癌基因组突变与拷贝数分析
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8
结肠癌发生的分子事件
9
关于癌症发生的分子学说有基因突变、染 色体易位、干细胞起源。其中基因点突变、 缺失、扩增的变化已得到比较多的实验证 据 All cancers arise as a result of somatically acquired changes in the DNA of cancer cells. (Bert Vogelstein et al., Cancer Genome Landscapes,
7
癌症的复杂性
癌发生涉及多个基因的变化。 基因水平——癌是多基因病 癌的发生与常见的复杂性疾病一样，也是由遗传 因素（基因变化）和环境相互作用的结果 —— 癌是多因素病 癌的遗传事件不是单一而是多途径 —— 癌是多途径机制 癌的发生经历基因多次突变的累积，其发展是一 个多阶段的过程。 —— 癌是多阶段
27
发现第一个原癌 基因h-ras
Census 291 癌基因
首次克隆出抑癌基因RB1
TCGA成立 首次获得癌基因组
28
The Cancer Genome Atlas （TCGA）
http://cancergenome.nih.gov/
29
关于TCGA
肿瘤基因组图谱 (TCGA)计划. 第一阶段为期三年, 由美 国国家癌症和肿瘤研究所（NCI）和国家人类基因组研究 所（NHGRI）联合进行，预计耗资1亿美元，已经确定将 先研究胶质母细胞瘤和卵巢癌的基因组图谱。 第二阶段 将包括另外25种人类好发的癌症类型 TCGA 使命:提高人们对癌症发病分子基础的科学认识及 提高我们诊断、治疗和预防癌症的能力 TCGA 目标:完成一套完整的与所有癌症基因组改变相关 的“图谱”
5
什么是癌症 What is cancer ？
亦称恶性肿瘤（malignant tumor） 癌症（cancer）：因控制细胞生长增 殖机制失常而引起的疾病。癌细胞除 了生长失控外，还会局部侵入周遭正 常组织甚至经由体内循环系统或淋巴 系统转移到身体其他部分。
6
致癌因素
物理因素: Uv, 电离辐射(白血病，皮肤癌等) 化学因素：多环芳烃化合物（如 3，4苯并 芘） （肺癌）；黄曲霉素（肝癌）；亚硝 胺 （消化道癌）； 生物因素：病毒，细菌等（鼻咽癌、宫颈癌） 遗传因素：生殖细胞携带突变基因 （Rb突 变基因，视网膜母细胞瘤）
ChIP
转录因子
GX
mRNA
Splice Variants
mRNA 亚型
miRNA
RNA 干扰 • microRNAs的 显示 • 敲除分析 • 与转录数据分 析结果的相关 性
• 甲基化模式 • 蛋白/DNA 相 互作用 • 下游转录的 影响 • 转录 • DNA 复制 • DNA 修复
• 转录的高灵 • 特定基因的 敏度测量 剪接形式 • 与基因组相 关数据分析 • 对下游翻译 结果的相关 的影响 性
2013, Science)
10
基因组异常改变类型
突变 mutation 拷贝数改变 copy number alteration
11
突变 mutation
基因突变是指基因在结构上发生碱基对组 成或排列顺序的改变。 体细胞突变（somatic mutation） 发生在正常机体细胞中的突变 生殖细胞突变（germline mutation） 发生在将成为配子（精子和卵子） 的细胞中
14
15
基因拷贝数变异 Copy number variation (CNV)
16
缺失 deletion
扩增amplification
17
全基因组规模的CNV分析平台
aCGH (array comparative genomic hybridization) SNP array Next generation sequencing
12
突变类型
非同义突变（Non- synonymous mutation ）：错义 突变、无义突变 同义突变（synonymous mutation）:沉默突变
Indels
Deletions
Single-base Substitutions
13
Total alterations affecting protein-coding genes in selected cancers
Somatic mutation data of GBM
https://tcgadata.nci.nih.gov/tcga/dataAccessMatrix.htm?mode=ApplyFilter&showMatri x=true&diseaseType=GBM&tumorNormal=TN&tumorNormal=T&tumorNor mal=NT&platformType=12&platformType=7&platformType=41 39
3
肿瘤(tumor) Carcinoma 癌 Sarcoma 良性 恶性 癌症(cancer) 肉瘤 Leukemia lymphoma
白血病
淋巴瘤
4
肿瘤（tumor）：一群生长失去正常调控的 细胞形成的新赘生物（neoplasm） 85%为癌(carcinoma)： 2%为肉瘤(sarcoma)： 5%为淋巴瘤(lymphoma) 3%为白血病(leukemia)
20
21
癌基因组 cancer genome
癌症样本相对于正常样本，所有突变基因的总和， 称为癌基因组. All cancers arise as a result of the acquisition of a series of fixed DNA sequence abnormalities, mutations, many of which ultimately confer a growth advantage upon the cells in which they have occurred.
