嘧啶类抗肿瘤药物
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医学ppt--氟尿嘧啶类抗肿瘤药物
细胞下降到最低点 • 肝功能损害 • 心脏毒性
替加氟（tegafur，FT-207）
• 在体内经肝脏P450酶活化逐渐转变为氟 尿嘧啶而起抗肿瘤作用，在体内干扰、 阻断DNA、RNA及蛋白质合成。
• 化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为 氟尿嘧啶的l/4～l/7，免疫抑制作用轻 微。
临床应用 • 主要治疗消化道肿瘤，例如胃癌、结肠
• CDHP是一种有效的DPD抑制剂，能够 长时间维持5-FU血药浓度处于较高水 平，增强抗肿瘤疗效。
• 奥替拉西钾口服后分布于胃肠道,可选 择性地抑制5-FU磷酸核糖化，从而在 不影响5-FU抗肿瘤活性的同时减轻胃 肠道毒副反应。
临床应用 • 晚期胃癌 • 晚期头颈部癌 • 乳腺癌[5]
不良反应 • 骨髓抑制：白细胞、血小板减少 • 消化道反应：恶心、呕吐、腹泻 • 肝脏损伤 • 口腔炎 • 色素沉着
的晚期原发乳腺癌或者转移乳腺癌） • 结肠、直肠癌 • 鼻咽癌[3]
[3]陈龙，王湘辉，黄亚琼. 紫杉醇、顺铂及卡培他滨联合放疗治疗晚期鼻咽癌 的疗效观察[J].临床肿瘤学杂志，2012，17（5）：459~462.
不良反应
• 消化道反应：轻度或中度，可逆
• 手足综合症：约半数以上患者发作，表 现为麻木，感觉迟钝，感觉异常，刺痛 感；皮肤肿胀、红斑、脱皮、水痘或者 疼痛。
氟尿嘧啶类抗肿瘤药
5-FU
FUMP在分子水 平上伪装成肿瘤 细胞核酸的重要 前体尿嘧啶核苷 酸，欺骗性地掺 入RNA 中，影 响核酸的功能， 干扰蛋白质合成
FdUMP作为胸苷 酸合成酶(TS)抑 制剂，阻断DNA 复制的必需原料 脱氧胸苷酸（ dTMP）的合成 而发挥抗肿瘤作 用
临床应用：
[5]谢家印，向大开，王东 等.多西他赛联合替吉奥治疗复发转移性乳腺癌的临床 分析[J].第三军医大学学报，33（22）：2414~2416
替加氟（tegafur，FT-207）
• 在体内经肝脏P450酶活化逐渐转变为氟 尿嘧啶而起抗肿瘤作用，在体内干扰、 阻断DNA、RNA及蛋白质合成。
• 化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为 氟尿嘧啶的l/4～l/7，免疫抑制作用轻 微。
临床应用 • 主要治疗消化道肿瘤，例如胃癌、结肠
• CDHP是一种有效的DPD抑制剂，能够 长时间维持5-FU血药浓度处于较高水 平，增强抗肿瘤疗效。
• 奥替拉西钾口服后分布于胃肠道,可选 择性地抑制5-FU磷酸核糖化，从而在 不影响5-FU抗肿瘤活性的同时减轻胃 肠道毒副反应。
临床应用 • 晚期胃癌 • 晚期头颈部癌 • 乳腺癌[5]
不良反应 • 骨髓抑制：白细胞、血小板减少 • 消化道反应：恶心、呕吐、腹泻 • 肝脏损伤 • 口腔炎 • 色素沉着
的晚期原发乳腺癌或者转移乳腺癌） • 结肠、直肠癌 • 鼻咽癌[3]
[3]陈龙，王湘辉，黄亚琼. 紫杉醇、顺铂及卡培他滨联合放疗治疗晚期鼻咽癌 的疗效观察[J].临床肿瘤学杂志，2012，17（5）：459~462.
