渗透泵制剂中辅料技术的应用

渗透泵制剂中辅料技术的应用

摘要

目的渗透泵控释制剂具有零级释药特征明显，能避免其他制剂应用造成的血药浓度波动现象,已成为目前国内外研究开发的热点。本文首先阐述了渗透泵释药制剂的释药机制。难溶性药物由于不能生成均一的溶液,因此不能简单地用单室渗透泵的原理制备恒速释药的渗透泵片。本文概述了难溶性药物制备渗透泵释药制剂的常用方法；综述了辅料技术在难溶性药物渗透泵制剂中的研究进展。

关键词：辅料难溶性药物渗透泵控缓制剂

长期以来，人们使用各种各样的手段来调控药物的释放速率，大多数的控释制剂都是以骨架、膜控或者渗透系统为基础设计的。在骨架系统中，药物镶嵌在聚合物中，服用后，水进入到骨架系统，药物溶解后通过骨架慢慢释放到介质中；在膜控系统中，药物被一层控释膜包裹，通过控释膜缓慢释放，但是此两种释药系统的释药动力均是简单扩散，因而释药速率都会受到胃肠道的pH值、食物及胃肠道的生理环境的影响。渗透泵控释制剂则是以渗透压作为释药动力。它具有零级释药特征明显，能避免其他制剂应用造成的血药浓度波动现象，减少胃肠道及全身的副作用，受胃肠道可变因素的影响小，可提高药物应用的安全性和有效性。因此，渗透泵控释制剂已成为目前国内外研究开发的热点。关于渗透泵制剂的文献报道始见于1955年[1]。随着药剂学基本理论和制剂工艺的发展，对于渗透泵制剂的研究逐步深入，尤其是70年代Theeuwex等[2]的杰出贡献，奠定了渗透泵定了渗透泵制剂在控释制剂中的特殊地位。美国的Alza公司是第一个应用渗透泵技术的公司，至今其OROSTM技术仍居世界前列。口服渗透泵制剂有着悠久的历史并已经有若干产品上市，如沙丁胺醇(舒喘灵)渗透泵片、伪麻黄碱渗透泵片、盐酸维拉帕米择时渗透泵片和硝苯地平控释片等。

1. 渗透泵制剂的结构

按照结构特点,可以将口服渗透泵制剂分为两类：单室渗透泵和多室渗透泵。单室渗透泵一般用于易溶性药物，是由片芯和包衣膜两部分组成，片芯是由药物和具有高渗透性物质组成，包衣膜多是由醋酸纤维素或乙基纤维素等高分子材料形成的刚性半透膜，半透膜上通常用激光或其他机械力打一小孔作为药物的输出通道。使用时片芯中的高渗性物质吸水后产生高渗透压,从而使药物的混悬液或溶液释放。Liu等[3]研究了硝苯地平与聚氧化乙烯(PEO)制成的单层高分子渗透泵的释放情况，并对PEO的分子量和用量、kCl的用量、载药量、释药孔径以及膜组成等多个因素对释放的影响进行了考察。国内，王孝俊[4]以盐酸普罗帕酮为模型药物，以阿拉伯胶为主辅料，也制成了单层渗透泵控释片。但是，对于此类渗透泵大多都存在零级特征不够显著，释药不够完全等问题，因而难以替代双层渗透

泵片用于生产实践。

多室渗透泵至少由两层组成:药室和动力室。药室是由药物和可溶性辅料或药物的混悬液组成，动力室是由一些可溶胀的高分子材料组成。使用时，水分由半透膜进入到动力室，使得高分子材料吸水膨胀，从而挤压药室使药物由释药小孔释放。渗透泵制剂要维持持久恒定的渗透压需要大量的渗透压促进剂，如果超过了正常的片重范围，在片芯的微环境内难以形成较高的浓度和渗透压来维持有效的释药速度时，就需要动力室。所以多室渗透泵适用于难溶性药物，使药物与含药层高分子以混悬液形式被助推层高分子推出释药孔，达到恒速释药的目的。

成功案例包括德国拜耳公司开发的硝苯地平双室型渗透泵片以及美国Alza公司在此渗透泵系统基础上设计开发的盐酸维拉控释片[5]。可以说，双层渗透泵制剂技术是目前难溶性药物制成渗透泵型制剂最为成熟、最适宜工业化生产的方法。但是，与单层渗透泵相比，但由于片芯为双层片，且释药孔必须在含药层一侧,

