药物研究进展-第三章 消化系统药物研究进展(冯磊)

↓胃酸分泌 ↓胃酸分泌 ↓胃酸分泌 ↓胃酸分泌
形成胃黏膜屏障 根除 H.pylori
抗消化性溃疡药的要点
用药时应做到搭配用药如抗酸药、保护 胃粘膜药和抗菌药搭配；
注意坚持用药，不可短时间中途频繁换 药，饭后用药和饭前用药要区别作用；
（三）胃泌素受体阻断药
丙谷胺(proglumide)可竞争性阻断胃泌素 受体，减少胃酸分泌。并对胃粘膜有保护和 促进愈合作用。但临床疗效比H2 受体阻断剂 差，已少用于治疗溃疡病。
（四）质子泵抑制剂（ H+-K+-ATP酶抑制药） H+-K+-ATP
M
CCK2 H2 cAMP
K+
K+
H+－K+ ATPase
H+
酶 抑 (-) 制 药
H+
质子泵抑制剂（PPI）的特点

1、作用面广������ 2、作用最强������ 3、作用专一，选择性高，副作用较小
奥美拉唑的发现（洛赛克，losec）

早期质子泵抑制剂的研究集中 在苯并咪唑类的衍生物中
制 剂

一般作成肠溶胶囊
–奥美拉唑遇酸不稳定
【药理作用】 作用于胃黏膜细胞，可逆性地抑制胃壁 细胞H+-K+-ATP酶，对组胺、五肽促胃泌素、刺激迷 走神经引起的胃酸分泌有强大的抑制作用。 连续用7日，可使每日胃酸分泌降低95%以上。经4-6 周，胃镜观察溃疡愈合率可达97%。
联合用药（三联疗法）： 一种抑制胃酸分泌药或铋剂
+
二种抗菌药
四、胃粘膜保护药
胃粘膜屏障包括细胞屏障和粘液HCO3盐屏障。 胃黏膜保护药能抑制胃酸分泌、增强胃 粘膜的保护屏障、防止有害因子损伤胃粘膜， 促进溃疡愈合保护胃粘膜，促进胃粘膜再生 作用。
如胃必治和胃盖宁等药对胃酸过多，胃胀气、 胃炎、胃溃疡、消化不良、胃痉挛等都有治疗及缓 解症状的作用，主要用于消化性溃疡的治疗。
酸分泌增多.
碳酸氢钠 作用较弱、快而短暂，可产生CO2气体，能引起碱血症.
理想的抗酸药应该是作用迅速持久、不吸收、不 产气、不引起腹泻或便秘，对粘膜及溃疡面有保护、 收敛作用。单一药物很难达到达些要求，为了增加疗 效并减少副作用，抗酸药多为复合制剂：
胃舒平、胃得乐、乐得胃、盖胃平、丽珠得乐等。
二、抑制胃酸分泌药
发现

选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使 其有类似咪唑环的碱性 终于得到了成功
雷尼替丁
西咪替丁
作用



用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃 疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指 肠溃疡疗效高 速效和长效
副作用


较西咪替丁小 –无抗雄性激素的副作用 与其它药物的相互作用也较小
临床应用

治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡， 术后溃疡，返流性食管炎等
–较西咪替丁强5-8倍 –对胃及十二指肠溃疡疗效高 –速效和长效
【临床应用】 用于胃、 十二指肠溃疡，返流性 食管炎、卓-艾综合征 （ZES）等；对幽门螺杆 菌阳性者，合用抗菌药 物，转阴达90%以上。
特点


比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、 速度快、不良反应少。 自1997年，销售额在世界抗溃疡药 物市场中跃居首位
幽门螺杆菌（Hp）
幽门螺杆菌为革兰 氏阴性厌氧菌，在 胃上皮表面生长， 产生多种酶及细胞 毒素，能损伤粘液 层、上皮细胞、胃 血流功能。
Warren and Marshall
电镜下幽门螺杆菌
抗微生物药物
杀灭Hp是控制和根治Hp阳性溃疡病的主 要手段。Hp在体外对多种抗菌药非常敏感，但 体内单用一种药物几乎无效。
阿托品及其合成代用品在一般治疗剂量下对胃酸分泌抑制作用 较弱，增大剂量则不良反应较多，较少单独应用。
哌仑西平 pirenzepine
药理作用: 抑制M1受体； 小剂量可抑制胃酸分泌； 大剂量可影响唾液；
应用:
消化性溃疡
（二）组织胺受体阻断剂
这是一类新型药物，其原理是此类药 物进入人体后与组织胺竞争H2受体，从而 消除组织胺使胃酸增多的作用。常用的有 西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁，可以 抑制各种原因引起的胃酸分泌，主要用于 治疗十二指肠溃疡、返流性停产炎及上消 化道出血等。
合成路线
体内代谢