不良反应
• 消化道反应：轻度或中度，可逆
• 手足综合症：约半数以上患者发作，表 现为麻木，感觉迟钝，感觉异常，刺痛 感；皮肤肿胀、红斑、脱皮、水痘或者 疼痛。
氟尿嘧啶类抗肿瘤药
5-FU
FUMP在分子水 平上伪装成肿瘤 细胞核酸的重要 前体尿嘧啶核苷 酸，欺骗性地掺 入RNA 中，影 响核酸的功能， 干扰蛋白质合成
FdUMP作为胸苷 酸合成酶(TS)抑 制剂，阻断DNA 复制的必需原料 脱氧胸苷酸（ dTMP）的合成 而发挥抗肿瘤作 用
临床应用：
[5]谢家印，向大开，王东 等.多西他赛联合替吉奥治疗复发转移性乳腺癌的临床 分析[J].第三军医大学学报，33（22）：2414~2416
氟尿嘧啶类化疗药物97508(行业精制)
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16
用法和用量
口服单药1250mg/m2 ，Bid，连续两周， 停一周，三周为一周期
联合化疗1000mg/m2 ，Bid，连续两周， 停一周，三周为一周期
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17
节拍化疗(metronomic chemotherapy) ,
概念：是以某些常规化疗药物,采取小剂量(MTD的1 /3～1 /10) 、高频率、持续性的给药方式,主要作用靶点为血管 内皮细胞,抑制肿瘤组织内新生血管内皮细胞的生长增殖, 从而达到抑瘤目的。节拍化疗毒副反应低,患者依从性佳, 不易引起肿瘤耐药,代表了肿瘤化疗一个新的走向。
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6
与放疗的相互作用
低剂量5-Fu（200-250mg/m2）可起到放疗 增敏的作用
大剂量5-Fu其副作用可与放疗副作用叠加
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7
药代学特点
口服吸收不完全，可静脉，动脉或腔内注
射
T1/2约10-20min，肝胆循环的Tmax为3090min
大剂量时可通过血脑屏障
主要由肝脏分解代谢，由尿排出约10-20%
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12
药物相互作用
西咪替丁可提高血药浓度，毒性增加 干扰素可增加胃肠道反应 甲硝唑延缓清除，增加不良反应，不增加疗效 氢氯噻嗪增强骨髓抑制 华发林合用时，延长CT，需调整华发林用量 不宜与阿司匹林合用 用药时不宜饮酒
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13
卡培他滨
Xeloda
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14
药理学
该药在胸苷磷酸化酶( thymidine phosphorylase, TP)作
肝动脉灌注： 1000mg/次 瘤体内注射 5-FU软膏外涂
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11
毒副作用及不良反应
氟尿嘧啶类药物作用机制
5-FU磷酸核糖化
S-1是FT的改进型制剂，由三种成份组成
+
+
1
：
0.4
：
1
S-1是抗肿瘤药替加氟（FT）的一种改进型制剂。其除此活性成份外还含有两种用来调节该药 生物效应的物质吉美嘧啶（CDHP）及（Oxo），三物依次以1：0.4：1的摩尔比组成复方。 由这两种生化调节剂组成的替吉奥胶囊发挥作用使患者体内能够得到较高的5-FU血药浓度， 提高了抗癌活性同时降低了药物的消化道毒性。
FdUMP （骨髓毒性）
5-FU降解
5-FU磷酸核糖化
Hirata K,et al. Clin Cancer Res 1999; 5: 2000-2005.
UFT：在FT的基础上 增加DPD抑制酶维持全身5-FU浓度
FT：Ura=1：42
口服FT
肝细胞色素P450
肿瘤
FdUMP （抗肿瘤活性↑）
肝脏
与UFT相比， S-1进一步提高疗效，减少毒性
FT : CDHP : Oxo=1 : 0.4 : 1
口服FT
肝细胞色素P450
肿瘤
FdUMP （抗肿瘤活性↑ ↑ ）
（↓ ↓ 神经毒性）
（↓ ↓心脏毒性） F-β-Ala
肝脏
DPD 5-FU
CDHP
CDHP是一种强效DPD抑制 剂，其体外抑制DPD的作用较 尿嘧啶高约180倍
肿瘤选择性氟尿嘧啶类药物的发展
第2代 S-1等
1970年 口服给药，模拟静脉
临床 研究
第1代 5-FU
1957年 静脉给药，全身作用
第3代
卡培他滨
1992年 口服给药，肿瘤选择性
第三代氟尿嘧啶卡培他滨 是获得FDA获批上市的口服氟尿嘧啶
吉西他滨治疗卵巢癌研究进展_康马飞
