嘧啶类抗肿瘤药物
医学ppt--氟尿嘧啶类抗肿瘤药物
替加氟（tegafur，FT-207）
• 在体内经肝脏P450酶活化逐渐转变为氟 尿嘧啶而起抗肿瘤作用，在体内干扰、 阻断DNA、RNA及蛋白质合成。
• 化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为 氟尿嘧啶的l/4～l/7，免疫抑制作用轻 微。
临床应用 • 主要治疗消化道肿瘤，例如胃癌、结肠
• CDHP是一种有效的DPD抑制剂，能够 长时间维持5-FU血药浓度处于较高水 平，增强抗肿瘤疗效。
• 奥替拉西钾口服后分布于胃肠道,可选 择性地抑制5-FU磷酸核糖化，从而在 不影响5-FU抗肿瘤活性的同时减轻胃 肠道毒副反应。
临床应用 • 晚期胃癌 • 晚期头颈部癌 • 乳腺癌[5]
不良反应 • 骨髓抑制：白细胞、血小板减少 • 消化道反应：恶心、呕吐、腹泻 • 肝脏损伤 • 口腔炎 • 色素沉着
的晚期原发乳腺癌或者转移乳腺癌） • 结肠、直肠癌 • 鼻咽癌[3]
[3]陈龙，王湘辉，黄亚琼. 紫杉醇、顺铂及卡培他滨联合放疗治疗晚期鼻咽癌 的疗效观察[J].临床肿瘤学杂志，2012，17（5）：459~462.
不良反应
• 消化道反应：轻度或中度，可逆
• 手足综合症：约半数以上患者发作，表 现为麻木，感觉迟钝，感觉异常，刺痛 感；皮肤肿胀、红斑、脱皮、水痘或者 疼痛。
氟尿嘧啶类抗肿瘤药
5-FU
FUMP在分子水 平上伪装成肿瘤 细胞核酸的重要 前体尿嘧啶核苷 酸，欺骗性地掺 入RNA 中，影 响核酸的功能， 干扰蛋白质合成
FdUMP作为胸苷 酸合成酶(TS)抑 制剂，阻断DNA 复制的必需原料 脱氧胸苷酸（ dTMP）的合成 而发挥抗肿瘤作 用
临床应用：
[5]谢家印，向大开，王东 等.多西他赛联合替吉奥治疗复发转移性乳腺癌的临床 分析[J].第三军医大学学报，33（22）：2414~2416
氟尿嘧啶类化疗药物97508(行业精制)
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16
用法和用量
口服单药1250mg/m2 ，Bid，连续两周， 停一周，三周为一周期
联合化疗1000mg/m2 ，Bid，连续两周， 停一周，三周为一周期
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17
节拍化疗(metronomic chemotherapy) ,
概念：是以某些常规化疗药物,采取小剂量(MTD的1 /3～1 /10) 、高频率、持续性的给药方式,主要作用靶点为血管 内皮细胞,抑制肿瘤组织内新生血管内皮细胞的生长增殖, 从而达到抑瘤目的。节拍化疗毒副反应低,患者依从性佳, 不易引起肿瘤耐药,代表了肿瘤化疗一个新的走向。
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6
与放疗的相互作用
低剂量5-Fu（200-250mg/m2）可起到放疗 增敏的作用
大剂量5-Fu其副作用可与放疗副作用叠加
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7
药代学特点
口服吸收不完全，可静脉，动脉或腔内注
射
T1/2约10-20min，肝胆循环的Tmax为3090min
大剂量时可通过血脑屏障
主要由肝脏分解代谢，由尿排出约10-20%
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12
药物相互作用
西咪替丁可提高血药浓度，毒性增加 干扰素可增加胃肠道反应 甲硝唑延缓清除，增加不良反应，不增加疗效 氢氯噻嗪增强骨髓抑制 华发林合用时，延长CT，需调整华发林用量 不宜与阿司匹林合用 用药时不宜饮酒
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卡培他滨
Xeloda
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14
药理学
该药在胸苷磷酸化酶( thymidine phosphorylase, TP)作
肝动脉灌注： 1000mg/次 瘤体内注射 5-FU软膏外涂
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毒副作用及不良反应
氟尿嘧啶类药物作用机制
5-FU磷酸核糖化
S-1是FT的改进型制剂，由三种成份组成
+
+
1
：
0.4
：
1
S-1是抗肿瘤药替加氟（FT）的一种改进型制剂。其除此活性成份外还含有两种用来调节该药 生物效应的物质吉美嘧啶（CDHP）及（Oxo），三物依次以1：0.4：1的摩尔比组成复方。 由这两种生化调节剂组成的替吉奥胶囊发挥作用使患者体内能够得到较高的5-FU血药浓度， 提高了抗癌活性同时降低了药物的消化道毒性。
FdUMP （骨髓毒性）
5-FU降解
5-FU磷酸核糖化
Hirata K,et al. Clin Cancer Res 1999; 5: 2000-2005.