22
癌基因
原癌基因proto-oncogene：调控细胞生长和增殖的 正常细胞基因。突变后转化成为致癌的癌基因。 （accelerator in an automobile） 抑癌基因tumor suppressor gens: 调控细胞生长抑 制肿瘤表型表达的基因。可通过纯合缺失或失活而 引起细胞恶性转化。 （ brake in an automobile） 稳定性基因stability genes：DNA修复基因 （mechanics for an automobile ）
26
癌基因数据库 cancer genes
http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/Census/ The cancer Gene Census is an ongoBaidu Nhomakorabeang effort to catalogue those genes for which mutations have been causally implicated in cancer 目前收录507个癌基因 （cancer_gene_census.xls）
33
拷贝数
甲基化
mRNA 表达
肿瘤亚型
• 不同剂量药物敏感的表 达模式
•
系统网络
拷贝数改变的共显示
生物标记
• • 基因芯片预测分析 高评分成对算法
•
贝叶斯网络
34
可 获 得 数 据 的 癌 型
e
http://cancergenome.nih.gov/abouttcga/policies/publicationguidelines 35
癌基因组突变与拷贝数分析
主讲人：顾云燕
主要内容
第一部分：癌基因组概论 第二部分：癌基因组数据来源 第三部分：分析癌基因组数据 第四部分：案例分析并上机实习
2
主要内容
第一部分：癌基因组概论 第二部分：癌基因组数据来源 第三部分：分析癌基因组数据 第四部分：案例分析并上机实习
主要内容
第一部分：癌基因组概论 第二部分：癌基因组数据来源 第三部分：分析癌基因组数据 第四部分：案例分析并上机实习
40
突变分类
司机突变
A driver mutation is causally implicated in oncogenesis. It has conferred growth advantage on the cancer cell and has been positively selected in the microenvironment of the tissue in which the cancer arises.
18
识别CNV方法
GISTIC （Genomic Identification of Significant Targets in Cancer） Reference：Rameen Beroukhima et al., Assessing the significance of chromosomal aberrations in cancer: Methodology and application to glioma. PNAS, 2007 Software Download: http://www.broadinstitute.org/cgibin/cancer/publications/pub_paper.cgi?mode= view&paper_id=216&p=t
23
主要内容
第一部分：癌基因组概论 第二部分：癌基因组数据来源 第三部分：分析癌基因组数据 第四部分：案例分析并上机实习
24
Cancer Genome Data Source
CGP (Cancer Genome Project) at Wellcome Trust Sanger Institute http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP) TCGA (The Cancer Genome Atlas) http://cancergenome.nih.gov/ ICGC (International Cancer Genome Consortium) http://dcc.icgc.org
31
TCGA功能
科技发展 数据管理，生物信息学和计算分析(GDAC)
整合分析数据
改善技术和分析工具
基因组测序中心
肿瘤基因组鉴定中心
鉴定相关癌基因
确定与肿瘤有关的基因
人类肿瘤样品库
样品集中、编辑及分发到各个研 究部门 32
数据类型
DNA RNA
CGH
拷贝数 • 染色体畸变 • 基因拷贝数
CH3
甲基化
36
Glioblastoma 数据统计
https://tcgadata.nci.nih.gov/tcga/tcgaCancerDetails.jsp?diseaseType=GBM&dise aseName=Glioblastoma multiforme
37
胶质母细胞瘤基因组图谱
38
The Cancer Genome Atlas Research Network, Nature, 2008
25
体细胞突变数据库
http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/
COSMIC is designed to store and display somatic mutation information and related details and contains information relating to human cancers from published scientific literatures.