OXA 与 DD P 或 CBP 无 交 叉 耐 药, 更 适 用于 对 CBP 或 DDP 耐药或抗拒的患者。单药 130m g /m2, q21d, 用于经 1- 2 个方 案 治 疗 无 效 的 卵 巢 癌, ORR 16% - 29% [ 13] 。 H a rnett 等 [ 14] 的 Ò 期临床试验将铂 类耐药 或抗 拒的病 人为 A 组 ( 21 例 ), 铂类敏感病人为 B组 ( 54例 )。予 GEM 1000mg /m2, d1, d8; OXA 130 m g /m2, d8, q3w, 共 8个周期。结果: 可测量病灶 ORR 为 20. 0% ( A 组: 9. 5% , B 组: 24. 1% ) , 以 CA125 为评 价指标的 ORR 87. 1% ( A 组: 30. 0% , B 组: 57. 1% ), TT P 7. 1 个月 ( A 组: 5. 0个月, B组: 8. 3 个月 ), OS 17. 8个 月 ( A 组: 9. 2个月, B 组: 20. 0个 月 )。结 论: OXA + GEM 对于 复发卵 巢癌是有效的。
卵巢 癌病 人, 使用 GEM 与 PLD 对 照, 195 例随 机分 为 GEM 组和 PLD 组。 GEM 1000m g /m2, d1, d8, q3w; PLD 50m g /m2, d1, q4w。结 果: GEM 组 ORR 6. 1% , 无进展生存期 ( PFS) 3. 6 个月, O S 12. 7 个月; PLD 组 ORR 8. 3% , PFS 3. 1 个 月, OS 13. 5 个 月, P > 0. 05。结 论 是 单 药 治 疗 时, GEM 可 代 替 PLD[ 3] 。另一个 Ó 期 多 中 心 临 床 试 验 将 153 例 随 机 分 为 GEM 组 和 PLD 组, 分 别 给 予 GEM 1000mg /m2, d1, d8, d15, q4w; PLD 40m g /m2, d1, q4w。结 果: G EM 组 ORR 29% , PLD 组 ORR 16% [ 4] 。 2 GEM 与铂类联合
卵巢 癌病 人, 使用 GEM 与 PLD 对 照, 195 例随 机分 为 GEM 组和 PLD 组。 GEM 1000m g /m2, d1, d8, q3w; PLD 50m g /m2, d1, q4w。结 果: GEM 组 ORR 6. 1% , 无进展生存期 ( PFS) 3. 6 个月, O S 12. 7 个月; PLD 组 ORR 8. 3% , PFS 3. 1 个 月, OS 13. 5 个 月, P > 0. 05。结 论 是 单 药 治 疗 时, GEM 可 代 替 PLD[ 3] 。另一个 Ó 期 多 中 心 临 床 试 验 将 153 例 随 机 分 为 GEM 组 和 PLD 组, 分 别 给 予 GEM 1000mg /m2, d1, d8, d15, q4w; PLD 40m g /m2, d1, q4w。结 果: G EM 组 ORR 29% , PLD 组 ORR 16% [ 4] 。 2 GEM 与铂类联合
药物化学 第七章 抗肿瘤药 第二节 抗代谢药物
抗代谢药物特点
在肿瘤的化学治疗上占较大的比重
40%左右
未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，
抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常 细胞
对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈 现一定的毒性
临床应用
抗代谢药物的抗瘤谱比较窄
相对于烷化剂
用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某 些实体瘤也有效
基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸
NH2
N
N
N
H2N
N
N
O OH
N H
OH O
OH
OH N
N
H2N N N
叶酸
O O H OH
O
N
N
H
OH
H
叶酸（Folic Acid）
核酸生物合成的代谢物 红细胞发育生长的重要因子 叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病
OH
N
N
N
H
H2N N N
O OH
N H
OH O
OH
体内代谢及应用
体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄 嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），才有活 性。
可用于各种急性白血病的治疗，对绒毛 膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。
三、叶酸类Folic Acid
O OH
OH
N
N
H
N
N
H
H2N N N
Folic Acid (二氢叶酸）
OH O
OH
NH2 5
4
N6
N
N
TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸
抗瘤谱
显效
绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎
有效
结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌 等
氟尿嘧啶类化疗药物
用法和用量（不间断持续静脉滴入 用法和用量（不间断持续静脉滴入)