口服吸收良好 生物利用度为静脉注射量的70%
–药物的大部分以原形随尿排出 –12小时排除40-50%
N HN N CH2OH S N H N N H HN N O S N N H N H N
临床应用



治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发 对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应 激性溃疡等均有效 中断用药后复发率高，需维持治疗 可用于增强免疫功能
胃粘摸生成的前列腺素E（PGE2）、 前列环素（PGI2）能刺激胃黏液和 HCO3-分泌，抑制胃酸分泌，能防止有害 因子损伤胃粘膜 。
PGE2在体内代谢快，作用广泛，不良反应多。
米索前列醇
前列环素衍生物，对胃粘膜有保护作用 【作用机制】 抑制各种刺激因素所致的胃酸分泌（基础胃酸、组胺、 胃泌素、食物）； 刺激胃黏液的分泌，抑制胃蛋白酶分泌，使黏液层增厚 和十二指肠碱性肠液的分泌增加，保护胃粘膜。 【应用】 1. 防治抗炎药（阿司匹林等）诱发的胃出血、溃疡、坏 死有特效。 2. 治疗胃、十 二直肠溃疡，为二线药。 【不良反应】 腹泻，孕妇禁用（收缩子宫）
胃腔
H+
H+ H+基本相同，主要区别在于吸 收程度、作用快慢、持续时间和不良反应。
常用抗酸药
氢氧化镁 三硅酸镁
作用较强、较快，有轻泻作用，可引起血镁过高. 作用较弱而慢，但持久，在胃内生成胶状二氧化硅,对 溃疡面有保护作用.
氢氧化铝 碳酸钙
作用较强但缓慢，有收敛、引起便秘的作用. 作用较强、快而持久，可产生CO2气体，引起继发性胃
副作用

与雌激素受体有亲和作用
–长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎， 妇女溢乳等副作用 –停药后可消失
与其它药物联用
可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性 延缓某些药物的消除 –如华法林、地西泮、吲哚美辛、普 萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等

雷尼替丁

第二个上市的H2受体拮抗剂
发现



Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁 的研究 开发公司的me-too H2受体拮抗剂药 物 开始时研究四唑衍生物，未能成功
抗胃溃疡药的分类

抑制攻击因子的药物
–抗酸药 –抑制胃酸分泌药 –抗微生物药物������

加强保护因子的药物
–粘膜保护药
一、抗酸药
抗酸药作用机制：
抗酸药是一类弱碱性物质。口服后能中和胃酸而降低胃内容物酸 度，从而解除胃酸对胃、十二指肠粘膜的侵蚀和对溃疡面的刺激，并 降低胃蛋白酶活性，发挥缓解疼痛和促进愈合的作用。餐后服药可延 长药物作用时间。
临床应用： 治疗消化性溃疡、慢性糜烂性胃炎、反流性食道炎 有较好疗效。
注意点： 作用依赖于酸性环境，不宜与抗酸药、抑制胃酸分泌药物同服
枸橼酸铋钾
作用机理：
1.不抑制胃酸分泌，在胃液pH条件下能形成氧化泌沉着于溃疡表面或基底肉 芽组织，形成保护屏障而抵御胃液、胃蛋白酶、酸性食物对溃疡面刺激。 2.结合胃蛋白酶，降低其活性。 3.促进胃粘液分泌。
抑制胃酸分泌药的分类
–抗胆碱能药物 –H2受体拮抗剂 –胃泌素受体阻断药 –质子泵抑制剂
（一） M胆碱受体阻断药
此类药能减少胃酸分泌，解除平滑肌和血管痉挛，改善胃的营 养和延缓胃排空，有利于助长抗酸药和食物对胃酸的中和起到止痛 作用，这类药有颠茄片、阿托品、蛮鲁本辛、胃安等，适用于疼痛 较重者，但不宜长期服用。
临床上常用克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑、四环素、呋喃唑酮、庆大霉素等23种药联用与1种质子泵抑制药或铋剂同时应用，组成三联或四联疗法。
抗H.p药
临床上常用克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑、四环素、呋喃唑酮、庆大霉素等23种药联用与1种质子泵抑制药或铋剂同时应用，组成三联或四联疗法。
抗菌药、铋制剂、抑制胃酸分泌药
临床表现为： 1、慢性病程 2、周期性发作 3、节律性疼痛 4、急性发作
胃溃疡的成因图
认为是攻击性因 子与防御因子失 衡所致。 药物治疗的战略 是平衡二者关系， 以达止痛、促进 愈合和防止复发 的目的。 保护因素 攻击因子
防御因子 粘膜、粘液 局部粘膜的血流 十二指肠的反馈抑制
盐酸、胃蛋白酶的分泌 胃窦部的体液性分泌 粘膜的损伤幽门螺杆菌， 其他伤害性刺激。

诺贝尔奖摘录
However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.


