化学制药工艺学

1、药物合成工艺路线设计方法：类型反应法分子对称法追溯求源法模拟类推法
2、类型反应法：指利用常见的典型有机化学与合成方法进行合成路线设计的方法。

分子对称法：具有分子对称性的化合物往往由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。

追溯求源法（倒推法、逆向合成分析）：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻缘的思考方法。

模拟类推法：从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。

3、平顶型反应：反应条件易于控制，可减轻操作人员的劳动强度。

P39 图2-1
尖顶型反应：反应条件苛刻，条件稍有变化收率就会下降；与安全生产技术、三废防治、设备条件等密切相关。

4、一勺烩（一锅合成）：在合成步骤改变中，若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，可将两步或几步反应按顺序，不经分离，在同一反应罐中进行，习称“一勺烩”
5、常见的设备材质：铁、铸铁、搪玻璃、陶瓷、不锈钢
6、①可逆反应：特点：正反应速率随时间逐渐减少，逆反应速率随时间逐渐增大，直到两个反应速率相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。

可以用移动方法来破坏平衡，以利于正反应的进行，即设法改变某一物料的浓度来控制反应速率。

平行反应（竞争性反应）：级数相同的平行反应，其反应速率之比为一定常数，与反应物浓度及时间无关。

即不论反应时间多长，各生成物的比例是一定的。

可通过改变温度、溶剂、催化剂等来调节生成物的比例。

②工业生产的合适配料比确定：A凡属可逆反应，可采取增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速率和增加产物的收率。

B当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。

C倘若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够量的反应物参与反应。

D当参与主、副反应的反应物浓度不尽相同时，利用这一差异，增加某一反应物的用量，以增加主反应的竞争能力。

E为防止连续反应和副反应的发生，有些反应的配料比小于理论配比。

使反应进行到一定程度后，停止反应。

7、①溶剂的分类：按溶剂发挥氢键给体作用的能力，分为质子性溶剂和非质子性溶剂两大类。

质子性溶剂：含有易取代氢原子，可与含负离子的反应物发生氢键结合，发生溶剂化作用，也可与正离子的孤对电子进行配位结合，或与中性分子中的氧原子或氮原子形成氢键，或由于偶极矩的相互作用而产生溶剂作用。

介电常数>15。

水、醇类、乙酸、硫酸、多聚磷酸、氨或胺类化合物。

非质子性溶剂：不含易取代的氢原子，主要是靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。

偶极矩和介电常数小的溶剂，其溶剂化作用也很小，一般将介电常数在15以上的溶剂称为极性溶剂，介电常数在15以下的溶剂称为非极性溶剂。

②溶剂化效应：每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着的现象。

对反应的影响：P59
8、理想的重结晶溶剂应对杂质有良好的溶解性；对于待提纯的药物应具有所期望的溶解性，即室温下微溶，而在该溶剂的沸点是溶解度较大，其溶解度随温度变化曲线斜率大。

9、常用的冷却介质：冰/水（0℃）、冰/盐（-10℃～-5℃）干冰/丙酮（-60℃～-190℃）
常用的加热介质：水浴、油浴、蒸气浴
10、催化剂特征：能改变化学反应速率，而其本身在反应前后化学性质并无变化；使反应活化能降低，
反应速率增大；特殊选择性。

催化剂活性的概念：是催化剂的催化能力，是评价催化剂好坏的重要指标，常用单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在指定条件下所得的产品量来表示。

常用的酸性催化剂：无机酸（盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等）、强酸弱碱盐类（氯化铵、吡啶盐酸盐等）、有机酸（对甲苯磺酸、草酸、磺基水杨酸等）
常用的碱性催化剂：金属氢氧化物（氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙）、金属氧化物、强碱弱酸盐类（碳
酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、醋酸钠）、有机碱（吡啶、甲基吡啶、三甲基吡啶、三乙胺、N,N-二甲基苯胺）、醇钠（甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠）、氨基钠和金属有机化合物（三苯甲基钠、2,4,6-三甲基苯钠、苯基钠、苯基锂、丁基锂）
酶催化特点：催化效率；专一性强；反应条件温和；酶的催化活性受到调节和控制；易发生杂菌污染；酶价格较高，精致过程工作量大；仅限于一步或二步简单的反应，与微生物相比，经济上尚不理想；目前只能作用于限定的化合物；酶是蛋白质，催化作用条件有一定限制。