5-FU 血浆清除半衰期短 仅15～30 min ,与癌细胞接触时 血浆清除半衰期短,仅 ～ 与癌细胞接触时 间短,有显著的时间依赖性 将 持续静脉滴入可保持恒 间短 有显著的时间依赖性,将5-FU 持续静脉滴入可保持恒 有显著的时间依赖性 定有效的血药浓度,持续杀伤不断增殖进入 期的肿瘤细 定有效的血药浓度 持续杀伤不断增殖进入S 持续杀伤不断增殖进入 ,长时间静脉输注能提高其抗癌活性 长时间静脉输注能提高其抗癌活性。 胞,长时间静脉输注能提高其抗癌活性。 375-500mg/m2 低剂量节律化疗将化疗药物采用小剂量、 低剂量节律化疗将化疗药物采用小剂量、高频率的给药模 可选择性地抑制肿瘤血管生成,提高抗癌效果 式,可选择性地抑制肿瘤血管生成 提高抗癌效果 且不良反 可选择性地抑制肿瘤血管生成 提高抗癌效果,且不良反 应少,不易耐药 应少 不易耐药
节拍化疗与放疗联合
节拍化疗与放射治疗联用,一方面 可对肿瘤组织活化血管内皮细胞起 节拍化疗与放射治疗联用 一方面,可对肿瘤组织活化血管内皮细胞起 一方面 到协同抑制作用,并阻止放疗后由于 到协同抑制作用 并阻止放疗后由于VEGF、PDGF等生长因子表达增 并阻止放疗后由于 、 等生长因子表达增 加所致血管再生,从而减少肿瘤内部血液供应 促进肿瘤细胞凋亡;另一 加所致血管再生 从而减少肿瘤内部血液供应 促进肿瘤细胞凋亡 另一 从而减少肿瘤内部血液供应,促进肿瘤细胞凋亡 方面,由于放疗杀伤肿瘤细胞的作用依赖于氧自由基 其疗效和肿瘤内 方面 由于放疗杀伤肿瘤细胞的作用依赖于氧自由基,其疗效和肿瘤内 由于放疗杀伤肿瘤细胞的作用依赖于氧自由基 部氧分压成正相关,而节拍化疗抗血管效应可导致肿瘤异常血管正常 部氧分压成正相关 而节拍化疗抗血管效应可导致肿瘤异常血管正常 而节拍化疗抗血管效应可导致 减少肿瘤血管的紊乱程度,提高肿瘤内部氧分压 化,减少肿瘤血管的紊乱程度 提高肿瘤内部氧分压 从而增强肿瘤细胞 减少肿瘤血管的紊乱程度 提高肿瘤内部氧分压,从而增强肿瘤细胞 对放射线的敏感性,提高肿瘤控制率。 对放射线的敏感性 提高肿瘤控制率。 提高肿瘤控制率
嘧啶类抗肿瘤药物-PPT文档
1. 氟尿嘧啶抗代谢物
5-氟尿嘧啶 结构
氟尿嘧啶
C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解； 氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。 1957年由Duschinsky等合成，同年由Curreri及Ausfield首先试用于临床。
5-FU 体内 过程
5-氟二氢尿嘧啶 （DHFU） 氟尿嘧啶核苷（FUR）
followed by 5 FU 2400mg/m 2 as a continuous
1. Toshio Shimizu ·Taroh Satoh ·Kenji Tamura Tomohiro Ozaki ·Isamu Okamoto ·Masahiro Fukuoka Kazuhiko Nakagawa
核苷酸酶
嘧啶核苷酸
核苷
PPi
1-磷酸核糖
核苷磷酸化酶
嘧啶碱
NH2 H2O
N
O NH3 HN
ON H
胞嘧啶
ON H
尿嘧啶
O CH3
HN
ON H 胸腺嘧啶
HOOC
β-脲 基丙 酸
NH2 CH2
O
N CH2
H
H2O
HOOC NH2 CH CH3
O N CH2 β-脲基 异 丁 酸 H H2O
H2N
CH2
由于尿嘧啶(U) 减少全身5-FU的灭活，借此维持血液和
肿瘤组织的5-FU浓度，使5-Fu在血和肿瘤组织中维持时间
延长
在替加氟的基础上增加尿嘧啶,一定程度
上抑制5-FU的代谢酶，减少5-FU的代谢，
但代谢酶的抑制作用较弱。
替吉奥胶囊（S-1）
替吉奥胶囊的组成
替加氟
吉美嘧啶
氟尿嘧啶类抗肿瘤药物
C-F 特别稳定
氟的半径与氢相近
细胞代谢中 不易分解
氟尿嘧啶的体积与 尿嘧啶几乎相等
抗肿瘤活性最佳
5-氟尿嘧啶
• 5-FU本身并无生物学活性
• 在体内乳清酸磷酸核糖转移酶(OPRT)作用下， 转化为活性代谢产物: 氟尿嘧啶核苷酸(FUMP) 氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FdUMP)
5-氟尿嘧啶
5-FU
卡培他滨最终只能在TP作用下转换生成5--Fu而发挥作用，而肿瘤组 织中TP含量远远大于正常组织，使得卡培他滨对肿瘤组织选择性强， 对正常组织伤害小，进而达到增效减毒作用
卡培他滨
临床应用
• 乳腺癌（紫杉醇类与蒽环类药治疗无效的晚 期原发乳腺癌或者转移乳腺癌） • 结肠、直肠癌 • 胃癌
用法用量
替吉奥
不良反应
• 消化道反应：恶心、呕吐、腹泻 • 骨髓抑制：白细胞、血小板减少
注意不得与氟尿嘧啶类及其它衍生物合 用，合用后可导致严重的血液系统障碍 以及腹泻，口腔炎等消化道功能障碍
卡培他滨
卡培他滨（capecitabine，CAP）
选择性抗肿瘤口服药
独特的代谢特点，使得药物在肿瘤部位优先 活化，既增强疗效，又减少了毒性反应，化 疗指数高于5-FU
结直肠 胃 乳腺 宫颈 子宫 卵巢 肾脏 膀胱 胸腺 肝脏 肝脏(转移灶) 0 100 200 300 肿瘤组织 健康组织 400 500
TP活性(µg 5-FU/mg蛋白/小时)
卡培他滨
胸苷磷酸化酶（TP）与肿瘤血管生成的关系
1.已知TP酶与肿瘤血管生成因子为同一物质 2.具有高度的新生血管生成活性及抗细胞凋亡特性 3.与肿瘤关系 快速恶性生长相关 肿瘤浸润性生长相关 患者预后不良