UFT：在FT的基础上 增加DPD抑制酶维持全身5-FU浓度
FT：Ura=1：42
口服FT
肝细胞色素P450
肿瘤
FdUMP （抗肿瘤活性↑）
肝脏
与UFT相比， S-1进一步提高疗效，减少毒性
FT : CDHP : Oxo=1 : 0.4 : 1
口服FT
肝细胞色素P450
肿瘤
FdUMP （抗肿瘤活性↑ ↑ ）
（↓ ↓ 神经毒性）
（↓ ↓心脏毒性） F-β-Ala
肝脏
DPD 5-FU
CDHP
CDHP是一种强效DPD抑制 剂，其体外抑制DPD的作用较 尿嘧啶高约180倍
肿瘤选择性氟尿嘧啶类药物的发展
第2代 S-1等
1970年 口服给药，模拟静脉
临床 研究
第1代 5-FU
1957年 静脉给药，全身作用
第3代
卡培他滨
1992年 口服给药，肿瘤选择性
第三代氟尿嘧啶卡培他滨 是获得FDA获批上市的口服氟尿嘧啶
吉西他滨治疗卵巢癌研究进展_康马飞
卵巢 癌病 人, 使用 GEM 与 PLD 对 照, 195 例随 机分 为 GEM 组和 PLD 组。 GEM 1000m g /m2, d1, d8, q3w; PLD 50m g /m2, d1, q4w。结 果: GEM 组 ORR 6. 1% , 无进展生存期 ( PFS) 3. 6 个月, O S 12. 7 个月; PLD 组 ORR 8. 3% , PFS 3. 1 个 月, OS 13. 5 个 月, P > 0. 05。结 论 是 单 药 治 疗 时, GEM 可 代 替 PLD[ 3] 。另一个 Ó 期 多 中 心 临 床 试 验 将 153 例 随 机 分 为 GEM 组 和 PLD 组, 分 别 给 予 GEM 1000mg /m2, d1, d8, d15, q4w; PLD 40m g /m2, d1, q4w。结 果: G EM 组 ORR 29% , PLD 组 ORR 16% [ 4] 。 2 GEM 与铂类联合
药物化学 第七章 抗肿瘤药 第二节 抗代谢药物
抗代谢药物特点
在肿瘤的化学治疗上占较大的比重
40%左右
未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，
抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常 细胞
对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈 现一定的毒性
临床应用
抗代谢药物的抗瘤谱比较窄
相对于烷化剂
用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某 些实体瘤也有效
基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸
NH2
N
N
N
H2N
N
N
O OH
N H
OH O
OH
OH N
N
H2N N N
叶酸
O O H OH
O
N
N
H
OH
H
叶酸（Folic Acid）
核酸生物合成的代谢物 红细胞发育生长的重要因子 叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病
OH
N
N
N
H
H2N N N
O OH
N H
OH O
OH
体内代谢及应用
体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄 嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），才有活 性。
可用于各种急性白血病的治疗，对绒毛 膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。
三、叶酸类Folic Acid
O OH
OH
N
N
H
N
N
H
H2N N N
Folic Acid (二氢叶酸）
OH O
OH
NH2 5
4
N6
N
N
TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸
抗瘤谱
显效
绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎
有效
结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌 等
氟尿嘧啶类化疗药物
用法和用量（不间断持续静脉滴入 用法和用量（不间断持续静脉滴入)
5-FU 血浆清除半衰期短 仅15～30 min ,与癌细胞接触时 血浆清除半衰期短,仅 ～ 与癌细胞接触时 间短,有显著的时间依赖性 将 持续静脉滴入可保持恒 间短 有显著的时间依赖性,将5-FU 持续静脉滴入可保持恒 有显著的时间依赖性 定有效的血药浓度,持续杀伤不断增殖进入 期的肿瘤细 定有效的血药浓度 持续杀伤不断增殖进入S 持续杀伤不断增殖进入 ,长时间静脉输注能提高其抗癌活性 长时间静脉输注能提高其抗癌活性。 胞,长时间静脉输注能提高其抗癌活性。 375-500mg/m2 低剂量节律化疗将化疗药物采用小剂量、 低剂量节律化疗将化疗药物采用小剂量、高频率的给药模 可选择性地抑制肿瘤血管生成,提高抗癌效果 式,可选择性地抑制肿瘤血管生成 提高抗癌效果 且不良反 可选择性地抑制肿瘤血管生成 提高抗癌效果,且不良反 应少,不易耐药 应少 不易耐药
节拍化疗与放疗联合
