第1章 毒理学绪论
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致突变 致癌 致畸 …
微生物 试验
致突变
哺乳动物 试验
器官水平 组织水平 细胞水平 亚细胞水平 分子水平
体内试验
即整体动物试验，多采用哺乳动物。例如大鼠、小鼠、 脉鼠、家兔、仓鼠、狗和猴等。在特殊需要情况下，也 采用鱼类或其他水生生物、鸟类、昆虫等。
机制毒理学
1. 证实与人类直接相关的实验动物中观察到的损害作用。 如有机磷对人类、啮齿类动物和昆虫的相对毒性有大小， 可以根据有机磷的一般作用机制和其在不同动物种属体内 生物转化的差异进行预测。
有机磷杀虫剂抑制胆碱酯酶活性
2013-7-8 10
机制毒理学
验证与人类无关的发生于实验动物中的有害效应。例如 糖精在大鼠可致膀胱癌，而正常的饮食中糖精并不引起 人类膀胱癌。机制毒理学研究证实：只有在尿液中糖精 达到很高的浓度并形成结晶状沉淀的情况下，才会诱发 膀胱癌，而人类即使大量饮食也不会达到如此高的糖精 浓度。
古希腊：Theophrastus（公元前370-286年）的著作《理论植物学》 和《植物学史》，被认为是食品毒理学奠基人； Mithridates六世（公元前120-63年）:被认为是系统研究人体毒物 的第一人，临床毒理学的创始人；Mithridatic：万能解毒剂。 Dioscorides（公元40-90年）把毒物分成植物毒物、动物毒物和矿 物毒物，是发现汞毒性的第一人； 古罗马：Petrus(1250-1316)的“关于中毒”一书，列出所有已知毒 物的中毒症状和解毒方法，共出版14次。在中世纪末期和文艺复兴 时期中毒的艺术被推向了顶峰，常用于政治谋杀。
念，提出中毒是由于毒物作用于特殊器官的结果。
西班牙医生Orfila被认为是现代毒理学的奠基人，他是系统利用 实验动物的第1个科学家，并发展了在组织和体液中鉴定毒物的
化学分析方法。
Magendie研究了依米丁、士的宁和箭毒的作用机制；其弟子 Bernard还对CO中毒机制进行了研究，认为CO与血红蛋白的不
3.
现代毒理学
2013-7-8
19
古代与中世纪毒理学
毒理学的历史悠久，最早起源于对毒物和中毒的研究。 毒理学（toxicology）一词源于希腊文字“toxikon”， 是指发射毒箭的弓或者用来浸泡箭头的毒物。
2013-7-8
20
古代中国
公元前2735年或2696年，中医之父-神农“尝百草，一日 而遇七十毒”。编辑4卷“本草经”典籍，记录了有毒植物、 药用植物365种以及药物265种如碘、箭毒、鸦片、大麻、 大黄等，并描述了它们的作用及相应的解毒剂。
1423年，明朝周满船队的放射事件。澳大利亚伽比鲁漫 游者矿区是世界最大的铀235储存地之一，铅是铀235自 然衰减物。由于采铅，周满舰队的死亡率为90%。
21
2013-7-8
古埃及、古希腊及古罗马
古埃及：关于毒物与解毒剂的著作（公元前1553-1500年），由德 国古埃及学家Ebers发现的Ebers文稿，记录700种药物和毒物。
第三节 毒理学的研究方法
毒理学采取的主要研究方法
体内试验(in 体外试验(in
vivo test)； vitro test)；
人体观察；
流行病学调查。
其中，动物实验是毒理学研究中心。
2013-7-8
30
动物实验
毒理学动物实验主要是借助于动物模型(model)模拟引起 人体中毒的各种条件，观察实验动物的毒性反应，再外 推到人。
2013-7-8
14
其它研究领域
除了上述三个研究领域外，毒理学的的特殊研究领域还包 括法医毒理学、临床毒理学等。 法医毒理学主要研究化学物对人和动物有害效应的法医学 问题；
临床毒理学主要研究由毒物和药物引起的疾病，研发解毒 剂，改进新疗法，控制中毒的发生以及外源性化学物的损 害作用。
2013-7-8
2013-7-8
8
在危险度评价中，机制毒理学的研究资料可以用于以下 4个方面： ① 证实与人类直接相关的实验动物中观察到的损害作 用。
② 验证与人类无关的发生于实验动物中的有害效应。
③ 设计生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒 和临床疾病。这一点尤其重要，如反应停事件。 ④ 加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化 学的认识。
2013-7-8
11
海豹肢畸形儿
2013-7-8
12
反应停事件
1953年瑞士一家药厂开发；1957年正式推向了市场， 由于对孕妇早期的妊娠呕吐疗效显著，不久就在欧、 亚、非、澳及南美洲大量应用。到1959年，仅联邦德 国就有100万人服用。
从1960年开始，人们陆续发现了数以万计的海豹短肢 畸形婴儿。后来证实与母亲怀孕期间服用反应停有关。 1962年该药被禁用。机制毒理学研究：反应停能够干 扰某些血管生成基因的表达。
15
卫生毒理学(Health Toxicology)概念: 与公共卫生(公众健康)工作有直接联系的各个毒理学分 支的总称，包括环境毒理学、工业毒理学、食品毒理学、 农药毒理学、放射毒理学等。 卫生毒理学的目的： 研究外源化学物的毒性和产生毒作用的条件，阐明剂量 -反应关系，为制订卫生标准及防治措施提供理论依据。
2013-7-8
16
Casarett 和 Doull 1975年编写了第1 本现代毒理学教材
第二节 毒理学发展简史
http://www.asmalldoseof.org/historyoftox/index.php
2013-7-8 18
毒理学的3个发展阶段
1. 2.