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）亦均受到干扰 。
核糖体RNA---rRNA
代谢
5-FU在肝及其他组织中可为二氢尿嘧啶脱氢 酶（dihedrouridine dehydrogenase）首先代谢为 5-氟二氢尿嘧啶（5-fluoro-dihydrouracil），而后 进一步代谢为α-氟-β-丙氨酸(α-fuoro-β-alanine） 、尿素及CO2（60％～80％）。5-FU进入人体内 后主要经肝脏代谢分解，其主要代谢产物为尿素 。
嘧啶类抗肿瘤药物 1.尿嘧啶：较多 2.胞嘧啶：阿糖胞苷，吉西他滨，卡培他滨 胸腺嘧啶：暂无
1. 氟尿嘧啶类抗代谢物 5-氟尿嘧啶 结构
氟尿嘧啶
C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解； 氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。 1957年由Duschinsky等合成，同年由Curreri及Ausfield首先试用于临床。
氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ (CPS- Ⅱ )
谷氨酸Glu
O NH2 O C O P
O
天冬氨酸 C HO C CH2 氨甲酰转移酶 NH2 CH2 二氢乳清酸酶 HN
O CH2 O C
氨甲酰磷酸 HO C
Pi
CH N COOH H
H2O
O
C
CH N COOH H NAD + NADH+H+ O
氨甲酰天冬氨酸
适应症
1. 本品适用于乳腺癌、消化道癌肿（包括原发性和转移 性肝癌、当道系统肿瘤和胰腺癌）、卵巢癌和原发性 支气管肺腺癌的辅助治疗和姑息治疗； 2. 用于治疗恶性葡萄胎和绒毛膜上皮癌；
3. 可用于浆膜腔癌性积液和膀胱癌的腔内化疗； 4. 头颈部恶性肿瘤和肝癌的动脉内插管化疗；
注射用氟尿嘧啶说明书：海南普利制药
FH4
NADP +
氟尿嘧啶作用机制——5-FU参与过程
胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
作用机制机制小结-DNA
5－FU在体内先转变为氟尿嘧啶核苷（5－ FUR）及氟尿嘧啶脱氧核苷（5-FUdR），它们进 一步转变为相应的一 、二、三磷酸核苷和脱氧 核苷（5-FUdRP）。5-FUdRP可抑制胸腺嘧啶核苷 酸合成酶（Thmidylate synthetase，TS）活力， 从而阻断dUMP甲基化形成dTMP的过程，产生“ 无胸腺嘧啶死亡（thamihe-less death）”，使细 胞增殖停止于S期（DNA合成期）而死亡。
HOOC NH2 CH CH3 O N H CH2 H2O H2N CH2 CH COOH CH3 β-氨基异丁酸 β-脲基异丁酸
CO2 + NH3
嘧啶类抗代谢药物
参考书籍：药物化学、药理学、生物化学、实用肿瘤内科学、肿瘤药物治疗学
抗代谢类抗肿瘤药的定义
1. 通过干扰 DNA 合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶 核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所 必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。 2. 抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与正 常代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改 变，例如应用电子等排原理将代谢物结构中的-H换为-F 或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2，使肿瘤细胞不能再继 续利用，进行不能正常的增殖，而发生死亡。
5-FU 衍生物的发展
在1967年人类首次合成了可以口服的非肿瘤选择性药 物，Tegafur（替加氟），而在此之后，口服类氟尿嘧啶类 药物的发展分成了二种思路：一种是不断的加入复方制剂 ，例如1984年研发的UFT（优氟啶）加入了尿嘧啶，以减少 5-FU的灭活，而增加血液和肿瘤中的浓度；93年合成的替 加氟S-1（爱斯万）加入了胃粘膜保护剂和DPD酶抑制剂， 来维持5-FU的浓度。而另一种思路是肿瘤选择性的口服药 ，如1976年合成的furtulon（氟铁龙），1992年合成的卡 培他滨（希罗达），是肿瘤内激活的靶向性口服药物。
