上常见的胃病有急性胃炎、慢性胃炎、胃 溃疡、十二指肠溃疡、胃十二指肠复合溃疡、胃息肉、胃 结石、胃的良恶性肿瘤，还有胃粘膜脱垂症、急性胃扩张、 幽门梗阻等。
NCN
H3CS
N H
(12)
Cl CH3NH2 Cl
NHCH3 N NCN H (13)
H3C CH2Cl
HN N
H2S
(10)
H3C CH2SH HN N
(14)
路线 g 侧链的合成是由β-氯乙胺与（5） 缩合得到（12）产率可达90~94%，再于甲 胺反应得到（13）。（10）与H2S反应，高 收率生成（14），然后再与（13）反应得 到（1），收率为60~70%。
OH
ClCN/H2NCN
O NHCN
MeI/K2CO3
NH
Me2CO
O NHCN
N CH3 (8)
H3C
S
HN N
(4)
NH2 +
O NHCN
N CH3 (8)
CH3CH2OH
H3Cຫໍສະໝຸດ Baidu
S
HN N
(1)
H N NHCH3
N CN
路线C：（4）直接与（8）在三乙胺存在下于乙醇中缩合成1，收率 高达98%，总收率为70%。（8）可以苯酚，氯化氰和氨基氰，再甲 基化得到，如果这些原料来源可以解决，可以使现在工艺路线不做 大改变基础上，使产率提高25%。