索拉非尼在晚期肾癌患者中的生存获益
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索拉非尼 治疗 CR 1.75% 1% PR 19.30% 23.5% ORR 21.05% 24.5% 中位PFS 11 月 14月 中位OS 24月 未达到
IIT 中国研究1 (n=57)
上海数据2 (n=98) 中国东北数据3 (n=101) TARGET研究4 (n=451)
一线 一线
一线
二线
PFS (月)
11.0 vs 5.0; P < 0.001 9.2 vs 4.2; P < 0.0001
OS (月)
26.4 vs 21.8; P = 0.051 22.9 vs 20.5 P =0.224 28.4 vs 29.3 (interim) 28.8 vs 29.3 P = 0.105 10.9 vs 7.3 vs 8.4; P = 0.008 23.3 vs 21.3; P = 0.069 (NS) 18.3 vs 17.4; P = 0.097 (NS)
索拉非尼疗效总结
东亚vs. 国际研究
CR IIT 中国研究(n=57) 上海数据 (n=98) 中国东北数(n=101) 1.75% 1% 5% PR 19.30% 23.5% 31.7% 21.1% 19.4% 24% ORR 21.05% 24.5% 36.6% 21.8% 19.4% 24% 中位PFS 11 月 14月 9月 9月 7.9月 8.6月 25.3月 25.7月 中位OS 24月 没达到 没达到
Naito S, et al. BJU Int. 2011; 108: 1813-9.
日本非随机、开放、II期临床研究结果
客观有效率（CR+PR）
日本II期临床研究 TARGET 19.4％ 11%
疾病控制率（CR+PR+SD）
73.6％ 84% TARGET研究 中位PFS为7.9月>5.5月
中位OS为25.3月>17.8月 （TARGET研究）
Tivozanib(n=181) 无 疾 病 生 存 率 索拉非尼(n=181)
P=0.037
时间（月）
Eisen T, et al. 37th ESMO Congress. 28 September – 2 October 2012. Vienna, Austria: Poster 795PD.
TIVO-1研究：总生存期（OS）
OS (月)
17.9 vs 14.3; P = 0.029 20.1 vs 19.2 P = 0.374 12.27 vs 16.64 P = 0.014
厄洛替尼
替西罗莫司
VEGF 受体, 其他激酶
mTOR
厄洛替尼vs 索拉非尼3
替西罗莫司vs 索拉非尼4
3
3
723
512
依维莫司
mTOR
依维莫司 vs 安慰剂5
索拉非尼在晚期肾癌治疗中到底地位如何？ 应该如何评价？
进展期肾细胞癌一线靶向药物
三期随机对照试验中的疗效数据
药物名称
舒尼替尼 帕唑帕尼
靶点
VEGF 受体, 其他激酶 VEGF和PDGF 受体, c-KIT
试验对照
舒尼替尼 vs IFN-1 帕唑帕尼vs 安慰剂2,3
试验分期
3 3
病例数
750 435
研究疗效总结
PFS结果两组疗效相近；OS结果索拉非尼组更长，达25.7个月
索拉非尼 (n = 49) 临床获益率 (%) 疾病无进展时间（月） 总生存期（月） 82 舒尼替尼 (n = 220) 82
P值
8.6
9.9
0.948
25.7
22.6
0.774
Seong Joon Park et al. Chemotherapy 2012;58:468–474.
AXIS研究
试验设计
阿西替尼起始剂量5mg BID,7mg BID, 可耐受增至10mg BID mRCC患者
随机 1:1
索拉非尼 400 mg BID
• 纳入既往接受过Sun-,Bev-+IFN-a,Tem-或其他细胞因子疗法、ECOG 分级 ≤ 1，同时距 离之前系统治疗≥2周 • 主要终点：PFS • 次要终点：OS、ORR、DCR、安全性耐受性、病情恶化时间、肾特殊症状以及HROoL
5%
﹤1%
31.7%
10%
36.6%
10-11%
9月
5.6月
未达到
17.8月
1.Sun Y, et al. 2008, ASCO meeting; 3312-3318；2. Zhang H, et al. BMC Cancer. 2009 Jul 21;9:249； 3. Xie XD et al. 2011 ASCO, Abstract No: e15046；4. Escudier B et al. N Engl J Med 2007;356:125-34.