古代与中世纪毒理学 启蒙时代毒理学
358人中毒，107人死亡，原因是增溶剂二甘醇的毒性所造成的，
促使了美国FDA的成立。
2013-7-8
26
有机磷化合物诱导的迟发性神经病（OPIDN）
27
1939年，瑞士科学家Paul Hermann Müller 合成了DDT
杀虫剂，从此广泛应用，直到1972年禁用。
1940年代，机制毒理学的研究加深了人们对许多毒物的毒 性作用的认识，研究出相应的解毒剂。如二巯基丙醇治疗 砷化物中毒、硫代硫酸盐治疗氰化物中毒、解磷定治疗有 机磷农药中毒等。
其理论基础是：由于动物，特别是哺乳动物和人体在解 剖、生理和生化代谢过程方面有很多相似之处，这就是 利用动物实验的结果可以外推到人的基础。
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31
动物实验
整体动物实验 （in vivo） 体外试验 （in vitro）
一般毒性 试验
急性毒性 亚急性毒性 亚慢性毒性 慢性毒性
特殊毒性 试验
所有物质都是毒物，没有任何非毒物质，唯有剂量 使之区分为毒物还是药物。物质本身不是毒物，剂 量使一个物质变成毒物。 这一观点首次认识到剂量反应关系，为现代毒理学 的发展奠定了基石。
23
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启蒙时代毒理学
意大利内科医生Fontana(1720-1805)进一步发展了靶器官毒性概
2013-7-8
22
启蒙时代毒理学
16世纪瑞士医生Paracelsus (1493-1541)：
All substances are poisons, there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and remedy. No substance is a poison by itself. It is the dose that makes a substance a poison. - Paracelsus
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现代毒理学
通常认为二十世纪初叶是现代毒理学发展的标志。尤其是二战时期毒 理学得到了快速发展。
1920年代，许多事件的发生促进了毒理学发展，如美国的禁酒运 动使科学家开始了神经毒理学的研究，发现TOCP、甲醇、铅是神 经毒物；
Fra Baidu bibliotek
1937年，美国发生引起急性肾衰竭和死亡的“磺胺事件”，造成
现代毒理学：研究化学、物理和生物因素对机体的损
害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科 学。研究对象：外源性化学、物理和生物因素。
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3
现代毒理学的研究对象
化学因素: 环境化学物、药物、食品添加剂等；
物理因素：如电离辐射；
生物因素：如生物毒素、机体产生的氧自由基等活 性中间产物。
可逆结合而导致机体缺氧是CO中毒的原因。这是机制毒理学的
开始.