故工艺相对复杂。

推动层常用的聚合物是聚环氧乙烷(PEO)。一般来说，含药层的PEO分子量为300000，推动层的PEO分子量为800000，较为合适；含药层的PEO量和推动层的离子强度与药物释放成正比；亲水性的增塑剂PEG增加药物的释放速度，而疏水性的增塑剂甘油三乙酸酯则反之；释药孔径为015-1141mm较适合。

2.1 高分子化合物

将难溶性药物和一种溶解后能形成适当粘度的高分子化合物一起压制成一层片芯，可以改善药物溶出。当水份通过半透膜渗入片心后，片心中的高分子材料迅速水化，与药物形成具有一定粘度的均匀混悬液，并利用高分子溶解时产生的溶胀压和渗透压使形成的混悬液从释药小孔中释放出来，其释药行为符合Poise uille定律。

Janicki等[6]人将硝酸异山梨酯与阿拉伯胶、聚维酮和聚乙二醇混合压制片心，再以醋酸纤维素和EurdgitS100做为混合包衣材料进行包衣后，在衣膜一侧制成800-1400μm的释药孔。体外释药研究表明，主药在7小时内释放量随片心重量的增加而增加，呈现近似零级的释药特征。

2.2 β环糊精包合技术作为增溶技术

β环糊精包合技术是常用的提高难溶性药物溶解度的方法之一，制得的包合物被广泛制成各类制剂，环糊精包合技术同样适用于应用于渗透泵制剂。Okimoto 等[8]分别以睾酮、氢化泼尼松[7]和氯丙嗪[8]为模型药物比较(SBE)7m-β-CD、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)制成了渗透泵型控释片剂。,实验发现，(SBE)7m-β-CD 为辅料的渗透泵片与HP-β-CD为辅料的渗透泵片相比，(SBE)7m-β-CD形成的包合物结合常数较大，制成的渗透泵控释片释药平稳且完全。但(SBE)7m-β-CD 是新开发的β-CD衍生物,目前只是少量合成，还未有产品上市，但采用此法制备渗透泵片工艺简单，只是通过简单混合，并且效果很好，具有良好的应用前景。

2.3 药物成盐

难溶性药物成盐后，药物的溶解度增加，比较适合制备渗透泵片，如吲哚美辛的钠盐制备成吲哚美辛的渗透泵片。还有很多难溶性药物也是以盐的形式应用，如哌甲酯、阿米替林等[9-11]，它们的盐可以直接采用和水溶性药物相似的方法制备渗透泵片。但有些药物的盐溶解度太大，以致于无法控制药物的释放，不适宜制备渗透泵片。此时可用添加阻滞剂进行控制,如ZenterGM等[12]分别用NaC l和正离子交换树脂把盐酸地尔硫卓包围在其中，减缓药物的释放，从而使药物呈零级释放；将药物制成盐后再制备成渗透泵片是目前应用较多的一种方法。特别是剂量比较大的难溶性药物可将其制成盐后，用包衣膜来控制药物的释放，这样可以减少辅料的用量，便于病人使用。

2.4 酸碱性物质的加入

许多难溶性药物的溶解性具有依赖性，在中性水中不溶解的药物，在特定的酸性或碱性条件下往往能具有一定的溶解度，适宜制成单层渗透泵，如氟哌啶醇[1 3]的渗透泵片，氟哌啶醇水中的溶解度低于011mg•mL-1，渗透压几乎为零，加入羧酸型渗透促进剂，可增加药物的溶解度和膜内渗透压。

Tombre等人在制备格列吡嗪反渗透膜型控释胶囊时，也向胶囊中加入了经包衣处理的氨丁三醇或N-甲葡糖胺来调节格列吡嗪的溶解度。由于通常采用的酸碱缓冲盐的溶解度都相对较大，因此会释放较快，导致主药释放不完全。但这种方法有一定的适用范围，不能适用于所有的药物，且有时由于酸碱性物质释放过快，使药物释放不完全。

3 结论

将难溶性药物制成渗透泵制剂的思路和方法多种多样，但更多的情况下是几种方法、几个方面的综合应用，才能有效地将一个难溶性药物制成零级释药特征明显，而且释药完全的渗透泵控释制剂。已报道的方法尽管设计构思都十分精巧，但大多具有一定的局限性，难以完全替代双层渗透泵应用于工业化生产。因此，如何将难溶性药物制成工艺简单、释药性能稳定并且适合工业化生产的渗透泵控释制剂，仍将是渗透泵控释制剂研究领域的一个重要方向。