1964年，以药物学家Black博士 为首的研究小组,开始H2受体拮 抗剂的研究工作 要得到抑制胃酸分泌的药物 –抗胃溃疡
西咪替丁
第一个H2受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市

组织胺
西咪替丁
西咪替丁在商业上的成功
上市时20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额 超过十亿美元的药物



人 体 消 化 系 统
消化系统药物分类
抗溃疡药 助消化药 止吐药和催吐药 胃肠解痉药 泻药和止泻药 肝病辅助治疗药 胆病辅助治疗药
第一节 抗消化性溃疡药
Anti-ulcer Agents
第一节 抗消化性溃疡药
Anti-ulcer Agents
消化性溃疡主要十二指肠溃疡、胃溃疡, 发病率10%，其发病系保护与攻击因子失平 衡有关。
组胺的H1受体和H2受体
组胺的作用 –在20世纪40年代发现，人体自身的活性物质， –涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节
1、H1受体 –皮肤血管、支气管平滑肌等处 –H1受体拮抗剂可以抗过敏疾病，但不能拮抗胃部组 胺对胃酸分泌的促进作用 2、H2受体 –存在于胃壁细胞，与胃酸分泌有关
开始研究H2受体拮抗剂
其他粘膜保护药
如硫糖铝、胶体次枸橼酸铋、胶体果胶铋等。
在胃粘膜表面，尤其是溃疡表面形成保护层，从 而阻止胃酸、胃酶对溃疡面的刺激和腐蚀，利于溃 疡愈合。
硫糖铝
作用机制： pH<4时，可在胃内聚合成胶冻，牢固地粘附于上 皮细胞和溃疡基底部，抵御胃酸和消化酶的侵蚀；能与
胃酶和胆汁酸结合，减少胆汁酸对胃粘膜的损伤；能促 进胃粘液和碳酸氢盐分泌。
质子泵抑制剂的缺点

不宜长期连续使用
–长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机 制

导致高胃泌素血症
–可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成 胃癌

希望得到可逆的质子泵抑制剂
三、抗微生物药物������
–长期以来，医学界认为： 胃内几乎是无菌的 –1982年发现幽门寄生的螺杆菌（Hp） –找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病 因 根除该菌可治疗消化性溃疡
胃酸分泌机制示意图：
Ach
M1
胃 壁 细 胞 K+
胃 腔
组胺
H2 cAMP
H+-K+ ATP酶 H+
pH7.3
胃泌素
CCK2
Ca2+
H+
pH0.8
胃壁细胞通过M1、H2及胃泌素受体，经第二信使（Ca++、cAMP）及H+、K+-ATP酶 （该酶使胃壁细胞的分泌小管分泌H+进入胃腔，腔内K+泵入小管细胞内），分泌胃酸。
消化系统药物
冯 磊 江南大学医药学院
民以食为天。中国的饮食文化是我国悠久灿烂文化的重 要组成部分之一。在中医学中有食疗的传统。
但是，进入上世纪后20年以来，受环境污染以及生活 习惯的改变，如生活节奏加快，饮食不规律，高脂、高 蛋白、辛辣食品，食物中缺少膳食纤维，导致消化系统 疾病成为重要 疾病之一。 而肝癌、胃癌和 肠癌居于当今危 害我国各大癌症 前列，而在欧美 国家，肠癌居于 癌症的前列。
4.抑制Hp，与抗菌药有协同作用。
临床应用：
治疗各种消化性溃疡、慢性胃炎等，疗效相似H2受体阻断药，复发率低。
应用注意：
可使舌、粪染黑，肾功能不良者禁用 牛奶、抗酸药影响其作用。
抗消化性溃疡药小结
1、抗酸药
2、H2受体阻断药 3、M1受体阻断药
中和胃酸
4、胃泌素受体阻断药
5、H+-K+-ATP酶抑制药 6、胃黏膜保护药 7、抗菌药物