相转移催化剂（PTC）：使一种反应物由一相转移到另一相中参与反应，促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应。

相转移催化：用于非均相反应，使后处理简便。

常用的相转移催化剂：鎓盐类（三乙基苄基氯化铵TEBAC、三辛基甲基氯化铵TOMAC&TCMAC、四丁基硫酸氢铵）、冠醚类（18-冠-6、二苯基-18-冠-6、二环己基-18-冠-6）、非环多醚类（聚乙二醇、聚乙二醇脂肪醚、聚乙二醇烷基苯醚）
11、反应终点的监控：在工艺研究中常用薄层层析、气相色谱和高效液相色谱等方法来监测反应，也可用简易快递的化学或物理方法，如测定显色、沉淀、酸碱度、相对密度、折光率等手段进行反应中点的监测。

重氮反应：利用淀粉-碘化钾试液（或试纸）来检查反应液中是否有过剩的亚硝酸存在以控制反应终点。

也可根据化学反应现象、反应变化情况，以及反应产物的物理性质（如相对密度、溶解度、结晶形态和色泽等）来判定反应终点。

缩合反应：由于反应原料乙酰化物和缩合产物的结晶形态不同，可通过观察反应液中结晶的形态来确定反应终点。

催化加氢反应：一般以吸氢量控制反应终点。

当氢气吸收达到理论量时，氢气压力不再下降或下降速度很慢时，即表示反应已达重点或临近终点。

通入氯气的氯化反应：以反应液的相对密度变化来控制其反应终点。

12、手性药物：以单一的立体异构体存在并注册为药物。

具有副作用少、使用剂量低和疗效高等特点，颇受市场欢迎，销量迅速增长。

手性药物研究意义：对应体有不同的药理活性
13、手性药物的分类：①对映体之间有相同的某一药理活性，且作用强度相近②对映体具有相同的活性，
但强弱程度有显著差异③对映体具有不同的药理活性： a一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅有副作用或毒性b对映体活性不同，但具有取长补短、相辅相成的作用c对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药物d对映体具有相反的作用
14、手性药物的制备技术：化学控制技术和生物控制技术
化学控制技术：a普通化学合成：结晶法拆分【直接结晶法（外消旋混合物）、非对映体结晶（外消旋化合物）】、动力学拆分、色谱分离 b不对称合成（一个前手性化合物经选择性地与一手性实体反应转化为手性产物）：化学计量型、催化型 c手性源合成（以价格低廉、易得的天然产物及其衍生物等手性化合物为原料，通过化学修饰的方法转化为手性产物）
15、外消旋化合物：其晶体是R和S两种构型对映体分子的完美有序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异构体。

外消旋混合物：等量的两种对映异构体晶体的机械混合物。

外消旋固体溶液：上面两种的混合物
16、对映异构体比E—即两种对映异构体假一级反应速度常数的比值。

一般情况下在20以上。

剩余底物的对映体过量（e,e）与转化率的关系：对于反应活性低的对映体来说，当反应进行至合适程度，就可获得较高光学纯度的剩余底物。

对于产物则不同，只有E>100的反应才能得到光学纯>95%的产物。

动力学拆分通常用于制备反应活性较低的对映体。

如果某一反应E值高（>100），那么额该反应转化率达50%时，就可以得到光学纯度较高的剩余底物异构体；E值低，则需要较高的转化率。

转化率高，意味着损失剩余底物的收率（最大收率=100%-转化率）17、外消旋体的拆分（1）播种结晶法（同时结晶与有择结晶p106）（2）形成非对称异构结晶拆分法（3）微生物或酶作用下的拆分法(4）动力学拆分（5）色谱分离法
播种结晶法:仅适用于外消旋混合物的拆分，不需拆分剂；操作简便，生产周期短；母液套用多次，收率较高；适用于几克至几吨外消旋混合物的拆分
非对映异构体盐结晶：适用范围广,光学纯度高，但需光学试剂
动力学拆分的特点：过程简单，生产效率高；可以通过调整转化程度提高剩余底物的对映体过量。

