嘧啶类抗肿瘤药物

• 长期插管可引起动脉栓塞，局部感染，栓塞性静 脉炎等。
5-FU 小结
1. 广泛用于胃癌结直肠癌、乳腺癌、头颈癌的化疗。胃癌常 用联合化疗方案中约90%含有5-FU 2. 5-FU化疗的缺点 • 缺乏肿瘤选择性，体内广泛分布: 主要不良反应：骨髓、消化系统、 CNS以及皮肤不良反应 • 半衰期短：T1/2 = 10分钟 需要持续静脉输注 需同增效剂四氢叶酸(LV)同时使用 • 不可口服 增加住院费用，影响生活质量
二氢尿嘧啶脱氢酶（dihedrouridine dehydrogenase DPD）
5-FU 体内 过程
5-氟二氢尿嘧啶 （DHFU）
氟尿嘧啶核苷（FUR）
胸苷磷酸化酶（TP） 氟尿嘧啶脱氧核苷（FUDR）
胸腺嘧啶合成酶（TS）
Daniel B. Longley, D. Paul Harkin & Patrick G. Johnston 5-Fluorouracil: mechanisms of action and clinical strategies Nature Reviews Cancer,2003， 330-338
HOOC NH2 CH CH3 O N H CH2 H2O H2N CH2 CH COOH CH3 β-氨基异丁酸 β-脲基异丁酸
CO2 + NH3
嘧啶类抗代谢药物
参考书籍：药物化学、药理学、生物化学、实用肿瘤内科学、肿瘤药物治疗学
抗代谢类抗肿瘤药的定义
1. 通过干扰 DNA 合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶 核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所 必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。 2. 抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与正 常代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改 变，例如应用电子等排原理将代谢物结构中的-H换为-F 或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2，使肿瘤细胞不能再继 续利用，进行不能正常的增殖，而发生死亡。
FH4
NADP +
2.嘧啶核苷酸的分解代谢
核苷酸酶 PPi
嘧啶核苷酸
核苷
核苷磷酸化酶
1-磷酸核糖 嘧啶碱
NH2 N O N H 胞嘧啶 H2O NH3 HN O 尿嘧啶
O HN N H O
O CH3 N H
胸腺嘧啶
HOOC β-脲基丙酸 O H2O H2N CH2 CH2 COOH β-丙氨酸 NH2 CH2 N H CH2
嘧啶类抗肿瘤药物 1.尿嘧啶：较多 2.胞嘧啶：阿糖胞苷，吉西他滨，卡培他滨 胸腺嘧啶：暂无
1. 氟尿嘧啶类抗代谢物 5-氟尿嘧啶 结构
氟尿嘧啶
C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解； 氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。 1957年由Duschinsky等合成，同年由Curreri及Ausfield首先试用于临床。
UTP
CTP合成酶 谷氨酰胺 ATP 谷氨酸 ADP+Pi
1.3
dUDP
H2O
dTMP或TMP的生成 是在一磷酸水平上进行的。
O HN O N CH 3
O
Pi
胸腺嘧啶合成酶（TS）
HN N
thymidylate synthase
NH 3 O H2O
dCMP
5 10 FH2 N , N -CH2-FH4 d R 5' P d R 5' P FH 2 dTMP dUMP NADPH reductase + H+
氟尿嘧啶作用机制——体内正常过程
dUDP
H2O Pi
O HN N
胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
O HN O N CH 3
பைடு நூலகம்
thymidylate synthase
NH 3 O H2O
dCMP
5 10 FH2 N , N -CH -FH d R 5' P 2 4 R P d 5' FH 2 dTMP dUMP NADPH reductase + H+