节拍化疗与放射治疗联用,一方面 可对肿瘤组织活化血管内皮细胞起 节拍化疗与放射治疗联用 一方面,可对肿瘤组织活化血管内皮细胞起 一方面 到协同抑制作用,并阻止放疗后由于 到协同抑制作用 并阻止放疗后由于VEGF、PDGF等生长因子表达增 并阻止放疗后由于 、 等生长因子表达增 加所致血管再生,从而减少肿瘤内部血液供应 促进肿瘤细胞凋亡;另一 加所致血管再生 从而减少肿瘤内部血液供应 促进肿瘤细胞凋亡 另一 从而减少肿瘤内部血液供应,促进肿瘤细胞凋亡 方面,由于放疗杀伤肿瘤细胞的作用依赖于氧自由基 其疗效和肿瘤内 方面 由于放疗杀伤肿瘤细胞的作用依赖于氧自由基,其疗效和肿瘤内 由于放疗杀伤肿瘤细胞的作用依赖于氧自由基 部氧分压成正相关,而节拍化疗抗血管效应可导致肿瘤异常血管正常 部氧分压成正相关 而节拍化疗抗血管效应可导致肿瘤异常血管正常 而节拍化疗抗血管效应可导致 减少肿瘤血管的紊乱程度,提高肿瘤内部氧分压 化,减少肿瘤血管的紊乱程度 提高肿瘤内部氧分压 从而增强肿瘤细胞 减少肿瘤血管的紊乱程度 提高肿瘤内部氧分压,从而增强肿瘤细胞 对放射线的敏感性,提高肿瘤控制率。 对放射线的敏感性 提高肿瘤控制率。 提高肿瘤控制率
嘧啶类抗肿瘤药物-PPT文档
1. 氟尿嘧啶抗代谢物
5-氟尿嘧啶 结构
氟尿嘧啶
C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解； 氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。 1957年由Duschinsky等合成，同年由Curreri及Ausfield首先试用于临床。
5-FU 体内 过程
5-氟二氢尿嘧啶 （DHFU） 氟尿嘧啶核苷（FUR）
followed by 5 FU 2400mg/m 2 as a continuous
1. Toshio Shimizu ·Taroh Satoh ·Kenji Tamura Tomohiro Ozaki ·Isamu Okamoto ·Masahiro Fukuoka Kazuhiko Nakagawa
核苷酸酶
嘧啶核苷酸
核苷
PPi
1-磷酸核糖
核苷磷酸化酶
嘧啶碱
NH2 H2O
N
O NH3 HN
ON H
胞嘧啶
ON H
尿嘧啶
O CH3
HN
ON H 胸腺嘧啶
HOOC
β-脲 基丙 酸
NH2 CH2
O
N CH2
H
H2O
HOOC NH2 CH CH3
O N CH2 β-脲基 异 丁 酸 H H2O
H2N
CH2
由于尿嘧啶(U) 减少全身5-FU的灭活，借此维持血液和
肿瘤组织的5-FU浓度，使5-Fu在血和肿瘤组织中维持时间
延长
在替加氟的基础上增加尿嘧啶,一定程度
上抑制5-FU的代谢酶，减少5-FU的代谢，
但代谢酶的抑制作用较弱。
替吉奥胶囊（S-1）
替吉奥胶囊的组成
替加氟
吉美嘧啶
氟尿嘧啶类抗肿瘤药物
C-F 特别稳定
氟的半径与氢相近
细胞代谢中 不易分解
氟尿嘧啶的体积与 尿嘧啶几乎相等
抗肿瘤活性最佳
5-氟尿嘧啶
• 5-FU本身并无生物学活性
• 在体内乳清酸磷酸核糖转移酶(OPRT)作用下， 转化为活性代谢产物: 氟尿嘧啶核苷酸(FUMP) 氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FdUMP)
5-氟尿嘧啶
5-FU
卡培他滨最终只能在TP作用下转换生成5--Fu而发挥作用，而肿瘤组 织中TP含量远远大于正常组织，使得卡培他滨对肿瘤组织选择性强， 对正常组织伤害小，进而达到增效减毒作用
卡培他滨
临床应用
• 乳腺癌（紫杉醇类与蒽环类药治疗无效的晚 期原发乳腺癌或者转移乳腺癌） • 结肠、直肠癌 • 胃癌
用法用量
替吉奥
不良反应
• 消化道反应：恶心、呕吐、腹泻 • 骨髓抑制：白细胞、血小板减少
注意不得与氟尿嘧啶类及其它衍生物合 用，合用后可导致严重的血液系统障碍 以及腹泻，口腔炎等消化道功能障碍
卡培他滨
卡培他滨（capecitabine，CAP）
选择性抗肿瘤口服药
独特的代谢特点，使得药物在肿瘤部位优先 活化，既增强疗效，又减少了毒性反应，化 疗指数高于5-FU
结直肠 胃 乳腺 宫颈 子宫 卵巢 肾脏 膀胱 胸腺 肝脏 肝脏(转移灶) 0 100 200 300 肿瘤组织 健康组织 400 500
TP活性(µg 5-FU/mg蛋白/小时)
卡培他滨
胸苷磷酸化酶（TP）与肿瘤血管生成的关系
1.已知TP酶与肿瘤血管生成因子为同一物质 2.具有高度的新生血管生成活性及抗细胞凋亡特性 3.与肿瘤关系 快速恶性生长相关 肿瘤浸润性生长相关 患者预后不良
西药执业药师药学专业知识(一)-45-1-1_真题(含答案与解析)-交互
西药执业药师药学专业知识(一)-45-1-1(总分100, 做题时间90分钟)一、最佳选择题1.属于开环核苷类的抗病毒药物是SSS_SINGLE_SELA 齐多夫定B 司他夫定C 拉米夫定D 阿昔洛韦E 利巴韦林分值: 2答案:D[解析] 抗病毒药分为核苷类、非核苷类。
核苷类又分为非开环核苷类(齐多夫定、司他夫定、拉米夫定)、开环核苷类(阿昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦)。
这些药物之所以属于核苷类，因为均含有核酸基团(嘧啶环或嘌呤环)，非开环核苷的醚键位于环内，而开环核苷的醚键位于环外。
非核苷类药物有利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、膦甲酸钠、奥司他韦。