用于外消旋对映体，反应活性低的是目标产物
色谱：外消旋混合物、外消旋化合物、外消旋固体溶液。

寻找合适的固定相和流动相。

18、液相色谱（LC）分离立体异构体，可分为：间接法和直接法
间接法又称为手性试剂衍生化法：指外消旋体与一种手性试剂反应，形成一对非对映异构体，可用普通的正相或反相柱分离，衍生化还可改善色谱性能及增加检测灵敏度。

直接法分为手性固定相法和手性流动相添加剂法。

手性固定相可分为：蛋白质类键合相、手性聚合物相、环糊精相、氢键和电荷转移类键合相和配位基交换相等。

19、不对称合成反应类型：a羰基化合物的α—烷基化和催化烷基化加成反应b醛醇缩合c不对称Diels-Alder反应及其它成环反应d不对称催化氢化等还原反应(抗高血压药物L-多巴是第一个利用手性配体过渡金属配合物进行催化不对称合成的工业技术)e不对称氧化反应
手性源合成：以价廉易得的天然或合成的手性源化合物，例如糖类、氨基酸、乳酸等手性化合物为原料，通过化学修饰方法转化为手性产物。

产物结构既可能保持，也可能发生翻转或手性转移。

手性合成子：如果手性起始原料的大部分结构在产物结构中出现，那这个手性起始原料是手性合成子。

手性辅剂：在新的手性中心形成中发挥不对称诱导作用，最终在产物结构中没有手性辅剂的结构。

20、中试放大发必要性：A验证和完善实验室工艺所确定的反应条件
B确定工业化生产所需设备的结构、材质安装以及车间布局等
C为临床前的药学和药理毒理学研究以及临床试验提供一定数量的药品
分类：经验放大法（凭借经验通过逐级放大（实验装置、中间装置、中型装置和大型装置）来摸索反应器的特征。

在合成药的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法；它也是目前化工科研中采用的主要方法）、
模拟放大法:主要是应用相似理论进行放大；此法有一定局限性，一般只适用于物理过程的放大，而不宜用于化学反应过程的放大
数学模拟放大法:是应用计算机技术的放大法；它是今后中试放大的发展方向（建立数学模型）。

21、物料平衡：指产品理论产量与实际产量或物料的理论用量与实际用量之间的比较。

三种基准：1）以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料平衡，化学合成药物的生产以间歇操作居多
2）以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料平衡
3）以每公斤产品为基准，以确定原材料的消耗定额
22、车间设备每年正常开工生产的天数，一般以330天计算，余下的36天作为车间检修时间
对于工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般以300天或更少一些时间
连续操作设备也可按每年8000～7000h为设计计算的基准
23、转化率（X）=反应消耗A组分的量/投入反应A组分的量×100%
收率(Y)=产物实际得量/按某一主要原料计算的理论产量×100%
或收率(Y)=产物收得量折算成原料量/原料投入量×100%
选择性( )=主产物生成量折算成原料量/反应掉的原料量×100%
收率(Y)=转化率(X) ×选择性( )
单耗：生产1000g产品所需要的各种原料的Kg数
24、设备流程图：方框—物料圆框—单元反应和物料过程箭头—物料的流向
25、化学制药厂污染的特点: A数量少:由于化学合成的特殊性，反应多而复杂，副产物较多，有的副产物连结构也搞不清楚，故“三废”的综合治理就很不容易;
B间歇排放:分批间歇式的生产方式;
C种类多、变动性大：工艺路线较长，生产工艺变动较多，致使“三废”的种类、成分、数量也经常随之发生变化;
D: 化学需氧量（COD）高, pH值不稳定:以有机污染物为主，污染物结构复杂,COD高，BOD低。