1. Toshio Shimizu · Taroh Satoh ·Kenji Tamura Tomohiro Ozaki ·Isamu Okamoto ·Masahiro Fukuoka Kazuhiko Nakagawa infusion 46 in hours. cycleswere repeated Oxaliplatin/fl uorouracil/leucovorin (FOLFOX4 and modified over FOLFOX6) patients The with refractory or advanced colorectal cancer: post-approval Japanese population experience. Int J Clin 2007,12:218–223 every 2Oncol weeks 2 Feng X, Li Y, Yuan X, Zhou Z, Chen Y Efficacy and safety of XELOX and FOLFOX6 adjuvant chemotherapy following radical total gastrectomy. Chen S, Oncol Lett. 2012，3 (4):781-786 3 Ilhan Hacibekiroglu et al. Comparative Analysis of the Efficacy and Safety of Oxaliplatin Plus 5-Fluorouracil/Leucovorin (Modified FOLFOX6) with Advanced Gastric Cancer Patients having a Good or Poor Performance Status. Asian Pac J Cancer
• 长期插管可引起动脉栓塞，局部感染，栓塞性静 脉炎等。
5-FU 小结
1. 广泛用于胃癌结直肠癌、乳腺癌、头颈癌的化疗。胃癌常 用联合化疗方案中约90%含有5-FU 2. 5-FU化疗的缺点 • 缺乏肿瘤选择性，体内广泛分布: 主要不良反应：骨髓、消化系统、 CNS以及皮肤不良反应 • 半衰期短：T1/2 = 10分钟 需要持续静脉输注 需同增效剂四氢叶酸(LV)同时使用 • 不可口服 增加住院费用，影响生活质量
作用机制机制小结-RNA
5-FU在体内还可代谢为三磷酸氟尿嘧啶，并
以伪代谢物的身份参与RNA的合成，从而干扰 RNA的正常生理功能。RNA中以rRNA含量最多， 5-FU参与RNA合成后，即可抑制内切酶催化反应 ，使rRNA前体物45S不能转变为正常的28S及成熟
的18S产物，mRNA的功能（包括转录及翻译功能
FT207 替加氟
氟尿嘧啶
FT207 替加氟 — UFT和S1的基本成分
1. 1966年合成FT207
A 5-FU的前体，主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布 到全身 B 脂溶性提高，可以口服，毒性小于5-FU C 但由于P450酶系广泛分布于肝脏，且个体差异较多，毒性 依然较大 2. 1978年日本报道优福定UFT＝ FT207＋U（1：4） 由于尿嘧啶(U) 减少全身5-FU的灭活，借此维持血液和 肿瘤组织的5-FU浓度，使5-Fu在血和肿瘤组织中维持时间 延长 在替加氟的基础上增加尿嘧啶,一定程度
嘧啶类抗肿瘤药物简介
陕西省核工业二一五医院药剂科 王毅刚
嘧啶核苷酸的组成
U 尿嘧啶 d 脱氧 C 胞嘧啶 T胸腺嘧啶
M 1
D 2 T 3
设计药物应优先选择C
P 磷酸
dTMP 单（1）磷酸脱氧核糖胸腺嘧啶核苷酸
嘧啶核苷酸的结构
设计药物应优先选择U
临床上常见的嘧啶类药物到底有哪些？设计这些药物的生物学依据是什么？
二氢乳清酸 二氢乳清酸 脱氢酶
CH H2N COOH
As p
O HN O N R-5'-P O
脱羧酶
CO2
HN O N
磷酸核糖转移酶
COOH PRPP PPi
HN O N H COOH
R-5'-P
UMP UTP
乳清酸核苷酸
乳清酸
1.2 胞嘧啶核苷酸的合成
尿苷酸激酶 ATP ADP
UDP
二磷酸核苷激酶 ATP ADP
嘧啶核苷酸代谢
嘧啶类抗代谢药物
嘧啶核苷酸的代谢
生物合成
分解代谢
本部分内容来自生物化学课本
1.嘧啶合成的元素来源
C Gl n
3
N3 C
2
4
5C
As p C O2
1 6C
1 4 6 5
N
谷氨酰胺Gln
天冬氨酸Asp
1.1尿嘧啶核苷酸的合成
2ATP Gln + HCO32ADP+Pi H2N C OPO3H2 + Glu O 氨甲酰磷酸
联合用药
FOLFOX4 and mFOLFOX6
1. FOLFOX4方案：第1天：静脉滴入L-OHP 85 mg/m2 ，2 h；第1、 2天：静脉滴入亚叶酸钙 200 mg/m2, 2 h且在每次注射后立即静 脉推注5-Fu 400 mg/m2；第1、2天：5-Fu推注完毕后持续静滴5Fu 600 mg/m2，22h；每2周重复。 2. FOLFOX6方案：第1天：静脉滴入奥沙利铂 100 mg/m2，4 h；静 滴亚叶酸钙 400 mg/m2， 2 h；滴完后，立即静脉推注5-Fu 400 mg／m2；最后持续静滴5-Fu 2400 mg/m2共46h。每2周重复。 [2-3] mFOLFOX6 protocol including oxaliplatin 85 mg/m 2 3. mFOLFOX6方案：用药方法奥沙利铂 (OXA)85 mg/m2 ，d1，静滴 and ， LVd1 400mg/m 2h were given as (5-Fu)400 a 2 hour 2 h；亚叶酸钙200 mg/m2 ，静滴2 ；氟脲嘧啶 intravenous5-Fu infusion,followed by a 5 FU bolus mg/m2，d1，10 min静推，继以 2 400mg/m2 持续静滴 46 h of ，d1。14 d为l周期。 400mg/m2 administered as a 10 min infusion and