2.属于前药，在体内转化为喷昔洛韦发挥药效的是SSS_SINGLE_SELA 更昔洛韦B 泛昔洛韦C 阿昔洛韦D 拉米夫定E 奥司他韦分值: 2答案:B[解析] 泛昔洛韦含有醋酸酯结构，体外无活性，进入体内后经水解、6位氧化生成喷昔洛韦后产生药效。
3.属于神经氨酸酶抑制剂的抗病毒药物是SSS_SINGLE_SELA 拉米夫定B 奥司他韦C 更昔洛韦D 司他夫定E 利巴韦林分值: 2答案:B[解析] 奥司他韦是神经氨酸酶抑制剂，对流感的预防和治疗有重要作用。
4.环磷酰胺结构的药效团是SSS_SINGLE_SELA β-氯乙胺B 磷酰胺杂环C 氮杂环丙基D 尿嘧啶环E 蒽醌环分值: 2答案:A[解析] 环磷酰胺是氮芥类抗肿瘤药物，该类药物结构分为两部分，一是烷基化部分(即药效团)，是β-氯乙胺；一部分是载体部分(即药动团)，调节药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄。
环磷酰胺的磷酰胺杂环是药动团。
5.属于氮芥类的烷化剂类抗肿瘤药物是SSS_SINGLE_SELA 塞替派B 顺铂C 紫杉醇D 环磷酰胺E 阿糖胞苷分值: 2答案:D[解析] 塞替派、顺铂、环磷酰胺都是直接影响DNA结构和功能药物，但只有环磷酰胺具有氮芥结构。
6.属于前药的抗肿瘤药物是SSS_SINGLE_SELA 奥沙利铂B 环磷酰胺C 羟喜树碱D 氟尿嘧啶E 阿糖胞苷分值: 2答案:B[解析] 环磷酰胺体外无活性，体内代谢为磷酰氮芥、去甲氮芥、丙烯醛产生药效。
抗肿瘤药物
保护性隔离：住单人房间，有条件应让病人住层流间，紫外线照射房间1h X2/日，照射时用布片保护病人双眼及皮肤。减少探视及人员流动，有呼吸道感染及携带病毒者严禁与患者接触。
病房内桌面、床、地面每天用1000MG/L三氯消毒液擦拭二次。
保持病人床单、衣服清洁干燥，经常修剪病人指甲，保持清洁。
口腔护理2/日，饭后用漱口液漱口、可用4%碳酸氢钠、甲硝唑漱口液、洗必泰漱口液交替使用，预防口腔霉菌感染、口腔炎的发生。
长春瑞宾NVB
途径：静注
适应症：乳腺癌、非小细胞肺癌
周围神经毒性：腱反射消失、指、趾麻木、四肢疼痛、肌肉震颤，
骨髓抑制：剂量限制性毒性，粒细胞减少
长春瑞宾NVB
护理措施
发泡剂，勿外漏
观察神经毒性反应，予以对症处理，停药后可逐渐恢复
紫杉醇TAXOL
途径：静注、腔内
适应症：卵巢癌（TP）、乳腺癌（TA）、肺癌、头颈部癌
外周神经毒性：感觉迟钝、异常，遇冷加重，偶见可逆性急性咽喉感觉异常
草酸铂L－OHP
护理措施：四禁
禁止用N.S稀释
禁止用冰水漱口和冷食
禁止与碱性药物或溶液配伍输注
制备药液及输注时避免接触铝制品、避开离子
环已亚硝酸CCNU
途径：口服
适应症：肺癌、脑瘤、脑转移瘤、恶性淋巴瘤、黑色素瘤
迟发性骨髓抑制：一般在用药后4－6周出现
静滴速度
本药为强烈的发泡剂，勿外漏。
丝裂霉素MMC
途径：静冲、腔内
适应症：胃肠道癌（FM）、非小细胞肺癌（MVP）、乳腺癌（CMF）、肝癌介入治疗
骨髓抑制：4－6周最明显
丝裂霉素MMC
护理措施
发泡剂，勿外漏
药物溶后尽快使用，1小时内用完
常见的化疗药物
李汝霞
目录
一、常见化疗药物
替加氟 氟脲嘧啶 奥沙利铂
二、化疗辅助用药
亚叶酸钙 格拉司琼 托烷司琼 昂丹司琼 胸腺五肽 胸腺肽α1 胸腺肽 生脉
目
录
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三、使用化疗药物时应注意的问题
1
替加氟
本品为氟脲嘧啶的衍生物，在体内经肝 脏活化逐渐转变为氟脲嘧啶而起抗肿瘤 作用，在体内干扰、阻断DNA、RNA 及蛋白质合成，是抗嘧啶类药物，为细 胞周期特异性药物，化疗指数为氟尿嘧 啶的2倍，毒性仅为氟尿嘧啶的l/4～l/7。 主要治疗消化道肿瘤，例如胃癌、结肠 癌、直肠癌和胰腺癌，也可用于治疗乳 腺癌、支气管肺癌和肝癌等。
目
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8
奥沙利铂
奥沙利铂的分类为具有细胞毒作用的其 它抗癌药物，ATC编号L01XA03。奥沙 利铂属于新的铂类抗癌药 。 与5-氟尿嘧啶和亚叶酸（甲酰四氢叶酸） 联合应用 ：一线应用治疗转移性结直 肠癌 ；辅助治疗原发肿瘤完全切除后 的III期（Duke’s C期）结肠癌，用于该 适应症是基于国外临床研究结果。
目
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18
不良反应
对本品过敏者及妊娠妇女禁用。 哺乳期妇女不宜应用，儿童暂不推荐使 用。 本品可能对血压有一定影响，因此高血 压未控制的患者每日剂量不宜超过 10mg。 常规剂量下的不良反应多为一过性，常 见有头痛、便秘、头晕、疲劳及胃肠功 能紊乱，如腹痛和腹泻。
19
目
录
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5
目
录
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氟脲嘧啶
氟脲嘧啶是5-氟脲嘧啶溶于注射用水并 加氢氧化钠的无菌溶液，溶液的pH约为8.9。 氟脲嘧啶是尿嘧啶的同类物，尿嘧啶是核糖 核酸的一个组分。临床用于结肠癌、直肠癌、 胃癌、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶 性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、肝癌、膀