日本回顾性研究（n=159） 0.7% 日本Ⅱ临床数据(n=131) 韩国回顾性研究（n=49） 0% 0%
TARGET研究(n=451)
﹤1%
10%
10-11%
5.6月
17.8月
索拉非尼一线研究小结
• 索拉非尼组在中国人群中疗效及生存期显著优于 TARGET研究
• 亚洲研究中，索拉非尼作为一线治疗与其它靶向药物 相比，无进展生存与总生存基本相当
索拉非尼在晚期肾癌患者中的生存获益
抗肿瘤药物要达到的首要目标
• 肿瘤体积缩小？ • FPS获益？ • 还是…… 生存获益？
肾细胞癌靶向药物的作用机制
细胞刺激素 (如生长因子)
肿瘤细胞
索拉非尼 舒尼替尼 阿昔替尼 帕唑帕尼
替西罗莫司 依维莫司
贝伐珠单抗
VEGF
PDGF
内皮细胞
Adapted from Vasudev NS, et al. BMC Med. 2012;10:112.
TIVO-1研究引发的思考
• • • •
索拉非尼仍是一线靶向治疗的重要选择 中位PFS可达9.1个月 中位OS可达29.3个月 索拉非尼组74%的患者仍可继续二线靶向药物（其中
70%为VEGF抑制剂）
中国肾癌索拉非尼一线疗效总结
中国 vs. TARGET 索拉非尼组在中国人群中的疗效显著优于TARGET人群
索拉非尼组中位OS为29.3个月，Tivozanib组中位OS为28.8月
生 存 率
P=0.105
Tivozanib(n=181) 索拉非尼(n=181)
时间（月）
Eisen T, et al. 37th ESMO Congress. 28 September – 2 October 2012. Vienna, Austria: Poster 795PD.
日本索拉非尼回顾性临床研究
试验设计
主要观察指标： 晚期RCC患者 N=159 • 有效性
中位随访时间9.1月
–
PFS – ORR • 安全性 • 疗效预测因素
• 2005年4月-2010年7月被诊断为RCC；134例患者已行肾切除），每1-3个月评估一次
Tanigawa G, et al. Jpn J Clin Oncol 2011;41(11):1265-1270.
帕唑帕尼
Tivozanib (FDA拒绝上市) 替西罗莫司 贝伐单抗 + IFN- (EU:AVOREN) 贝伐单抗+ IFN- (US: CALGB)
VEGF和PDGF 受体, c-KIT
VEGF 受体, 其他激酶 mTOR VEGF VEGF
帕唑帕尼vs舒尼替尼4,5
Tivozanib vs 索拉非尼6 替西罗莫司 vs IFN- vs 其他7 贝伐单抗 +IFN- vs 安慰剂 + IFN-8 贝伐单抗 + IFN- vs IFN-9
3
3 3 3I 3
1110
517 626 649 732
8.4 vs 9.5
11.9 vs 9.1 P = 0.042 5.5 vs 3.1 vs 4.7 P < 0.001 10.2 vs 5.4; P = 0.0001 8.4 vs 4.9; P < 0.0001
1. Motzer et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584. 2. Sternberg et al. J Clin Oncol. 2010;28:1061. 3.Sternberg et al. Eur J Cancer. 2013;49(6):1287-96 4. Motzer. Presented at ESMO 2012 Abstract LBA8PR. 5. ASCO-GU 2013. Abstract 346. 6. Motzer. Presented at ASCO 2012 and 2013. 7. Hudes et al. N Engl J Med. 2007;356:2271. 8. Escudier et al. Lancet. 2007;370:2103. 9. Rini et al. J Clin Oncol. 2009;27:18s(suppl). Abstract LBA5019.
日本索拉非尼回顾性临床研究总结
疾病控制率
RECIST评估标准
完全缓解（CR） 部分缓解（PR） 客观有效率 （CR+PR） 疾病控制率 （CR+PR+SD>3 m ）
无进展生存期（PFS） 索拉非尼中位PFS为9.0月
NBiblioteka Baidu %）
1 （ 0.7 ） 30（ 21.1 ） 31（ 21.8 ）
无 疾 病 生 存 率
索拉非尼 400 mg bid (n=49)
• 纳入2005年4月-2011年3月Asan Medical Center所有接受VEGF-TKIs连续治疗、排除根治 术后/姑息术后接受TKI辅助治疗、不排除在TKI治疗前接受过化疗/免疫治疗的患者
• 研究终点：PFS、OS、DCR、安全性耐受性
Seong Joon Park et al. Chemotherapy 2012;58:468–474.
Eisen T, et al. 37th ESMO Congress. 28 September – 2 October 2012. Vienna, Austria: Poster 795PD.