2013-7-8
24
启蒙时代毒理学相对古代中世纪毒理学的进步。
古代中世纪毒理学主要对毒物的毒性进行描述，知
识主要来源于经验的积累，多为感性认识。即描述 毒理学；
启蒙时代毒理学：主动地去研究鉴定毒性（描述毒
理学），同时对中毒本质即中毒机制进行探讨（机 制毒理学）。
美国FDA于1998年批准使用，目前应用于感染性疾病 如麻风、AIDS, 以及肿瘤等。
13
2013-7-8
管理毒理学
管理毒理学：根据描述毒理学和机制毒理学的研究资料进 行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施 并付诸实施，以确保化学物、药品食品等进入市场足够安 全，达到保护人民群众身心健康的目的。 如FDA、环保部、公安部、农业部等。
主要研究药物对生物体的有益作用，从而发挥其 在治疗疾病中的效能。
毒理学
则研究化学物一定条件下对机体的有害作用。相 对于药理的特定性来说，毒理学具有明显的多样性。即回 答这样一个问题：“会有什么有害作用发生?”特别是化 学物的安全性毒理学评价(描述毒理学)，具有筛查的特征。
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二、现代毒理学的研究领域
现代毒理学的研究领域主要包括3个方面：
描述毒理学：descriptive toxicology
机制毒理学：mechanistic toxicology 管理毒理学：regulatory toxicology
Risk Assessment
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5
描述毒理学
描述毒理学采用实验动物进行适当的毒性试验，获得用 于评价人群和环境特定化学物暴露的危险度信息。
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6
描述毒理学的研究资料可以用于两个方面：
① 进行毒性鉴定，为安全性评价和危险度管理提供信 息。
药品、食品添加剂：主要是对人类的影响； 工业化学品如杀虫剂、除草剂、有机溶剂等：还要研究它们 对野生动植物以及对整个生态环境的潜在影响。
② 为化学物的毒作用机制研究提供重要线索。
有机磷农药可引起胆碱能神经兴奋，包括毒蕈碱样症状和烟 碱样症状，如腺体分泌增加、瞳孔缩小、肌肉痉挛等。 这 提示主要它们影响乙酰胆碱代谢； 乙醇致血小板减少。
7
2013-7-8
机制毒理学
A mechanistic toxicologist is concerned with identifying and understanding the cellular, biochemical, and molecular mechanisms，by which chemicals exert toxic effects on living organisms . 机制毒理学：研究化学物对生物体产生毒作用的细胞、 生化和分子机制。
1960 年 代 ， 反 应 停 事 件 的 影 响 ， 以 及 《 寂 静 的 春 天 》 （Carson，1962）的出版，直接促成了美国EPA的设立，
标志着管理毒理学的开始。
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毒理学与药理学的关系
毒理学是从药理学发展和分化而来，药理学为毒理学的发
展奠定了科学基础。
药理学
毒理学基础
山东大学毒理学研究所 宋福永
第一章 毒理学绪论
1. 2. 3. 4. 毒理学概述 毒理学简史 毒理学的研究方法 毒理学展望
主 要 内 容
2013-7-8
2
第一节 毒理学概述
一、毒理学 (toxicology)的概念
传统毒理学：研究外源化学物对生物机体的损害作用
以及损害作用机制。研究对象：外源化学物.
A descriptive toxicologist is concerned directly with toxicity testing, which provides information for safety
evaluation and regulatory requirements。
微生物 试验
致突变
哺乳动物 试验
器官水平 组织水平 细胞水平 亚细胞水平 分子水平
体内试验
即整体动物试验，多采用哺乳动物。例如大鼠、小鼠、 脉鼠、家兔、仓鼠、狗和猴等。在特殊需要情况下，也 采用鱼类或其他水生生物、鸟类、昆虫等。
机制毒理学
1. 证实与人类直接相关的实验动物中观察到的损害作用。 如有机磷对人类、啮齿类动物和昆虫的相对毒性有大小， 可以根据有机磷的一般作用机制和其在不同动物种属体内 生物转化的差异进行预测。
有机磷杀虫剂抑制胆碱酯酶活性
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机制毒理学
验证与人类无关的发生于实验动物中的有害效应。例如 糖精在大鼠可致膀胱癌，而正常的饮食中糖精并不引起 人类膀胱癌。机制毒理学研究证实：只有在尿液中糖精 达到很高的浓度并形成结晶状沉淀的情况下，才会诱发 膀胱癌，而人类即使大量饮食也不会达到如此高的糖精 浓度。
古希腊：Theophrastus（公元前370-286年）的著作《理论植物学》 和《植物学史》，被认为是食品毒理学奠基人； Mithridates六世（公元前120-63年）:被认为是系统研究人体毒物 的第一人，临床毒理学的创始人；Mithridatic：万能解毒剂。 Dioscorides（公元40-90年）把毒物分成植物毒物、动物毒物和矿 物毒物，是发现汞毒性的第一人； 古罗马：Petrus(1250-1316)的“关于中毒”一书，列出所有已知毒 物的中毒症状和解毒方法，共出版14次。在中世纪末期和文艺复兴 时期中毒的艺术被推向了顶峰，常用于政治谋杀。
念，提出中毒是由于毒物作用于特殊器官的结果。
西班牙医生Orfila被认为是现代毒理学的奠基人，他是系统利用 实验动物的第1个科学家，并发展了在组织和体液中鉴定毒物的
化学分析方法。
Magendie研究了依米丁、士的宁和箭毒的作用机制；其弟子 Bernard还对CO中毒机制进行了研究，认为CO与血红蛋白的不
3.