中国抗癌药
乙酰克大霉素 别名： 乙酰贵田霉素 产品描述：本品抗肿瘤作用与克大霉素相同，但毒性较低 异恶唑醋酸 - C5H7ClN2O3 - CAS# 42228-92-2 产品描述：本品为抗肿瘤用药。
阿克拉霉素 - C42H53NO15 - CAS# 57576-44-0 别名： 安乐霉素 产品描述：本品被认为是第二代蒽环类抗肿瘤抗生素，作用机制是抑制RNA的合成，其毒副作用远小 于阿霉素，没有明显的骨髓抑制作用
抗瘤氨酸 别名： 异芳芥；异位溶肉瘤素 产品描述：本品为抗癌药，对慢性粒细胞型白血病，睾丸精远细胞瘤有较好疗效。
苯甲酸倍他米松
氯氮咪胺 产品描述：本品为咪唑酰胺三氮烯类的氮芥衍生物，对黑色素瘤淋巴瘤可产生部分缓解。
比卡鲁胺 - C18H14F4N2O4S - CAS# 90357-06-5 别名： N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯硫酰基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺；必卡他胺；康士 得 产品描述：比卡鲁胺(Casodex)是一种抗雄激素的非皮质类固醇，它可以作为治疗晚期前列腺癌的辅 助用药，也可能在治疗早期前列腺癌方面起重要作用。
中国抗癌药
10-乙基去氮氨基呤 产品描述：本品为甲氨蝶呤的衍生物，实验表明对头颈部癌、乳癌及非小细胞肺癌有效。
5,10-双去氮四氢叶酸 产品描述：本品可抑制苷氨酰胺核苷酸转化酶，这种酶是在嘌呤生物合成以一碳单位转移第一个过 程中起催化作用的，实验表明本品抗癌作用强于甲胺蝶呤。
氯巴比酸 产品描述：本品的甲基物或二甲基物为抗肿瘤药。
亚萨麦克笋 - C9H14N4O - CAS# 64118-86-1 产品描述：本品为免疫兴奋剂，可活化巨噬细胞，从而杀癌细胞。
阿佐霉素 - C17H23N7O8 - CAS# 7644-67-9 别名： 含氮霉素 产品描述：本品具有较强的抗肿瘤活性，临床可治疗白血病
5_氟尿嘧啶类抗癌药物的分子修饰研究进展_王卫东
[接受日期] 2008-08-04[基金项目] 湖北省教育厅重点科研项目(D2*******); 湖北师范学院重点科研项目(2006A09)*通讯作者: 王卫东,教授;研究方向: 药物合成及分析;Te:l0714-*******; E-m ai:l wangwd_007@5-氟尿嘧啶类抗癌药物的分子修饰研究进展王卫东1,2*(1 湖北师范学院化学与环境工程学院,湖北黄石435002;2 湖北省生化分析技术重点实验室,湖北黄石435002)[摘 要] 综述近年来国内外对5-氟尿嘧啶类抗癌药物的各种分子修饰及其抗癌活性研究进展。
5-氟尿嘧啶是目前临床上的一线抗肿瘤药物之一,其抗瘤谱广,为高效抗代谢药物,但其首过代谢明显,毒副作用大,治疗剂量与中毒剂量接近,且口服吸收不稳定,半衰期短。
因此,对5-氟尿嘧啶进行有效的分子修饰,以克服其缺点,提高其靶向性和选择性,最大程度地发挥其活性作用和减轻毒副作用,已成为当今抗癌药物研究的热点。
[关键词] 5-氟尿嘧啶;分子修饰;抗癌活性;毒副作用[中图分类号] R979 12 [文献标识码] A [文章编号]1001-5094(2008)12-0536-07Advances in Research on Mo l e cul a r Modifi c ati o n of5-F l u orouracils,a C l a ss of Anti c ancer AgentsWANG W e-i dong1,2(1 School of Che m istry and Environm ental Engineeri n g,H ubei N or mal University,H uangshi435002, China;2 H ubeiK ey Laboratory of B ioanaly tical Technique,H uang s h i435002,Ch ina)[Abstract] The recent advances i n research on varied m o lecular m od ifications of5-fl u orourac ils and their antitum or acti v ities w ere rev ie w ed.5-Fluorourac il is one of first line antitu m or drugs as a h i g hly acti v e anti m etabo lite c li n ica lly no w and has a broad antitu m or spectru m,but it has sho wn a si g nifican t first pass m etabo li s m,serious tox ic si d e effets,a treat m ent dose near tox ic dose,an unstab l e ora l absorption and a shorter ha l-f life.Therefo re,the m o lecu lar m odificati o n of5-fluorourac il for overco m i n g its shortco m ings, i m pr ov i n g targe ti n g activity and selectiv ity,g reatl y play ing its acti v e ro le and reducing its tox ic and side effects has beco m e a hot po i n t o f reseach on anticancer drugs.[Key w ords] 5-Fluorourac i;l M o lecular m odification;Antit u m or activity;Tox ic and si d e effect癌症是严重危害人类健康的主要疾病之一。