核糖体RNA---rRNA
代谢
5-FU在肝及其他组织中可为二氢尿嘧啶脱氢 酶（dihedrouridine dehydrogenase）首先代谢为 5-氟二氢尿嘧啶（5-fluoro-dihydrouracil），而后 进一步代谢为α-氟-β-丙氨酸(α-fuoro-β-alanine） 、尿素及CO2（60％～80％）。5-FU进入人体内 后主要经肝脏代谢分解，其主要代谢产物为尿素 。
嘧啶类抗肿瘤药物 1.尿嘧啶：较多 2.胞嘧啶：阿糖胞苷，吉西他滨，卡培他滨 胸腺嘧啶：暂无
1. 氟尿嘧啶类抗代谢物 5-氟尿嘧啶 结构
氟尿嘧啶
C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解； 氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。 1957年由Duschinsky等合成，同年由Curreri及Ausfield首先试用于临床。
氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ (CPS- Ⅱ )
谷氨酸Glu
O NH2 O C O P
O
天冬氨酸 C HO C CH2 氨甲酰转移酶 NH2 CH2 二氢乳清酸酶 HN
O CH2 O C
氨甲酰磷酸 HO C
Pi
CH N COOH H
H2O
O
C
CH N COOH H NAD + NADH+H+ O
氨甲酰天冬氨酸
适应症
1. 本品适用于乳腺癌、消化道癌肿（包括原发性和转移 性肝癌、当道系统肿瘤和胰腺癌）、卵巢癌和原发性 支气管肺腺癌的辅助治疗和姑息治疗； 2. 用于治疗恶性葡萄胎和绒毛膜上皮癌；
3. 可用于浆膜腔癌性积液和膀胱癌的腔内化疗； 4. 头颈部恶性肿瘤和肝癌的动脉内插管化疗；
注射用氟尿嘧啶说明书：海南普利制药
FH4
NADP +
氟尿嘧啶作用机制——5-FU参与过程
胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
作用机制机制小结-DNA
5－FU在体内先转变为氟尿嘧啶核苷（5－ FUR）及氟尿嘧啶脱氧核苷（5-FUdR），它们进 一步转变为相应的一 、二、三磷酸核苷和脱氧 核苷（5-FUdRP）。5-FUdRP可抑制胸腺嘧啶核苷 酸合成酶（Thmidylate synthetase，TS）活力， 从而阻断dUMP甲基化形成dTMP的过程，产生“ 无胸腺嘧啶死亡（thamihe-less death）”，使细 胞增殖停止于S期（DNA合成期）而死亡。
HOOC NH2 CH CH3 O N H CH2 H2O H2N CH2 CH COOH CH3 β-氨基异丁酸 β-脲基异丁酸
CO2 + NH3
嘧啶类抗代谢药物
参考书籍：药物化学、药理学、生物化学、实用肿瘤内科学、肿瘤药物治疗学
抗代谢类抗肿瘤药的定义
1. 通过干扰 DNA 合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶 核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所 必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。 2. 抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与正 常代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改 变，例如应用电子等排原理将代谢物结构中的-H换为-F 或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2，使肿瘤细胞不能再继 续利用，进行不能正常的增殖，而发生死亡。
5-FU 衍生物的发展
在1967年人类首次合成了可以口服的非肿瘤选择性药 物，Tegafur（替加氟），而在此之后，口服类氟尿嘧啶类 药物的发展分成了二种思路：一种是不断的加入复方制剂 ，例如1984年研发的UFT（优氟啶）加入了尿嘧啶，以减少 5-FU的灭活，而增加血液和肿瘤中的浓度；93年合成的替 加氟S-1（爱斯万）加入了胃粘膜保护剂和DPD酶抑制剂， 来维持5-FU的浓度。而另一种思路是肿瘤选择性的口服药 ，如1976年合成的furtulon（氟铁龙），1992年合成的卡 培他滨（希罗达），是肿瘤内激活的靶向性口服药物。
