氟尿嘧啶类抗肿瘤药物

卡培他滨最终只能在TP作用下转换生成5--Fu而发挥作用，而肿瘤组 织中TP含量远远大于正常组织，使得卡培他滨对肿瘤组织选择性强， 对正常组织伤害小，进而达到增效减毒作用
卡培他滨
Biblioteka Baidu床应用
• 乳腺癌（紫杉醇类与蒽环类药治疗无效的晚 期原发乳腺癌或者转移乳腺癌） • 结肠、直肠癌 • 胃癌
用法用量
Nu-Enz失活
DNA合成终止
5-氟尿嘧啶
临床应用：
• 消化系统恶性肿瘤（食管癌、胃癌、肠癌、 胰腺癌、肝癌）、乳腺癌； • 其他实体瘤：卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性 葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、膀胱癌等
5-氟尿嘧啶
• 用法用量：
• 单药静脉推注剂量一般为按体重一日10～ 20mg/kg，连用5～10日，每疗程5～10克； 若为静脉滴注，通常按体表面积一日300～ 500mg/m2，连用3～5天，每次静脉滴注时 间不得少于6～8小时，每疗程8～10克
结直肠 胃 乳腺 宫颈 子宫 卵巢 肾脏 膀胱 胸腺 肝脏 肝脏(转移灶) 0 100 200 300 肿瘤组织 健康组织 400 500
TP活性(µg 5-FU/mg蛋白/小时)
卡培他滨
胸苷磷酸化酶（TP）与肿瘤血管生成的关系
1.已知TP酶与肿瘤血管生成因子为同一物质 2.具有高度的新生血管生成活性及抗细胞凋亡特性 3.与肿瘤关系 快速恶性生长相关 肿瘤浸润性生长相关 患者预后不良
氟尿嘧啶类抗肿瘤药物
药物名称 氟尿嘧啶 替加氟 替吉奥 卡培他滨 特点 作用直接，可局部应用，副作用大、口 服首过作用明显 口服吸收好，可通过血脑屏障，需肝脏 活化，作用时间长 低毒高效 靶向作用，需三步转化（容易受干扰）
替吉奥
不良反应
• 消化道反应：恶心、呕吐、腹泻 • 骨髓抑制：白细胞、血小板减少
注意不得与氟尿嘧啶类及其它衍生物合 用，合用后可导致严重的血液系统障碍 以及腹泻，口腔炎等消化道功能障碍
卡培他滨
卡培他滨（capecitabine，CAP）
选择性抗肿瘤口服药
独特的代谢特点，使得药物在肿瘤部位优先 活化，既增强疗效，又减少了毒性反应，化 疗指数高于5-FU
FUMP在分子水 平上伪装成尿嘧 啶核苷酸，欺骗 性地掺入RNA 中，影响核酸的 功能，干扰蛋白 质合成
FdUMP作为胸苷 酸合成酶抑制剂 ，阻断DNA 复制 的必需原料脱氧 胸苷酸的合成而 发挥抗肿瘤作用
5-氟尿嘧啶
+ Enz-Nu
5,10-次甲基四氢叶酸
氟尿嘧啶脱氧核苷酸
胸腺嘧啶合成酶
胸腺嘧啶脱氧核苷酸
替吉奥
替加氟
肝脏P450酶
DPD DHFU 5-FU
降解 吉美嘧啶
血浆 组织 5-Fu 池
磷酸化
肿瘤 胃肠道 骨髓 FdUMP FdUMP FdUMP
肝脏毒性 抗肿瘤 活性
胃肠道 毒性 毒性
奥替拉西钾
替吉奥
临床应用
• 不能切除的局部晚期或转移性胃癌
• 用法用量：
• A：体表面积＜1.25m2的患者，每次用40mg，每天 两次，早餐和晚餐后服用，28天为一个周期，间隔 14天再重复 • B：体表面积在1.25m2和1.5m2之间的患者，每次用 50mg，每天两次。早餐和晚餐后服用。28天为一 个周期，间隔14天再重复。 • C：体表面积＞1.5 m2的患者，每次用60mg，每天 两次。早餐和晚餐后服用。28天为一个周期，间隔 14天再重复