(完整版)药物化学-抗肿瘤药物练习题
药物化学-抗肿瘤药物练习题一、A11、有关环磷酰胺的性质描述，不正确的是A、本品水溶液不稳定B、本品属于前药C本品在体外无抗肿瘤活性D本品可在体外抑制肿瘤细胞E、本品结构中存在磷酰基2、治疗膀胱癌的首选药物是A、环磷酰胺B、去甲氮芥C塞替派D美法仑E、卡莫司汀3、环磷酰胺毒性较小的原因是A、在正常组织中，经酶代谢生成无毒代谢物B、烷化作用强，剂量小C体内代谢快D抗瘤谱广E、注射给药4、抗肿瘤药卡莫司汀属于哪种结构类型A、氮芥类B、乙撑亚胺类C甲磺酸酯类D多元醇类E、亚硝基脲类5、按化学结构环磷酰胺属于哪种类型A、氮芥类B、乙撑亚胺类C磺酸酯类D多元醇类E、亚硝基脲类6、符合烷化剂性质的是A、属于抗真菌药B、对正常细胞没有毒害作用C也称细胞毒类物质D包括叶酸拮抗物E、与代谢必需的酶竞争性结合，使肿瘤细胞死亡7、下列说法正确的是A、抗代谢药最早用于临床抗肿瘤B、芳香氮芥比脂肪氮芥毒性大C氮芥属于烷化剂类抗肿瘤药D顺铂的水溶液稳定E、喜树碱是半合成的抗肿瘤药8以下不属于天然抗肿瘤药的是A、博来霉素B、丝裂霉素C多柔比星D紫杉醇E、环磷酰胺9、属于5-氟尿嘧啶前药的是A、环磷酰胺B、卡莫司汀C卡莫氟D阿糖胞苷E、巯嘌呤10、属于抗代谢物类抗肿瘤药物是A、卡莫司汀B、阿糖胞苷C白消安D盐酸氮芥E、长春新碱11、属于抗代谢类的抗肿瘤药物为A、环磷酰胺B、氟尿嘧啶C硫酸长春新碱D放线菌素DE、顺铂12、以下哪个不属于烷化剂类的抗肿瘤药A、美法仑B、白消安C塞替派D异环磷酰胺E、巯嘌呤13、属于嘧啶类抗代谢的抗肿瘤药物是A、米托葱醌B、长春瑞滨C巯嘌呤D多柔比星E、卡莫氟14、不属于烷化剂的抗肿瘤药是A、氮甲B、环磷酰胺C巯嘌岭D卡莫司汀E、白消安15、符合盐酸阿糖胞苷性质的是A、口服吸收好B、不溶于水，可溶于氯仿C属于烷化剂类抗肿瘤药D与其他抗肿瘤药合用可以提高疗效E、为尿嘧啶类抗肿瘤药16、下列哪条性质与顺铂不符A、黄色结晶性粉末B、对光和空气不敏感C水溶液不稳定D对热不稳定E、不溶于水17、以下属于金属铂配合物的是A、卡莫氟B、巯嘌呤C顺铂D博来霉素E、多柔比星二、B1、A.奥沙西泮B.罗格列酮C.氨曲南D.卡莫司汀E.贝诺酯<1> 、具有噻唑烷二酮结构的是A B C D E<2> 、具有亚硝基脲结构的是A B C D E2、A.烷化剂B.抗代谢物C.天然抗肿瘤药D.金属抗肿瘤药E.激素类<1> 、5-氟尿嘧啶属于A B C D E<2> 、环磷酰胺属于ABC3、A.磺胺嘧啶B. 巯嘌呤C. 长春新碱D. 顺铂E. 阿糖胞苷<1> 、属于嘧啶类抗代谢药的抗肿瘤药是A B C D E<2> 、水溶液不稳定，可生成有毒低聚物的药物是A B C D E 4、A.卡莫司汀B. 环磷酰胺C. 氟尿嘧啶D. 塞替派E. 巯嘌呤<1> 、含有一个结晶水时为白色结晶，失去结晶水即液化A B C D E<2> 、是治疗膀胱癌的首选药物A B C D E<3> 、适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等治疗A B C D E答案部分一、A11、【正确答案】D【答案解析】环磷酰胺本品分子中氮芥基连在吸电子的磷酰基上，降低了氯原子的活性，在体外几乎无抗肿瘤活性。
氟嘧啶类药物的发展与肿瘤治疗
OH
Cl
HO N
O N
提效
O
N O
O
N H
COOK
静 脉： 有效、高毒
1957年#
5-FU
O HN O N H F
改进用药方式iv、bolus、 CIV……
# Jpn j Cancer Chemo 33(suppl 1):4-18, June, 2006
静脉5-FU的体内代谢
Very short half-life : 10-15 min 5-FU Thymidine phosphorylase Uridine phosphorylase
国际Ⅲ期临床研究中总生存结果的风险值比较
研究/不同方案的比较
REAL 21 Capecitabine vs. 5-FU
N
1,002
Hazard Ratios (95% CI)
0.86 (0.75-0.99)
ML170322 Capecitabine vs. 5-FU
FLAGS3 S-1 vs. 5-FU REAL2/ML17032 荟萃分析4 Capecitabine vs. 5-FU
希罗达属于前体药物的肿瘤靶向给药系统
和贝伐单抗等抗体介导的肿瘤靶向给药系统药物一样，希 罗达也属于肿瘤靶向给药系统的药物类型
结
论
氟尿嘧啶的发展经历了漫长的过程，替加氟
复方制剂等口服FU是以模拟静脉输注5FU为
基本特征的 希罗达拥有三步酶链反应的靶向内激活机制， 是唯一靶向性口服氟尿嘧啶药物
1. 2. 3.