1. Toshio Shimizu · Taroh Satoh ·Kenji Tamura Tomohiro Ozaki ·Isamu Okamoto ·Masahiro Fukuoka Kazuhiko Nakagawa infusion 46 in hours. cycleswere repeated Oxaliplatin/fl uorouracil/leucovorin (FOLFOX4 and modified over FOLFOX6) patients The with refractory or advanced colorectal cancer: post-approval Japanese population experience. Int J Clin 2007,12:218–223 every 2Oncol weeks 2 Feng X, Li Y, Yuan X, Zhou Z, Chen Y Efficacy and safety of XELOX and FOLFOX6 adjuvant chemotherapy following radical total gastrectomy. Chen S, Oncol Lett. 2012，3 (4):781-786 3 Ilhan Hacibekiroglu et al. Comparative Analysis of the Efficacy and Safety of Oxaliplatin Plus 5-Fluorouracil/Leucovorin (Modified FOLFOX6) with Advanced Gastric Cancer Patients having a Good or Poor Performance Status. Asian Pac J Cancer
• 长期插管可引起动脉栓塞，局部感染，栓塞性静 脉炎等。
5-FU 小结
1. 广泛用于胃癌结直肠癌、乳腺癌、头颈癌的化疗。胃癌常 用联合化疗方案中约90%含有5-FU 2. 5-FU化疗的缺点 • 缺乏肿瘤选择性，体内广泛分布: 主要不良反应：骨髓、消化系统、 CNS以及皮肤不良反应 • 半衰期短：T1/2 = 10分钟 需要持续静脉输注 需同增效剂四氢叶酸(LV)同时使用 • 不可口服 增加住院费用，影响生活质量
作用机制机制小结-RNA
5-FU在体内还可代谢为三磷酸氟尿嘧啶，并
以伪代谢物的身份参与RNA的合成，从而干扰 RNA的正常生理功能。RNA中以rRNA含量最多， 5-FU参与RNA合成后，即可抑制内切酶催化反应 ，使rRNA前体物45S不能转变为正常的28S及成熟
的18S产物，mRNA的功能（包括转录及翻译功能
FT207 替加氟
氟尿嘧啶
FT207 替加氟 — UFT和S1的基本成分
1. 1966年合成FT207
A 5-FU的前体，主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布 到全身 B 脂溶性提高，可以口服，毒性小于5-FU C 但由于P450酶系广泛分布于肝脏，且个体差异较多，毒性 依然较大 2. 1978年日本报道优福定UFT＝ FT207＋U（1：4） 由于尿嘧啶(U) 减少全身5-FU的灭活，借此维持血液和 肿瘤组织的5-FU浓度，使5-Fu在血和肿瘤组织中维持时间 延长 在替加氟的基础上增加尿嘧啶,一定程度
嘧啶类抗肿瘤药物简介
陕西省核工业二一五医院药剂科 王毅刚
嘧啶核苷酸的组成
U 尿嘧啶 d 脱氧 C 胞嘧啶 T胸腺嘧啶
M 1
D 2 T 3
设计药物应优先选择C
P 磷酸
dTMP 单（1）磷酸脱氧核糖胸腺嘧啶核苷酸
嘧啶核苷酸的结构
设计药物应优先选择U
临床上常见的嘧啶类药物到底有哪些？设计这些药物的生物学依据是什么？
二氢乳清酸 二氢乳清酸 脱氢酶
CH H2N COOH
As p
O HN O N R-5'-P O
脱羧酶
CO2
HN O N
磷酸核糖转移酶
COOH PRPP PPi
HN O N H COOH
R-5'-P
UMP UTP
乳清酸核苷酸
乳清酸
1.2 胞嘧啶核苷酸的合成
尿苷酸激酶 ATP ADP
UDP
二磷酸核苷激酶 ATP ADP
嘧啶核苷酸代谢
嘧啶类抗代谢药物
嘧啶核苷酸的代谢
生物合成
分解代谢
本部分内容来自生物化学课本
1.嘧啶合成的元素来源
C Gl n
3
N3 C
2
4
5C
As p C O2
1 6C
1 4 6 5
N
谷氨酰胺Gln
天冬氨酸Asp
1.1尿嘧啶核苷酸的合成
2ATP Gln + HCO32ADP+Pi H2N C OPO3H2 + Glu O 氨甲酰磷酸
联合用药
FOLFOX4 and mFOLFOX6
1. FOLFOX4方案：第1天：静脉滴入L-OHP 85 mg/m2 ，2 h；第1、 2天：静脉滴入亚叶酸钙 200 mg/m2, 2 h且在每次注射后立即静 脉推注5-Fu 400 mg/m2；第1、2天：5-Fu推注完毕后持续静滴5Fu 600 mg/m2，22h；每2周重复。 2. FOLFOX6方案：第1天：静脉滴入奥沙利铂 100 mg/m2，4 h；静 滴亚叶酸钙 400 mg/m2， 2 h；滴完后，立即静脉推注5-Fu 400 mg／m2；最后持续静滴5-Fu 2400 mg/m2共46h。每2周重复。 [2-3] mFOLFOX6 protocol including oxaliplatin 85 mg/m 2 3. mFOLFOX6方案：用药方法奥沙利铂 (OXA)85 mg/m2 ，d1，静滴 and ， LVd1 400mg/m 2h were given as (5-Fu)400 a 2 hour 2 h；亚叶酸钙200 mg/m2 ，静滴2 ；氟脲嘧啶 intravenous5-Fu infusion,followed by a 5 FU bolus mg/m2，d1，10 min静推，继以 2 400mg/m2 持续静滴 46 h of ，d1。14 d为l周期。 400mg/m2 administered as a 10 min infusion and