现代毒理学
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古代与中世纪毒理学
毒理学的历史悠久，最早起源于对毒物和中毒的研究。 毒理学（toxicology）一词源于希腊文字“toxikon”， 是指发射毒箭的弓或者用来浸泡箭头的毒物。
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古代中国
公元前2735年或2696年，中医之父-神农“尝百草，一日 而遇七十毒”。编辑4卷“本草经”典籍，记录了有毒植物、 药用植物365种以及药物265种如碘、箭毒、鸦片、大麻、 大黄等，并描述了它们的作用及相应的解毒剂。
1423年，明朝周满船队的放射事件。澳大利亚伽比鲁漫 游者矿区是世界最大的铀235储存地之一，铅是铀235自 然衰减物。由于采铅，周满舰队的死亡率为90%。
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古埃及、古希腊及古罗马
古埃及：关于毒物与解毒剂的著作（公元前1553-1500年），由德 国古埃及学家Ebers发现的Ebers文稿，记录700种药物和毒物。
第三节 毒理学的研究方法
毒理学采取的主要研究方法
体内试验(in 体外试验(in
vivo test)； vitro test)；
人体观察；
流行病学调查。
其中，动物实验是毒理学研究中心。
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动物实验
毒理学动物实验主要是借助于动物模型(model)模拟引起 人体中毒的各种条件，观察实验动物的毒性反应，再外 推到人。
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14
其它研究领域
除了上述三个研究领域外，毒理学的的特殊研究领域还包 括法医毒理学、临床毒理学等。 法医毒理学主要研究化学物对人和动物有害效应的法医学 问题；
临床毒理学主要研究由毒物和药物引起的疾病，研发解毒 剂，改进新疗法，控制中毒的发生以及外源性化学物的损 害作用。
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在危险度评价中，机制毒理学的研究资料可以用于以下 4个方面： ① 证实与人类直接相关的实验动物中观察到的损害作 用。
② 验证与人类无关的发生于实验动物中的有害效应。
③ 设计生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒 和临床疾病。这一点尤其重要，如反应停事件。 ④ 加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化 学的认识。
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海豹肢畸形儿
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12
反应停事件
1953年瑞士一家药厂开发；1957年正式推向了市场， 由于对孕妇早期的妊娠呕吐疗效显著，不久就在欧、 亚、非、澳及南美洲大量应用。到1959年，仅联邦德 国就有100万人服用。
从1960年开始，人们陆续发现了数以万计的海豹短肢 畸形婴儿。后来证实与母亲怀孕期间服用反应停有关。 1962年该药被禁用。机制毒理学研究：反应停能够干 扰某些血管生成基因的表达。
15
卫生毒理学(Health Toxicology)概念: 与公共卫生(公众健康)工作有直接联系的各个毒理学分 支的总称，包括环境毒理学、工业毒理学、食品毒理学、 农药毒理学、放射毒理学等。 卫生毒理学的目的： 研究外源化学物的毒性和产生毒作用的条件，阐明剂量 -反应关系，为制订卫生标准及防治措施提供理论依据。
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Casarett 和 Doull 1975年编写了第1 本现代毒理学教材
第二节 毒理学发展简史
http://www.asmalldoseof.org/historyoftox/index.php
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毒理学的3个发展阶段
1. 2.
古代与中世纪毒理学 启蒙时代毒理学
358人中毒，107人死亡，原因是增溶剂二甘醇的毒性所造成的，
促使了美国FDA的成立。
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有机磷化合物诱导的迟发性神经病（OPIDN）
27
1939年，瑞士科学家Paul Hermann Müller 合成了DDT
杀虫剂，从此广泛应用，直到1972年禁用。
1940年代，机制毒理学的研究加深了人们对许多毒物的毒 性作用的认识，研究出相应的解毒剂。如二巯基丙醇治疗 砷化物中毒、硫代硫酸盐治疗氰化物中毒、解磷定治疗有 机磷农药中毒等。
其理论基础是：由于动物，特别是哺乳动物和人体在解 剖、生理和生化代谢过程方面有很多相似之处，这就是 利用动物实验的结果可以外推到人的基础。
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动物实验
整体动物实验 （in vivo） 体外试验 （in vitro）
一般毒性 试验
急性毒性 亚急性毒性 亚慢性毒性 慢性毒性
特殊毒性 试验
所有物质都是毒物，没有任何非毒物质，唯有剂量 使之区分为毒物还是药物。物质本身不是毒物，剂 量使一个物质变成毒物。 这一观点首次认识到剂量反应关系，为现代毒理学 的发展奠定了基石。
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启蒙时代毒理学
意大利内科医生Fontana(1720-1805)进一步发展了靶器官毒性概
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启蒙时代毒理学
16世纪瑞士医生Paracelsus (1493-1541)：
All substances are poisons, there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and remedy. No substance is a poison by itself. It is the dose that makes a substance a poison. - Paracelsus
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现代毒理学
通常认为二十世纪初叶是现代毒理学发展的标志。尤其是二战时期毒 理学得到了快速发展。
1920年代，许多事件的发生促进了毒理学发展，如美国的禁酒运 动使科学家开始了神经毒理学的研究，发现TOCP、甲醇、铅是神 经毒物；
Fra Baidu bibliotek
1937年，美国发生引起急性肾衰竭和死亡的“磺胺事件”，造成
现代毒理学：研究化学、物理和生物因素对机体的损
害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科 学。研究对象：外源性化学、物理和生物因素。
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现代毒理学的研究对象
化学因素: 环境化学物、药物、食品添加剂等；
物理因素：如电离辐射；
生物因素：如生物毒素、机体产生的氧自由基等活 性中间产物。
可逆结合而导致机体缺氧是CO中毒的原因。这是机制毒理学的
开始.