Kim, Y.H., Cheong, S.K., Lee, J.D., Park, J.S., Shin, S.W., Kim, J.S. Phase II trial of oral UFT and leucovorin in advanced gastric carcinoma. Am J Clin Oncol 1996, 19(2): 212-6. Kim, Y.H., Shin, S.W., Kim, B.S., Park, Y.T., Kim, J.G., Kim, J.S. A phase II trial. Oral UFT and leucovorin in patients with advanced gastric carcinoma. Oncology 1997, 11(9, Suppl. 10): 119-23. Ohtsu, A., Shimada, Y., Shirao, K. et al. Randomized phase III trial of fluorouracil alone versus fluorouracil plus cisplatin versus uracil and tegafur plus mitomycin in patients with unresectable, advanced gastric cancer: The Japan Clinical Oncology Group Study (JCOG9205). J Clin Oncol 2003, 21(1): 54-9.
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核糖体RNA---rRNA
代谢
5-FU在肝及其他组织中可为二氢尿嘧啶脱氢 酶（dihedrouridine dehydrogenase）首先代谢为 5-氟二氢尿嘧啶（5-fluoro-dihydrouracil），而后 进一步代谢为α-氟-β-丙氨酸(α-fuoro-β-alanine） 、尿素及CO2（60％～80％）。5-FU进入人体内 后主要经肝脏代谢分解，其主要代谢产物为尿素 。
嘧啶类抗肿瘤药物 1.尿嘧啶：较多 2.胞嘧啶：阿糖胞苷，吉西他滨，卡培他滨 胸腺嘧啶：暂无
1. 氟尿嘧啶类抗代谢物 5-氟尿嘧啶 结构
氟尿嘧啶
C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解； 氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。 1957年由Duschinsky等合成，同年由Curreri及Ausfield首先试用于临床。
氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ (CPS- Ⅱ )
谷氨酸Glu
O NH2 O C O P
O
天冬氨酸 C HO C CH2 氨甲酰转移酶 NH2 CH2 二氢乳清酸酶 HN
O CH2 O C
氨甲酰磷酸 HO C
Pi
CH N COOH H
H2O
O
C
CH N COOH H NAD + NADH+H+ O
氨甲酰天冬氨酸
适应症
1. 本品适用于乳腺癌、消化道癌肿（包括原发性和转移 性肝癌、当道系统肿瘤和胰腺癌）、卵巢癌和原发性 支气管肺腺癌的辅助治疗和姑息治疗； 2. 用于治疗恶性葡萄胎和绒毛膜上皮癌；
3. 可用于浆膜腔癌性积液和膀胱癌的腔内化疗； 4. 头颈部恶性肿瘤和肝癌的动脉内插管化疗；
注射用氟尿嘧啶说明书：海南普利制药
FH4
NADP +
氟尿嘧啶作用机制——5-FU参与过程
胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
作用机制机制小结-DNA
5－FU在体内先转变为氟尿嘧啶核苷（5－ FUR）及氟尿嘧啶脱氧核苷（5-FUdR），它们进 一步转变为相应的一 、二、三磷酸核苷和脱氧 核苷（5-FUdRP）。5-FUdRP可抑制胸腺嘧啶核苷 酸合成酶（Thmidylate synthetase，TS）活力， 从而阻断dUMP甲基化形成dTMP的过程，产生“ 无胸腺嘧啶死亡（thamihe-less death）”，使细 胞增殖停止于S期（DNA合成期）而死亡。
HOOC NH2 CH CH3 O N H CH2 H2O H2N CH2 CH COOH CH3 β-氨基异丁酸 β-脲基异丁酸
CO2 + NH3
嘧啶类抗代谢药物
参考书籍：药物化学、药理学、生物化学、实用肿瘤内科学、肿瘤药物治疗学
抗代谢类抗肿瘤药的定义
1. 通过干扰 DNA 合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶 核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所 必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。 2. 抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与正 常代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改 变，例如应用电子等排原理将代谢物结构中的-H换为-F 或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2，使肿瘤细胞不能再继 续利用，进行不能正常的增殖，而发生死亡。
5-FU 衍生物的发展
在1967年人类首次合成了可以口服的非肿瘤选择性药 物，Tegafur（替加氟），而在此之后，口服类氟尿嘧啶类 药物的发展分成了二种思路：一种是不断的加入复方制剂 ，例如1984年研发的UFT（优氟啶）加入了尿嘧啶，以减少 5-FU的灭活，而增加血液和肿瘤中的浓度；93年合成的替 加氟S-1（爱斯万）加入了胃粘膜保护剂和DPD酶抑制剂， 来维持5-FU的浓度。而另一种思路是肿瘤选择性的口服药 ，如1976年合成的furtulon（氟铁龙），1992年合成的卡 培他滨（希罗达），是肿瘤内激活的靶向性口服药物。