TIVO-1研究：无进展生存期（PFS）
Tivozanib 组中位PFS为12.7月，索拉非尼组中位PFS为9.1月
TIVO-1研究
Tivozanib 1.5 mgPO QD 3/1周方案（n=260) 晚期RCC患者
N=517
随机 1：1
索拉非尼 400mg PO BID 4周方案 (n=257)
进展后可转换 成Tivozanib
• 纳入517例晚期RCC患者（既往接受肾切除手术、ECOG 0/1、≤1种系统治疗、未使用过 VEGF-/mTOR抑制剂类药物） • 主要终点：PFS • 次要终点：ORR、安全性、OS、PRO、PK
进展期肾细胞癌二线靶向药物
三期随机对照试验中的疗效数据
药物名称
索拉非尼
靶点
VEGF 受体, RAF, 其他激酶
试验对照
索拉非尼 vs 安慰剂1,2
试验分期 病例数
3 903
PFS (月)
5.5 vs 2.8; P < 0.001 7.4 vs 6.8; P < 0.001 3.91 vs 4.28 P = 0.193 4.9 vs 1.9; P < 0.001
84（ 59.9 ） 时间（月）
Tanigawa G, et al. Jpn J Clin Oncol 2011;41(11):1265-1270.
日本非随机、开放、II期研究
试验设计
主要入组标准： •接受过肾切除术，且至少接 受过一种细胞因子治疗失败史 •ECOG-PS 0-1 •Motzer 评分中度或低度风险 •器官功能充分保留 口服索拉非尼400mg bid* （n=131） 终点评估： • 客观有效率 • PFS • OS
生 存 率
生 存 率
月
月
Naito S, et al. BJU Int. 2011; 108: 1813-9.
舒尼替尼 vs. 索拉非尼一线治疗mRCC
韩国回顾性临床研究
试验设计
舒尼替尼50 mg qd 4/2方案, 必要时可调整为37.5或25mg qd，2/1方案 (n=220)
mRCC患者 分组
3
416
P = 0.162 (NS) (HR, 0.87)
14.8 vs 14.4
1. Escudier et al. N Engl J Med. 2007;356:125. 2. Escudier et al. J Clin Oncol. 2009;27:3312. 3. Motzer et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584. 3. Motzer Presented at ESMO 2012. 4. Hutson. Presented at ESMO 2012. Abstract LBA22. 5. Motzer et al. Cancer. 2010;116:4256–65.
IIT 中国研究1 (n=57)
上海数据2 (n=98) 中国东北数据3 (n=101) TARGET研究4 (n=451)
一线 一线
一线
二线
PFS (月)
11.0 vs 5.0; P < 0.001 9.2 vs 4.2; P < 0.0001
OS (月)
26.4 vs 21.8; P = 0.051 22.9 vs 20.5 P =0.224 28.4 vs 29.3 (interim) 28.8 vs 29.3 P = 0.105 10.9 vs 7.3 vs 8.4; P = 0.008 23.3 vs 21.3; P = 0.069 (NS) 18.3 vs 17.4; P = 0.097 (NS)
索拉非尼疗效总结
东亚vs. 国际研究
CR IIT 中国研究(n=57) 上海数据 (n=98) 中国东北数(n=101) 1.75% 1% 5% PR 19.30% 23.5% 31.7% 21.1% 19.4% 24% ORR 21.05% 24.5% 36.6% 21.8% 19.4% 24% 中位PFS 11 月 14月 9月 9月 7.9月 8.6月 25.3月 25.7月 中位OS 24月 没达到 没达到
Naito S, et al. BJU Int. 2011; 108: 1813-9.
日本非随机、开放、II期临床研究结果
客观有效率（CR+PR）
日本II期临床研究 TARGET 19.4％ 11%
疾病控制率（CR+PR+SD）
73.6％ 84% TARGET研究 中位PFS为7.9月>5.5月
中位OS为25.3月>17.8月 （TARGET研究）
Tivozanib(n=181) 无 疾 病 生 存 率 索拉非尼(n=181)
P=0.037
时间（月）
Eisen T, et al. 37th ESMO Congress. 28 September – 2 October 2012. Vienna, Austria: Poster 795PD.