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启蒙时代毒理学相对古代中世纪毒理学的进步。
古代中世纪毒理学主要对毒物的毒性进行描述，知
识主要来源于经验的积累，多为感性认识。即描述 毒理学；
启蒙时代毒理学：主动地去研究鉴定毒性（描述毒
理学），同时对中毒本质即中毒机制进行探讨（机 制毒理学）。
美国FDA于1998年批准使用，目前应用于感染性疾病 如麻风、AIDS, 以及肿瘤等。
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管理毒理学
管理毒理学：根据描述毒理学和机制毒理学的研究资料进 行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施 并付诸实施，以确保化学物、药品食品等进入市场足够安 全，达到保护人民群众身心健康的目的。 如FDA、环保部、公安部、农业部等。
主要研究药物对生物体的有益作用，从而发挥其 在治疗疾病中的效能。
毒理学
则研究化学物一定条件下对机体的有害作用。相 对于药理的特定性来说，毒理学具有明显的多样性。即回 答这样一个问题：“会有什么有害作用发生?”特别是化 学物的安全性毒理学评价(描述毒理学)，具有筛查的特征。
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二、现代毒理学的研究领域
现代毒理学的研究领域主要包括3个方面：
描述毒理学：descriptive toxicology
机制毒理学：mechanistic toxicology 管理毒理学：regulatory toxicology
Risk Assessment
2013-7-8
5
描述毒理学
描述毒理学采用实验动物进行适当的毒性试验，获得用 于评价人群和环境特定化学物暴露的危险度信息。
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描述毒理学的研究资料可以用于两个方面：
① 进行毒性鉴定，为安全性评价和危险度管理提供信 息。
药品、食品添加剂：主要是对人类的影响； 工业化学品如杀虫剂、除草剂、有机溶剂等：还要研究它们 对野生动植物以及对整个生态环境的潜在影响。
② 为化学物的毒作用机制研究提供重要线索。
有机磷农药可引起胆碱能神经兴奋，包括毒蕈碱样症状和烟 碱样症状，如腺体分泌增加、瞳孔缩小、肌肉痉挛等。 这 提示主要它们影响乙酰胆碱代谢； 乙醇致血小板减少。
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机制毒理学
A mechanistic toxicologist is concerned with identifying and understanding the cellular, biochemical, and molecular mechanisms，by which chemicals exert toxic effects on living organisms . 机制毒理学：研究化学物对生物体产生毒作用的细胞、 生化和分子机制。
1960 年 代 ， 反 应 停 事 件 的 影 响 ， 以 及 《 寂 静 的 春 天 》 （Carson，1962）的出版，直接促成了美国EPA的设立，
标志着管理毒理学的开始。
2013-7-8 28
毒理学与药理学的关系
毒理学是从药理学发展和分化而来，药理学为毒理学的发
展奠定了科学基础。
药理学
毒理学基础
山东大学毒理学研究所 宋福永
第一章 毒理学绪论
1. 2. 3. 4. 毒理学概述 毒理学简史 毒理学的研究方法 毒理学展望
主 要 内 容
2013-7-8
2
第一节 毒理学概述
一、毒理学 (toxicology)的概念
传统毒理学：研究外源化学物对生物机体的损害作用
以及损害作用机制。研究对象：外源化学物.
A descriptive toxicologist is concerned directly with toxicity testing, which provides information for safety
evaluation and regulatory requirements。