1. Toshio Shimizu · Taroh Satoh ·Kenji Tamura Tomohiro Ozaki ·Isamu Okamoto ·Masahiro Fukuoka Kazuhiko Nakagawa infusion 46 in hours. cycleswere repeated Oxaliplatin/fl uorouracil/leucovorin (FOLFOX4 and modified over FOLFOX6) patients The with refractory or advanced colorectal cancer: post-approval Japanese population experience. Int J Clin 2007,12:218–223 every 2Oncol weeks 2 Feng X, Li Y, Yuan X, Zhou Z, Chen Y Efficacy and safety of XELOX and FOLFOX6 adjuvant chemotherapy following radical total gastrectomy. Chen S, Oncol Lett. 2012，3 (4):781-786 3 Ilhan Hacibekiroglu et al. Comparative Analysis of the Efficacy and Safety of Oxaliplatin Plus 5-Fluorouracil/Leucovorin (Modified FOLFOX6) with Advanced Gastric Cancer Patients having a Good or Poor Performance Status. Asian Pac J Cancer
• 长期插管可引起动脉栓塞，局部感染，栓塞性静 脉炎等。
5-FU 小结
1. 广泛用于胃癌结直肠癌、乳腺癌、头颈癌的化疗。胃癌常 用联合化疗方案中约90%含有5-FU 2. 5-FU化疗的缺点 • 缺乏肿瘤选择性，体内广泛分布: 主要不良反应：骨髓、消化系统、 CNS以及皮肤不良反应 • 半衰期短：T1/2 = 10分钟 需要持续静脉输注 需同增效剂四氢叶酸(LV)同时使用 • 不可口服 增加住院费用，影响生活质量
作用机制机制小结-RNA
5-FU在体内还可代谢为三磷酸氟尿嘧啶，并
以伪代谢物的身份参与RNA的合成，从而干扰 RNA的正常生理功能。RNA中以rRNA含量最多， 5-FU参与RNA合成后，即可抑制内切酶催化反应 ，使rRNA前体物45S不能转变为正常的28S及成熟
的18S产物，mRNA的功能（包括转录及翻译功能
FT207 替加氟
氟尿嘧啶
FT207 替加氟 — UFT和S1的基本成分
1. 1966年合成FT207
A 5-FU的前体，主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布 到全身 B 脂溶性提高，可以口服，毒性小于5-FU C 但由于P450酶系广泛分布于肝脏，且个体差异较多，毒性 依然较大 2. 1978年日本报道优福定UFT＝ FT207＋U（1：4） 由于尿嘧啶(U) 减少全身5-FU的灭活，借此维持血液和 肿瘤组织的5-FU浓度，使5-Fu在血和肿瘤组织中维持时间 延长 在替加氟的基础上增加尿嘧啶,一定程度
嘧啶类抗肿瘤药物简介
陕西省核工业二一五医院药剂科 王毅刚
嘧啶核苷酸的组成
U 尿嘧啶 d 脱氧 C 胞嘧啶 T胸腺嘧啶
M 1
D 2 T 3
设计药物应优先选择C
P 磷酸
dTMP 单（1）磷酸脱氧核糖胸腺嘧啶核苷酸
嘧啶核苷酸的结构
设计药物应优先选择U
临床上常见的嘧啶类药物到底有哪些？设计这些药物的生物学依据是什么？
二氢乳清酸 二氢乳清酸 脱氢酶
CH H2N COOH
As p
O HN O N R-5'-P O
脱羧酶
CO2
HN O N
磷酸核糖转移酶
COOH PRPP PPi
HN O N H COOH
R-5'-P
UMP UTP
乳清酸核苷酸
乳清酸
1.2 胞嘧啶核苷酸的合成
尿苷酸激酶 ATP ADP
UDP
二磷酸核苷激酶 ATP ADP
嘧啶核苷酸代谢
嘧啶类抗代谢药物
嘧啶核苷酸的代谢
生物合成
分解代谢
本部分内容来自生物化学课本
1.嘧啶合成的元素来源
C Gl n
3
N3 C
2
4
5C
As p C O2
1 6C
1 4 6 5
N
谷氨酰胺Gln
天冬氨酸Asp
1.1尿嘧啶核苷酸的合成
2ATP Gln + HCO32ADP+Pi H2N C OPO3H2 + Glu O 氨甲酰磷酸
联合用药
FOLFOX4 and mFOLFOX6
1. FOLFOX4方案：第1天：静脉滴入L-OHP 85 mg/m2 ，2 h；第1、 2天：静脉滴入亚叶酸钙 200 mg/m2, 2 h且在每次注射后立即静 脉推注5-Fu 400 mg/m2；第1、2天：5-Fu推注完毕后持续静滴5Fu 600 mg/m2，22h；每2周重复。 2. FOLFOX6方案：第1天：静脉滴入奥沙利铂 100 mg/m2，4 h；静 滴亚叶酸钙 400 mg/m2， 2 h；滴完后，立即静脉推注5-Fu 400 mg／m2；最后持续静滴5-Fu 2400 mg/m2共46h。每2周重复。 [2-3] mFOLFOX6 protocol including oxaliplatin 85 mg/m 2 3. mFOLFOX6方案：用药方法奥沙利铂 (OXA)85 mg/m2 ，d1，静滴 and ， LVd1 400mg/m 2h were given as (5-Fu)400 a 2 hour 2 h；亚叶酸钙200 mg/m2 ，静滴2 ；氟脲嘧啶 intravenous5-Fu infusion,followed by a 5 FU bolus mg/m2，d1，10 min静推，继以 2 400mg/m2 持续静滴 46 h of ，d1。14 d为l周期。 400mg/m2 administered as a 10 min infusion and