作用机制机制小结-RNA
5-FU在体内还可代谢为三磷酸氟尿嘧啶，并
以伪代谢物的身份参与RNA的合成，从而干扰 RNA的正常生理功能。RNA中以rRNA含量最多， 5-FU参与RNA合成后，即可抑制内切酶催化反应 ，使rRNA前体物45S不能转变为正常的28S及成熟
的18S产物，mRNA的功能（包括转录及翻译功能
）亦均受到干扰 。
核糖体RNA---rRNA
代谢
5-FU在肝及其他组织中可为二氢尿嘧啶脱氢 酶（dihedrouridine dehydrogenase）首先代谢为 5-氟二氢尿嘧啶（5-fluoro-dihydrouracil），而后 进一步代谢为α-氟-β-丙氨酸(α-fuoro-β-alanine） 、尿素及CO2（60％～80％）。5-FU进入人体内 后主要经肝脏代谢分解，其主要代谢产物为尿素 。
联合用药
FOLFOX4 and mFOLFOX6
1. FOLFOX4方案：第1天：静脉滴入L-OHP 85 mg/m2 ，2 h；第1、 2天：静脉滴入亚叶酸钙 200 mg/m2, 2 h且在每次注射后立即静 脉推注5-Fu 400 mg/m2；第1、2天：5-Fu推注完毕后持续静滴5Fu 600 mg/m2，22h；每2周重复。 2. FOLFOX6方案：第1天：静脉滴入奥沙利铂 100 mg/m2，4 h；静 滴亚叶酸钙 400 mg/m2， 2 h；滴完后，立即静脉推注5-Fu 400 mg／m2；最后持续静滴5-Fu 2400 mg/m2共46h。每2周重复。 [2-3] mFOLFOX6 protocol including oxaliplatin 85 mg/m 2 3. mFOLFOX6方案：用药方法奥沙利铂 (OXA)85 mg/m2 ，d1，静滴 and ， LVd1 400mg/m 2h were given as (5-Fu)400 a 2 hour 2 h；亚叶酸钙200 mg/m2 ，静滴2 ；氟脲嘧啶 intravenous5-Fu infusion,followed by a 5 FU bolus mg/m2，d1，10 min静推，继以 2 400mg/m2 持续静滴 46 h of ，d1。14 d为l周期。 400mg/m2 administered as a 10 min infusion and
适应症
1. 本品适用于乳腺癌、消化道癌肿（包括原发性和转移 性肝癌、当道系统肿瘤和胰腺癌）、卵巢癌和原发性 支气管肺腺癌的辅助治疗和姑息治疗； 2. 用于治疗恶性葡萄胎和绒毛膜上皮癌；
3. 可用于浆膜腔癌性积液和膀胱癌的腔内化疗； 4. 头颈部恶性肿瘤和肝癌的动脉内插管化疗；
注射用氟尿嘧啶说明书：海南普利制药
氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ (CPS- Ⅱ )
谷氨酸Glu
O NH2 O C O P
O
天冬氨酸 C HO C CH2 氨甲酰转移酶 NH2 CH2 二氢乳清酸酶 HN
O CH2 O C
氨甲酰磷酸 HO C
Pi
CH N COOH H
H2O
O
C
CH N COOH H NAD + NADH+H+ O
氨甲酰天冬氨酸
5-FU 衍生物的发展
在1967年人类首次合成了可以口服的非肿瘤选择性药 物，Tegafur（替加氟），而在此之后，口服类氟尿嘧啶类 药物的发展分成了二种思路：一种是不断的加入复方制剂 ，例如1984年研发的UFT（优氟啶）加入了尿嘧啶，以减少 5-FU的灭活，而增加血液和肿瘤中的浓度；93年合成的替 加氟S-1（爱斯万）加入了胃粘膜保护剂和DPD酶抑制剂， 来维持5-FU的浓度。而另一种思路是肿瘤选择性的口服药 ，如1976年合成的furtulon（氟铁龙），1992年合成的卡 培他滨（希罗达），是肿瘤内激活的靶向性口服药物。
嘧啶类抗肿瘤药物简介
陕西省核工业二一五医院药剂科 王毅刚
嘧啶核苷酸的组成
U 尿嘧啶 d 脱氧 C 胞嘧啶 T胸腺嘧啶
M 1
D 2 T 3
设计药物应优先选择C
P 磷酸
dTMP 单（1）磷酸脱氧核糖胸腺嘧啶核苷酸
嘧啶核苷酸的结构
设计药物应优先选择U
临床上常见的嘧啶类药物到底有哪些？设计这些药物的生物学依据是什么？
嘧啶核苷酸代谢
嘧啶类抗代谢药物
嘧啶核苷酸的代谢
生物合成
分解代谢
本部分内容来自生物化学课本
1.嘧啶合成的元素来源
C Gl n