TIVO-1研究：总生存期（OS）
OS (月)
17.9 vs 14.3; P = 0.029 20.1 vs 19.2 P = 0.374 12.27 vs 16.64 P = 0.014
厄洛替尼
替西罗莫司
VEGF 受体, 其他激酶
mTOR
厄洛替尼vs 索拉非尼3
替西罗莫司vs 索拉非尼4
3
3
723
512
依维莫司
mTOR
依维莫司 vs 安慰剂5
索拉非尼在晚期肾癌治疗中到底地位如何？ 应该如何评价？
进展期肾细胞癌一线靶向药物
三期随机对照试验中的疗效数据
药物名称
舒尼替尼 帕唑帕尼
靶点
VEGF 受体, 其他激酶 VEGF和PDGF 受体, c-KIT
试验对照
舒尼替尼 vs IFN-1 帕唑帕尼vs 安慰剂2,3
试验分期
3 3
病例数
750 435
研究疗效总结
PFS结果两组疗效相近；OS结果索拉非尼组更长，达25.7个月
索拉非尼 (n = 49) 临床获益率 (%) 疾病无进展时间（月） 总生存期（月） 82 舒尼替尼 (n = 220) 82
P值
8.6
9.9
0.948
25.7
22.6
0.774
Seong Joon Park et al. Chemotherapy 2012;58:468–474.
AXIS研究
试验设计
阿西替尼起始剂量5mg BID,7mg BID, 可耐受增至10mg BID mRCC患者
随机 1:1
索拉非尼 400 mg BID
• 纳入既往接受过Sun-,Bev-+IFN-a,Tem-或其他细胞因子疗法、ECOG 分级 ≤ 1，同时距 离之前系统治疗≥2周 • 主要终点：PFS • 次要终点：OS、ORR、DCR、安全性耐受性、病情恶化时间、肾特殊症状以及HROoL
5%
﹤1%
31.7%
10%
36.6%
10-11%
9月
5.6月
未达到
17.8月
1.Sun Y, et al. 2008, ASCO meeting; 3312-3318；2. Zhang H, et al. BMC Cancer. 2009 Jul 21;9:249； 3. Xie XD et al. 2011 ASCO, Abstract No: e15046；4. Escudier B et al. N Engl J Med 2007;356:125-34.
日本回顾性研究（n=159） 0.7% 日本Ⅱ临床数据(n=131) 韩国回顾性研究（n=49） 0% 0%
TARGET研究(n=451)
﹤1%
10%
10-11%
5.6月
17.8月
索拉非尼一线研究小结
• 索拉非尼组在中国人群中疗效及生存期显著优于 TARGET研究
• 亚洲研究中，索拉非尼作为一线治疗与其它靶向药物 相比，无进展生存与总生存基本相当
索拉非尼在晚期肾癌患者中的生存获益
抗肿瘤药物要达到的首要目标
• 肿瘤体积缩小？ • FPS获益？ • 还是…… 生存获益？
肾细胞癌靶向药物的作用机制
细胞刺激素 (如生长因子)
肿瘤细胞
索拉非尼 舒尼替尼 阿昔替尼 帕唑帕尼
替西罗莫司 依维莫司
贝伐珠单抗
VEGF
PDGF
内皮细胞
Adapted from Vasudev NS, et al. BMC Med. 2012;10:112.
TIVO-1研究引发的思考
• • • •
索拉非尼仍是一线靶向治疗的重要选择 中位PFS可达9.1个月 中位OS可达29.3个月 索拉非尼组74%的患者仍可继续二线靶向药物（其中
70%为VEGF抑制剂）
中国肾癌索拉非尼一线疗效总结
中国 vs. TARGET 索拉非尼组在中国人群中的疗效显著优于TARGET人群
索拉非尼组中位OS为29.3个月，Tivozanib组中位OS为28.8月
生 存 率
P=0.105
Tivozanib(n=181) 索拉非尼(n=181)
时间（月）
Eisen T, et al. 37th ESMO Congress. 28 September – 2 October 2012. Vienna, Austria: Poster 795PD.
日本索拉非尼回顾性临床研究
试验设计
主要观察指标： 晚期RCC患者 N=159 • 有效性
中位随访时间9.1月
–
PFS – ORR • 安全性 • 疗效预测因素
• 2005年4月-2010年7月被诊断为RCC；134例患者已行肾切除），每1-3个月评估一次
Tanigawa G, et al. Jpn J Clin Oncol 2011;41(11):1265-1270.