http://cancergenome.nih.gov/abouttcga/overview
30
TCGA实施分段示意图
1 2 3 4 5
样本收集
标准规范
集中管理
有效使用
确定每个患 者肿瘤相关 基因的改变
临床诊断、 治疗和预防 的转换研究
信息挖掘整理 并指导临床应 用
Graphics credit: The Washington Post, December 14, 2005
19
人类基因组计划 （human genome project） －解开DNA的密码
4种不同的碱基，它们是腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（T）、胞 嘧啶（C）和胸腺嘧啶（G） 确定DNA双股链上每个独立结构单元或碱基的确切顺序
基因组（Genome）
是生物体内遗传信息的集合，是某个特定物种细胞内全部 DNA分子的总和。
结肠癌发生的分子事件
9
关于癌症发生的分子学说有基因突变、染 色体易位、干细胞起源。其中基因点突变、 缺失、扩增的变化已得到比较多的实验证 据 All cancers arise as a result of somatically acquired changes in the DNA of cancer cells. (Bert Vogelstein et al., Cancer Genome Landscapes,
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癌症的复杂性
癌发生涉及多个基因的变化。 基因水平——癌是多基因病 癌的发生与常见的复杂性疾病一样，也是由遗传 因素（基因变化）和环境相互作用的结果 —— 癌是多因素病 癌的遗传事件不是单一而是多途径 —— 癌是多途径机制 癌的发生经历基因多次突变的累积，其发展是一 个多阶段的过程。 —— 癌是多阶段
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发现第一个原癌 基因h-ras
Census 291 癌基因
首次克隆出抑癌基因RB1
TCGA成立 首次获得癌基因组
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The Cancer Genome Atlas （TCGA）
http://cancergenome.nih.gov/
29
关于TCGA
肿瘤基因组图谱 (TCGA)计划. 第一阶段为期三年, 由美 国国家癌症和肿瘤研究所（NCI）和国家人类基因组研究 所（NHGRI）联合进行，预计耗资1亿美元，已经确定将 先研究胶质母细胞瘤和卵巢癌的基因组图谱。 第二阶段 将包括另外25种人类好发的癌症类型 TCGA 使命:提高人们对癌症发病分子基础的科学认识及 提高我们诊断、治疗和预防癌症的能力 TCGA 目标:完成一套完整的与所有癌症基因组改变相关 的“图谱”
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什么是癌症 What is cancer ？
亦称恶性肿瘤（malignant tumor） 癌症（cancer）：因控制细胞生长增 殖机制失常而引起的疾病。癌细胞除 了生长失控外，还会局部侵入周遭正 常组织甚至经由体内循环系统或淋巴 系统转移到身体其他部分。
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致癌因素
物理因素: Uv, 电离辐射(白血病，皮肤癌等) 化学因素：多环芳烃化合物（如 3，4苯并 芘） （肺癌）；黄曲霉素（肝癌）；亚硝 胺 （消化道癌）； 生物因素：病毒，细菌等（鼻咽癌、宫颈癌） 遗传因素：生殖细胞携带突变基因 （Rb突 变基因，视网膜母细胞瘤）
ChIP
转录因子
GX
mRNA
Splice Variants
mRNA 亚型
miRNA
RNA 干扰 • microRNAs的 显示 • 敲除分析 • 与转录数据分 析结果的相关 性
• 甲基化模式 • 蛋白/DNA 相 互作用 • 下游转录的 影响 • 转录 • DNA 复制 • DNA 修复
• 转录的高灵 • 特定基因的 敏度测量 剪接形式 • 与基因组相 关数据分析 • 对下游翻译 结果的相关 的影响 性
2013, Science)
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基因组异常改变类型
突变 mutation 拷贝数改变 copy number alteration
11
突变 mutation
基因突变是指基因在结构上发生碱基对组 成或排列顺序的改变。 体细胞突变（somatic mutation） 发生在正常机体细胞中的突变 生殖细胞突变（germline mutation） 发生在将成为配子（精子和卵子） 的细胞中
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15
基因拷贝数变异 Copy number variation (CNV)
16
缺失 deletion
扩增amplification
17
全基因组规模的CNV分析平台
aCGH (array comparative genomic hybridization) SNP array Next generation sequencing
12
突变类型
非同义突变（Non- synonymous mutation ）：错义 突变、无义突变 同义突变（synonymous mutation）:沉默突变
Indels
Deletions
Single-base Substitutions
13
Total alterations affecting protein-coding genes in selected cancers
Somatic mutation data of GBM
https://tcgadata.nci.nih.gov/tcga/dataAccessMatrix.htm?mode=ApplyFilter&showMatri x=true&diseaseType=GBM&tumorNormal=TN&tumorNormal=T&tumorNor mal=NT&platformType=12&platformType=7&platformType=41 39
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肿瘤(tumor) Carcinoma 癌 Sarcoma 良性 恶性 癌症(cancer) 肉瘤 Leukemia lymphoma
白血病
淋巴瘤
4
肿瘤（tumor）：一群生长失去正常调控的 细胞形成的新赘生物（neoplasm） 85%为癌(carcinoma)： 2%为肉瘤(sarcoma)： 5%为淋巴瘤(lymphoma) 3%为白血病(leukemia)
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21
癌基因组 cancer genome
癌症样本相对于正常样本，所有突变基因的总和， 称为癌基因组. All cancers arise as a result of the acquisition of a series of fixed DNA sequence abnormalities, mutations, many of which ultimately confer a growth advantage upon the cells in which they have occurred.