3
N3 C
2
4
5C
As p C O2
1 6C
1 4 6 5
N
谷氨酰胺Gln
天冬氨酸Asp
1.1尿嘧啶核苷酸的合成
2ATP Gln + HCO32ADP+Pi H2N C OPO3H2 + Glu O 氨甲酰磷酸
1. Toshio Shimizu · Taroh Satoh ·Kenji Tamura Tomohiro Ozaki ·Isamu Okamoto ·Masahiro Fukuoka Kazuhiko Nakagawa infusion 46 in hours. cycleswere repeated Oxaliplatin/fl uorouracil/leucovorin (FOLFOX4 and modified over FOLFOX6) patients The with refractory or advanced colorectal cancer: post-approval Japanese population experience. Int J Clin 2007,12:218–223 every 2Oncol weeks 2 Feng X, Li Y, Yuan X, Zhou Z, Chen Y Efficacy and safety of XELOX and FOLFOX6 adjuvant chemotherapy following radical total gastrectomy. Chen S, Oncol Lett. 2012，3 (4):781-786 3 Ilhan Hacibekiroglu et al. Comparative Analysis of the Efficacy and Safety of Oxaliplatin Plus 5-Fluorouracil/Leucovorin (Modified FOLFOX6) with Advanced Gastric Cancer Patients having a Good or Poor Performance Status. Asian Pac J Cancer
FH4
NADP +
氟尿嘧啶作用机制——5-FU参与过程
胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
作用机制机制小结-DNA
5－FU在体内先转变为氟尿嘧啶核苷（5－ FUR）及氟尿嘧啶脱氧核苷（5-FUdR），它们进 一步转变为相应的一 、二、三磷酸核苷和脱氧 核苷（5-FUdRP）。5-FUdRP可抑制胸腺嘧啶核苷 酸合成酶（Thmidylate synthetase，TS）活力， 从而阻断dUMP甲基化形成dTMP的过程，产生“ 无胸腺嘧啶死亡（thamihe-less death）”，使细 胞增殖停止于S期（DNA合成期）而死亡。
followed by 5 FU 2400mg/m 2 as a continuous
不良反应
是否和菌群 失调有关
• 消化道反应严重，表现为恶心、呕吐、腹泻、口 腔溃疡等;
1.为什么骨髓抑制出现在7天以后？ • 骨髓抑制，白细胞减少多见； 2.可否用灭活细菌刺激，升白细胞？
• 静推或滴注处药物外溢可引起局部疼痛，坏死或 蜂窝组织炎； • 长期应用可致神经系统、皮肤等毒性；
二氢乳清酸 二氢乳清酸 脱氢酶
CH H2N COOH
As p
O HN O N R-5'-P O
脱羧酶
CO2
HN O N
磷酸核糖转移酶
COOH PRPP PPi
HN O N H COOH
R-5'-P
UMP UTP
乳清酸核苷酸
乳清酸
1.2 胞嘧啶核苷酸的合成
尿苷酸激酶 ATP ADP
UDP
二磷酸核苷激酶 ATP ADP
FT207 替加氟
氟尿嘧啶
FT207 替加氟 — UFT和S1的基本成分
1. 1966年合成FT207
A 5-FU的前体，主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布 到全身 B 脂溶性提高，可以口服，毒性小于5-FU C 但由于P450酶系广泛分布于肝脏，且个体差异较多，毒性 依然较大 2. 1978年日本报道优福定UFT＝ FT207＋U（1：4） 由于尿嘧啶(U) 减少全身5-FU的灭活，借此维持血液和 肿瘤组织的5-FU浓度，使5-Fu在血和肿瘤组织中维持时间 延长 在替加氟的基础上增加尿嘧啶,一定程度