帕唑帕尼
Tivozanib (FDA拒绝上市) 替西罗莫司 贝伐单抗 + IFN- (EU:AVOREN) 贝伐单抗+ IFN- (US: CALGB)
VEGF和PDGF 受体, c-KIT
VEGF 受体, 其他激酶 mTOR VEGF VEGF
帕唑帕尼vs舒尼替尼4,5
Tivozanib vs 索拉非尼6 替西罗莫司 vs IFN- vs 其他7 贝伐单抗 +IFN- vs 安慰剂 + IFN-8 贝伐单抗 + IFN- vs IFN-9
3
3 3 3I 3
1110
517 626 649 732
8.4 vs 9.5
11.9 vs 9.1 P = 0.042 5.5 vs 3.1 vs 4.7 P < 0.001 10.2 vs 5.4; P = 0.0001 8.4 vs 4.9; P < 0.0001
1. Motzer et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584. 2. Sternberg et al. J Clin Oncol. 2010;28:1061. 3.Sternberg et al. Eur J Cancer. 2013;49(6):1287-96 4. Motzer. Presented at ESMO 2012 Abstract LBA8PR. 5. ASCO-GU 2013. Abstract 346. 6. Motzer. Presented at ASCO 2012 and 2013. 7. Hudes et al. N Engl J Med. 2007;356:2271. 8. Escudier et al. Lancet. 2007;370:2103. 9. Rini et al. J Clin Oncol. 2009;27:18s(suppl). Abstract LBA5019.
日本索拉非尼回顾性临床研究总结
疾病控制率
RECIST评估标准
完全缓解（CR） 部分缓解（PR） 客观有效率 （CR+PR） 疾病控制率 （CR+PR+SD>3 m ）
无进展生存期（PFS） 索拉非尼中位PFS为9.0月
NBiblioteka Baidu %）
1 （ 0.7 ） 30（ 21.1 ） 31（ 21.8 ）
无 疾 病 生 存 率
索拉非尼 400 mg bid (n=49)
• 纳入2005年4月-2011年3月Asan Medical Center所有接受VEGF-TKIs连续治疗、排除根治 术后/姑息术后接受TKI辅助治疗、不排除在TKI治疗前接受过化疗/免疫治疗的患者
• 研究终点：PFS、OS、DCR、安全性耐受性
Seong Joon Park et al. Chemotherapy 2012;58:468–474.
Eisen T, et al. 37th ESMO Congress. 28 September – 2 October 2012. Vienna, Austria: Poster 795PD.
TIVO-1研究：无进展生存期（PFS）
Tivozanib 组中位PFS为12.7月，索拉非尼组中位PFS为9.1月
TIVO-1研究
Tivozanib 1.5 mgPO QD 3/1周方案（n=260) 晚期RCC患者
N=517
随机 1：1
索拉非尼 400mg PO BID 4周方案 (n=257)
进展后可转换 成Tivozanib
• 纳入517例晚期RCC患者（既往接受肾切除手术、ECOG 0/1、≤1种系统治疗、未使用过 VEGF-/mTOR抑制剂类药物） • 主要终点：PFS • 次要终点：ORR、安全性、OS、PRO、PK
进展期肾细胞癌二线靶向药物
三期随机对照试验中的疗效数据
药物名称
索拉非尼
靶点
VEGF 受体, RAF, 其他激酶
试验对照
索拉非尼 vs 安慰剂1,2
试验分期 病例数
3 903
PFS (月)
5.5 vs 2.8; P < 0.001 7.4 vs 6.8; P < 0.001 3.91 vs 4.28 P = 0.193 4.9 vs 1.9; P < 0.001
84（ 59.9 ） 时间（月）
Tanigawa G, et al. Jpn J Clin Oncol 2011;41(11):1265-1270.
日本非随机、开放、II期研究
试验设计
主要入组标准： •接受过肾切除术，且至少接 受过一种细胞因子治疗失败史 •ECOG-PS 0-1 •Motzer 评分中度或低度风险 •器官功能充分保留 口服索拉非尼400mg bid* （n=131） 终点评估： • 客观有效率 • PFS • OS
生 存 率
生 存 率
月
月
Naito S, et al. BJU Int. 2011; 108: 1813-9.
舒尼替尼 vs. 索拉非尼一线治疗mRCC
韩国回顾性临床研究
试验设计
舒尼替尼50 mg qd 4/2方案, 必要时可调整为37.5或25mg qd，2/1方案 (n=220)
mRCC患者 分组
3
416
P = 0.162 (NS) (HR, 0.87)
14.8 vs 14.4
1. Escudier et al. N Engl J Med. 2007;356:125. 2. Escudier et al. J Clin Oncol. 2009;27:3312. 3. Motzer et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584. 3. Motzer Presented at ESMO 2012. 4. Hutson. Presented at ESMO 2012. Abstract LBA22. 5. Motzer et al. Cancer. 2010;116:4256–65.