26、防治污染的主要措施：①采用绿色生产工艺（绿色化学基础上的绿色生产工艺；原子经济反应，如
一氯甲烷代替硫酸二甲酯）a重新设计少污染或无污染的生产工艺；b优化工艺条件；c改进操作方法②循环套用、母液套用，溶剂、催化剂套用③综合利用，三废也是一种资源④改进生产设备，加强设备管理，防止“跑、冒、滴、漏”
27、控制污染的基本概念：
水质指标：pH值、悬浮物（SS）、生物需氧量（BOD）、化学需氧量（COD）、有害物质含量
pH值反映废水酸碱性强弱的重要指标
生化需氧量（BOD）：指在一定条件下，微生物氧化分解水中的有机物时所需的溶解氧的量，单位mg/L (常在20℃的条件下，将废水培养成5日，然后测定单位体积废水中溶解氧的减少量，即5日生化需氧量
表示。

反映可被微生物分解的有机物的总量，其值越大，表示水中的作为生化需氧量的指标，以BOD
5
有机物越多，水体被污染的程度也就越高。

化学需氧量（COD）：指在一定条件，用强氧化剂氧化废水中的有机物所需的氧的量，单位mg/L（以重铬酸钾作氧化剂）
COD和BOD之差表示废水中没有被微生物分解的有机物含量
SVI污泥溶剂指数：指一定量的曝气混合液静置30min后，1g干污泥所占有的沉淀污泥的体积。

mL/g 清污分流：将清水与废水分别用各自不同的管路或渠道输送、排放或贮留，以利于清水的循环套用和废水的处理。

废水处理级数：先易后难、先简后繁
一级处理：采用物理方法或简单的化学方法除去水中的漂浮物和部分处于悬浮状态的污染物，以及调节废水的pH值等
二级处理：指废水的生物处理
三级处理：一种净化要求较高的处理，有吸附、交换、反渗透等方法
27、废水处理的基本方法：
物理法：废水的一级处理，利用物理作用将废水中呈悬浮状态的污染物分离出来，在分离过程不改处理化学法：利用化学反应原理来分离、回收废水中各种形态的污染物，如中和、凝聚、氧化、还原
物理化学法：综合利用物理和化学作用除去废水中的污染物，如吸附法、离子交换法和膜分离法等
生物法：利用微生物的代谢作用，使废水中呈溶解和胶体状态的有机污染物转化为稳定、无害的物质，如水和二氧化碳。

是常用的二级处理法
28、废水的生物处理：好氧生物处理（活性污泥法、生物膜法）&厌氧生物处理
活性污泥法：普通曝气法、逐步曝气法、安全混合曝气法、纯氧曝气法、深井曝气法
生物膜法：生物滤池、生物转盘法、流化床生物膜法
厌氧生物处理：传统厌氧消化池、厌氧接触法、上流式厌氧污泥床
29、含悬浮物或胶体的废水，可通过沉淀、过滤或气浮等方法除去
酸碱性废水的处理：对于浓度较高的酸性或碱性废水应尽量考虑回收和综合利用
含无机物废水处理：稀释法、浓缩结晶法和各种化学处理法（毒性大的氯化物、氟化物废水）。

高压水解法处理高浓度含氰废水
含有机物废水的处理：（1）对于易被氧化分解的高浓度有机废水:湿式氧化法
（2）对于浓度高、热值高、用其他方法不能解决或处理效果不佳的有机废水:焚烧
（3）对于低浓度的有机废水: 生化法
（4）对于低浓度、不易氧化分解的有机废水:沉淀、萃取、吸附等物理、化学方法含重金属的废水处理：中和法（除汞以外的所有常见的重金属废水）、硫化法（汞、镉等废水）、置换法、萃取法
29、废气：含尘（固体悬浮物）废气、含无极污染物废气、含有机污染物废气
a.含尘废气：机械除尘、洗涤除尘、过滤除尘
b.含无机物废气：吸附、吸收、催化和燃烧法
c.含有机物废气:冷凝、燃烧(高浓度、高沸点)、吸附、吸收(浓度低)和生物法(生物过滤和吸收法)
吸附法排放要求严格
30、废渣处理（减量化、无害化、资源化）——焚烧法。