22
癌基因
原癌基因proto-oncogene：调控细胞生长和增殖的 正常细胞基因。突变后转化成为致癌的癌基因。 （accelerator in an automobile） 抑癌基因tumor suppressor gens: 调控细胞生长抑 制肿瘤表型表达的基因。可通过纯合缺失或失活而 引起细胞恶性转化。 （ brake in an automobile） 稳定性基因stability genes：DNA修复基因 （mechanics for an automobile ）
26
癌基因数据库 cancer genes
http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/Census/ The cancer Gene Census is an ongoBaidu Nhomakorabeang effort to catalogue those genes for which mutations have been causally implicated in cancer 目前收录507个癌基因 （cancer_gene_census.xls）
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拷贝数
甲基化
mRNA 表达
肿瘤亚型
• 不同剂量药物敏感的表 达模式
•
系统网络
拷贝数改变的共显示
生物标记
• • 基因芯片预测分析 高评分成对算法
•
贝叶斯网络
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可 获 得 数 据 的 癌 型
e
http://cancergenome.nih.gov/abouttcga/policies/publicationguidelines 35
癌基因组突变与拷贝数分析
主讲人：顾云燕
主要内容
第一部分：癌基因组概论 第二部分：癌基因组数据来源 第三部分：分析癌基因组数据 第四部分：案例分析并上机实习
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主要内容
第一部分：癌基因组概论 第二部分：癌基因组数据来源 第三部分：分析癌基因组数据 第四部分：案例分析并上机实习
主要内容
第一部分：癌基因组概论 第二部分：癌基因组数据来源 第三部分：分析癌基因组数据 第四部分：案例分析并上机实习
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突变分类
司机突变
A driver mutation is causally implicated in oncogenesis. It has conferred growth advantage on the cancer cell and has been positively selected in the microenvironment of the tissue in which the cancer arises.
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识别CNV方法
GISTIC （Genomic Identification of Significant Targets in Cancer） Reference：Rameen Beroukhima et al., Assessing the significance of chromosomal aberrations in cancer: Methodology and application to glioma. PNAS, 2007 Software Download: http://www.broadinstitute.org/cgibin/cancer/publications/pub_paper.cgi?mode= view&paper_id=216&p=t
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主要内容
第一部分：癌基因组概论 第二部分：癌基因组数据来源 第三部分：分析癌基因组数据 第四部分：案例分析并上机实习
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Cancer Genome Data Source
CGP (Cancer Genome Project) at Wellcome Trust Sanger Institute http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP) TCGA (The Cancer Genome Atlas) http://cancergenome.nih.gov/ ICGC (International Cancer Genome Consortium) http://dcc.icgc.org
31
TCGA功能
科技发展 数据管理，生物信息学和计算分析(GDAC)
整合分析数据
改善技术和分析工具
基因组测序中心
肿瘤基因组鉴定中心
鉴定相关癌基因
确定与肿瘤有关的基因
人类肿瘤样品库
样品集中、编辑及分发到各个研 究部门 32
数据类型
DNA RNA
CGH
拷贝数 • 染色体畸变 • 基因拷贝数
CH3
甲基化
36
Glioblastoma 数据统计
https://tcgadata.nci.nih.gov/tcga/tcgaCancerDetails.jsp?diseaseType=GBM&dise aseName=Glioblastoma multiforme
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胶质母细胞瘤基因组图谱
38
The Cancer Genome Atlas Research Network, Nature, 2008
25
体细胞突变数据库
http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/
COSMIC is designed to store and display somatic mutation information and related details and contains information relating to human cancers from published scientific literatures.
http://cancergenome.nih.gov/abouttcga/overview
30
TCGA实施分段示意图
1 2 3 4 5
样本收集
标准规范
集中管理
有效使用
确定每个患 者肿瘤相关 基因的改变
临床诊断、 治疗和预防 的转换研究
信息挖掘整理 并指导临床应 用
Graphics credit: The Washington Post, December 14, 2005
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人类基因组计划 （human genome project） －解开DNA的密码
4种不同的碱基，它们是腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（T）、胞 嘧啶（C）和胸腺嘧啶（G） 确定DNA双股链上每个独立结构单元或碱基的确切顺序
基因组（Genome）
是生物体内遗传信息的集合，是某个特定物种细胞内全部 DNA分子的总和。