5-氟尿嘧啶
不良反应：
• 消化道反应 ：恶心、呕吐，偶见腹泻 • 骨髓抑制： 白细胞减少，第一次用药后 7~14日，白细胞下降到最低点 • 神经系统毒性：头痛、眩晕、共济失调等 • 心脏毒性：偶见用药后心肌缺血，可出现心 绞痛和心电图的变化
5-氟尿嘧啶
• 5-Fu治疗的不足之处：
• 口服吸收不完全，需注射给药; • 半衰期短（10-20分钟），血药浓度维持时间 短； • 在消化道发生磷酸化反应，可导致胃肠道毒副 作用； • 在肝部易被二氢嘧啶脱氢酶降解，代谢快
卡培他滨
作用机制
卡培他滨
CE
肿瘤 >> 正常组织 CE 羧酸脂酶
5'-DFCR CyD 胞嘧啶脱氨酶 CyD 5'-DFUR
5'-DFCR 5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷
5'-DFCR
CyD 5'-DFUR
胸苷磷酸化酶(TP) 5‘-DFUR 5-脱氧-5氟嘧啶核苷酸
5-FU
卡培他滨
TP酶在健康及肿瘤组织内活性分布
氟尿嘧啶类抗肿瘤药
姚响文 2015年12月
主要内容
01
5-氟尿嘧啶 替加氟 替吉奥 卡培他滨
02
03
04
5-氟尿嘧啶
尿嘧啶
氟尿嘧啶
5-氟尿嘧啶（5-FU） • 5-氟尿嘧啶(5-FU)，是尿嘧啶 的氟化物 • 1957 年首次合成 • 5-FU是对增殖细胞各期均有 杀伤力的抗代谢药，在肿瘤 内科学尤其是消化道肿瘤治 疗方面占有重要地位
C-F 特别稳定
氟的半径与氢相近
细胞代谢中 不易分解
氟尿嘧啶的体积与 尿嘧啶几乎相等
抗肿瘤活性最佳
5-氟尿嘧啶
• 5-FU本身并无生物学活性
• 在体内乳清酸磷酸核糖转移酶(OPRT)作用下， 转化为活性代谢产物: 氟尿嘧啶核苷酸(FUMP) 氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FdUMP)
5-氟尿嘧啶
5-FU
• 每日2500mg/m2，连用2周，休息1周，3周 为一疗程。每日总剂量分早晚两次于饭后半 小时用水吞服
卡培他滨
不良反应
• 消化道反应：轻度或中度，可逆 • 手足综合症：约半数以上患者发作，表现为 麻木，感觉迟钝，感觉异常，刺痛感；皮肤 肿胀、红斑、脱皮、水痘或者疼痛。 • 神经系统：头晕、头痛，失眠 • 骨髓抑制：中性粒细胞减少
替加氟
替加氟（tegafur，FT-207）
• 最初由苏联学者合成，但静脉应用并未提高 疗效，后来日本学者通过口服疗效肯定而成 为第一个氟尿嘧啶口服衍生物。 • 化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为氟尿 嘧啶的l/7～l/4，相对较安全。
替加氟
• 在体内经肝脏P450酶活化逐渐转变为氟尿嘧 啶而起抗肿瘤作用，在体内干扰、阻断DNA、 RNA及蛋白质合成
替加氟
临床应用
• 消化道肿瘤，例如胃癌、结肠癌、直肠癌和 胰腺癌 • 也可用于治疗乳腺癌和肝癌等
不良反应
• 消化道反应 • 骨髓抑制 • 神经系统毒性
替吉奥
替吉奥（S-1）
奥替拉西钾
替吉奥
吉美嘧啶
替加氟
• 替加氟(FT)起抗肿 瘤作用 • 吉美嘧啶(CDHP) 起增效作用 • 奥替拉西钾(OXO) 能减低替加氟毒 性反应